array:19 [
  "pii" => "13031229"
  "issn" => "16954033"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2002-03-18"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "An Pediatr (Barc). 2002;56 Supl 1:25-30"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => false
    "ES2" => false
    "LATM" => false
  ]
  "gratuito" => false
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 10206
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 99
      "HTML" => 9168
      "PDF" => 939
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:15 [
    "pii" => "13031230"
    "issn" => "16954033"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2002-03-18"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "An Pediatr (Barc). 2002;56 Supl 1:31-9"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 15928
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 97
        "HTML" => 14793
        "PDF" => 1038
      ]
    ]
    "es" => array:11 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Espectro clínico de la infección neumocócica"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "31"
          "paginaFinal" => "39"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig1"
          "etiqueta" => "Figura 1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "copyright" => "Elsevier España"
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "Exantema petequial en un enfermo con sepsis neumocócica."
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "FA Moraga Llop"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "FA"
              "apellidos" => "Moraga Llop"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13031230?idApp=UINPBA00005H"
    "url" => "/16954033/00000056000000S1/v0_201404151314/13031230/v0_201404151314/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:15 [
    "pii" => "13031228"
    "issn" => "16954033"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2002-03-18"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "An Pediatr (Barc). 2002;56 Supl 1:20-4"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 4841
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 86
        "HTML" => 4214
        "PDF" => 541
      ]
    ]
    "es" => array:10 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Resistencia antimicrobiana. ¿Efecto de clase?"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "20"
          "paginaFinal" => "24"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "J Prieto Prieto, A Calvo Zamorano"
          "autores" => array:2 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "J"
              "apellidos" => "Prieto Prieto"
            ]
            1 => array:2 [
              "Iniciales" => "A"
              "apellidos" => "Calvo Zamorano"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13031228?idApp=UINPBA00005H"
    "url" => "/16954033/00000056000000S1/v0_201404151314/13031228/v0_201404151314/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:13 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "Farmacodinamia: factor predictivo de eficacia"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "25"
        "paginaFinal" => "30"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "F Soriano"
        "autores" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "Iniciales" => "F"
            "apellidos" => "Soriano"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Departamento de Microbiología Médica. Fundación Jiménez Díaz. Madrid."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara">Introducci&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">Los antibi&#243;ticos se han venido empleando y dosificando de manera bastante emp&#237;rica&#46; Hoy d&#237;a nadie duda de la necesidad de emplear antibi&#243;ticos que sean activos in vitro frente al microorganismo causante del proceso infeccioso lo que&#44; con frecuencia&#44; obliga a la pr&#225;ctica del antibiograma&#46; Esta t&#233;cnica&#44; que no siempre es posible realizar de rutina&#44; permite determinar el factor microbiol&#243;gico que m&#225;s objetivamente se correlaciona con la eficacia de los antibi&#243;ticos&#58; la concentraci&#243;n m&#237;nima inhibitoria &#40;CMI&#41;&#46; Aunque es conocido que muchos procesos infecciosos evolucionan hacia la curaci&#243;n empleando antimicrobianos que no son activos frente al agente causante de la infecci&#243;n&#44; tambi&#233;n se sabe que un buen n&#250;mero de enfermedades infecciosas evolucionan de manera espont&#225;nea hacia la curaci&#243;n&#44; aun en ausencia de tratamiento espec&#237;fico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El c&#225;lculo de la dosis de antibi&#243;tico a administrar&#44; su frecuencia y duraci&#243;n total del tratamiento es&#44; por lo general&#44; menos preciso&#44; ya que existe un gran desconocimiento sobre m&#250;ltiples factores que pueden condicionar estas decisiones&#46; La selecci&#243;n de una determinada dosis de antibi&#243;tico ha tenido mucho m&#225;s que ver con la tolerancia al mismo que con la sensibilidad del pat&#243;geno al f&#225;rmaco&#46; La frecuencia de administraci&#243;n del antibi&#243;tico se ha realizado sobre bases farmacocin&#233;ticas muy simples que ignoraban mucho de lo que hoy se conoce&#46; Por &#250;ltimo&#44; existen pocos estudios que demuestren cu&#225;l es la duraci&#243;n &#243;ptima de un tratamiento antibi&#243;tico que garantice&#44; en la medida de lo posible&#44; la curaci&#243;n de la infecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde hace 10-15 a&#241;os se sabe que ciertas aproximaciones farmacodinamias pueden ayudar a seleccionar la dosis de un antibi&#243;tico y su frecuencia de administraci&#243;n&#46; Existen estudios experimentales pero tambi&#233;n datos cl&#237;nicos que apoyan el empleo de diferentes par&#225;metros farmacodin&#225;micos con el fin de maximizar la eficacia de los antibi&#243;ticos&#46; Las dianas de los antibi&#243;ticos son los microorganismos y &#233;stos son los mismos en las infecciones humanas que en las provocadas en animales de experimentaci&#243;n por lo que los resultados obtenidos en unos son&#44; por lo general&#44; extrapolables a los otros&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tres son los principales par&#225;metros farmacodin&#225;micos que mejor se correlacionan con eficacia terap&#233;utica&#58; cociente inhibitorio &#40;m&#225;xima concentraci&#243;n alcanzada por el antibi&#243;tico&#47;CMI&#41;&#44; tasa &#225;rea bajo la curva &#40;ABC&#41; de 24 h&#47;CMI y tiempo que las concentraciones s&#233;ricas superan la CMI del pat&#243;geno &#40;t  &#62; CMI&#41;&#46; Utilizando adecuadamente estos par&#225;metros&#44; los antibi&#243;ticos pueden clasificarse en&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Antibi&#243;ticos con efecto dependiente de la concentraci&#243;n&#58; son aquellos cuya eficacia se correlaciona con concentraciones s&#233;ricas elevadas ocasionando un efecto persistente y prolongado&#46; Dosis altas de estos antibi&#243;ticos&#44; que producen un elevado cociente inhibitorio&#44; producen un efecto bactericida marcado&#46; El par&#225;metro ABC&#47;CMI tambi&#233;n predice la eficacia de estos antibi&#243;ticos&#46; Los antimicrobianos representativos de este grupo son los aminogluc&#243;sidos y fluorquinolonas<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Antibi&#243;ticos con efecto tiempo-dependiente y diferente persistencia&#46; Algunos de estos antibi&#243;ticos &#40;betalact&#225;micos&#44; eritromicina&#44; claritromicina&#44; clindamicina y linezolida&#41; poseen un efecto poco persistente&#44; por lo que es preciso administrarlos frecuentemente para optimizar su actividad antimicrobiana&#46; Esto se consigue administrando antibi&#243;ticos que posean una larga semivida o mediante la administraci&#243;n frecuente &#40;incluso continua&#41; del mismo&#46; Para estos antimicrobianos el par&#225;metro farmacodin&#225;mico que mejor se correlaciona con la eficacia es el t &#62; CMI&#46; Por el contrario&#44; otros antibi&#243;ticos &#40;azitromicina&#44; telitromicina&#44; tetraciclinas&#44; glucop&#233;ptidos y quinupristina&#47;dalfopristina&#41; poseen un efecto m&#225;s persistente debido a ciertas propiedades farmacodinamias &#40;como el efecto postantibi&#243;tico&#41;&#44; por lo que no es preciso administrarlos con demasiada frecuencia para conseguir resultados terap&#233;uticos&#44; siendo el cociente ABC&#47;CMI el par&#225;metro farmacodin&#225;mico que mejor se correlaciona con eficacia<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Correlaci&#243;n entre cociente inhibitorio y eficacia terap&#233;utica</p><p class="elsevierStylePara">En infecciones graves por bacilos gramnegativos&#44; en ratas neutrop&#233;nicas tratadas con fluorquinolonas&#44; la eficacia de estos antibi&#243;ticos se ha correlacionado con cocientes inhibitorios entre 8-10<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Adem&#225;s&#44; estos cocientes inhibitorios pueden impedir la selecci&#243;n de mutantes resistentes al tratamiento<span class="elsevierStyleSup">4-6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde la d&#233;cada de los a&#241;os setenta se conoce que la eficacia de los antibi&#243;ticos aminogluc&#243;sidos est&#225; relacionada con las concentraciones obtenidas de este antibi&#243;tico&#46; Numerosas publicaciones han se&#241;alado que la eficacia de la gentamicina en el tratamiento de infecciones urinarias&#44; bacteriemias y de piel y tejidos blandos por bacilos gramnegativos se asociaba a la obtenci&#243;n de concentraciones s&#233;ricas m&#225;ximas superiores a 5 &#956;g&#47;ml<span class="elsevierStyleSup">7-10</span>&#46; Por otra parte&#44; en neumon&#237;as por Pseudomonas aeruginosa era preciso alcanzar concentraciones s&#233;ricas superiores a 8 &#956;g&#47;ml<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Posteriormente se comprob&#243; que las aproximaciones farmacodinamias eran m&#225;s precisas y que cuando los cocientes inhibitorios eran superiores a 10 la correlaci&#243;n con eficacia terap&#233;utica era a&#250;n mejor<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Adem&#225;s&#44; cocientes inhibitorios entre 8-10 previenen la aparici&#243;n de mutantes resistentes durante el tratamiento<span class="elsevierStyleSup">4&#44;13</span>&#46; Estos conceptos se han validado con otros antibi&#243;ticos e infecciones&#44; en particular con fluorquinolonas<span class="elsevierStyleSup">14-16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Correlaci&#243;n entre el par&#225;metro ABC&#47;CMI y eficacia terap&#233;utica</p><p class="elsevierStylePara">Numerosos modelos experimentales de infecci&#243;n &#40;neumon&#237;a&#44; peritonitis&#44; sepsis e infecci&#243;n muscular&#41; por bacilos gramnegativos en roedores han demostrado una buena correlaci&#243;n con eficacia de las fluorquinolonas cuando este cociente era mayor o igual a 125<span class="elsevierStyleSup">17-20</span>&#46; Adem&#225;s&#44; este cociente puede prevenir la selecci&#243;n de mutantes resistentes&#46; En el caso de las fluorquinolonas y azitromicina&#44; en infecciones experimentales por  Streptococcus pneumoniae&#44; se ha observado correlaci&#243;n con &#233;xito terap&#233;utico cuando este cociente era mayor o igual a 30 y que valores inferiores a 30 se asociaban a una reducci&#243;n del efecto bactericida y&#44; en algunos casos&#44; a recrecimiento<span class="elsevierStyleSup">21-23</span>&#46; Sin embargo&#44; en un modelo de neumon&#237;a neumoc&#243;cica en cobaya&#44; se ha podido comprobar la eficacia bactericida de ciprofloxacino&#44; levofloxacino y gemifloxacino utilizando cepas con diferente grado de resistencia a ciprofloxacino cuando el cociente ABC&#47;CMI era mayor o igual a 10 &#40;observaciones del autor&#44; no publicadas&#41;&#46; En el caso de las infecciones por bacterias anaerobias se ha sugerido que cocientes mayores o iguales a 50 igualmente se correlacionan con el &#233;xito de las fluorquinolonas y previenen la selecci&#243;n de mutantes resistentes de Bacteroides fragilis y Bacteroides thetaiotaomicron<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En humanos se conoce&#44; igualmente&#44; que en las neumon&#237;as por bacilos gramnegativos tratadas con fluorquinolonas un cociente ABC&#47;CMI mayor o igual a 125 se correlaciona&#44; igualmente&#44; con &#233;xito terap&#233;utico mientras que cuando este cociente es menor de 100 no s&#243;lo se produce fracaso terap&#233;utico&#44; sino que existe mayor riesgo de selecci&#243;n de mutantes resistentes<span class="elsevierStyleSup">14&#44;25-27</span>&#46; En el caso de infecciones respiratorias por S&#46; pneumoniae tratadas con fluorquinolonas&#44; este cociente ser&#237;a algo inferior&#44; en torno a 25-35<span class="elsevierStyleSup">16&#44;23</span> y fracasos con levofloxacino se ha producido con cocientes menores de 10<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Este par&#225;metro tambi&#233;n se ha validado para las otitis media neumoc&#243;cicas tratadas con azitromicina si la cepa es sensible a este f&#225;rmaco&#44; ya que cuando es resistente se produce un fracaso que se correlaciona con cocientes menores de 0&#44;1<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Correlaci&#243;n entre el par&#225;metro t &#62; CMI y eficacia terap&#233;utica</p><p class="elsevierStylePara">Desde los primeros a&#241;os del uso de la penicilina se sabe que para conseguir el &#233;xito terap&#233;utico es necesario alcanzar unas concentraciones s&#233;ricas del antibi&#243;tico que superen la CMI del pat&#243;geno por un per&#237;odo prolongado de tiempo<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Para el caso de la bencilpenicilina y Staphylococcus aureus se conoce que este tiempo debe exceder&#44; al menos&#44; el 40 &#37; del intervalo de dosificaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Numerosos estudios experimentales han validado este concepto que ha permitido definir los objetivos de numerosos antibi&#243;ticos betalact&#225;micos frente a pat&#243;genos concretos e infecciones bien definidas&#46; En infecciones experimentales por</p><p class="elsevierStylePara">Escherichia coli tratadas con antibi&#243;ticos betalact&#225;micos se ha comprobado la relevancia terap&#233;utica del efecto in&#243;culo&#44; as&#237; como la utilidad del par&#225;metro t &#62; CMI en relaci&#243;n con la eficacia terap&#233;utica<span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span>&#46; Por otra parte&#44; para un buen n&#250;mero de antibi&#243;ticos betalact&#225;micos puede comprobarse la estrecha interrelaci&#243;n entre los par&#225;metros t &#62;  CMI&#44; ABC&#47;CMI y cociente inhibitorio<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; En infecciones por enterobacterias y S&#46; pneumoniae se ha comprobado que con cefalosporinas es preciso alcanzar concentraciones s&#233;ricas que excedan la CMI de los pat&#243;genos en el 60-70 &#37; del intervalo de dosificaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Otras infecciones neumoc&#243;cicas&#44; en modelos de peritonitis y endocarditis&#44; han corroborado la validez de los mencionados par&#225;metros farmacodin&#225;micos<span class="elsevierStyleSup">1&#44;33</span>&#46; En un modelo de infecci&#243;n respiratoria por Klebsiella pneumoniae en rat&#243;n neutrop&#233;nico tratado con cefotaxima&#44; se ha podido constatar que las concentraciones s&#233;ricas deben superar la CMI de dicho organismo en el 30-50 &#37; del intervalo de dosificaci&#243;n y mejor a&#250;n si este intervalo se aumenta hasta el 60-70 &#37;<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; En infecciones m&#225;s localizadas&#44; como en otitis media experimentales por S&#46; pneumoniae y Haemophilus influenzae tratada con amoxicilina&#44; amoxicilina-clavul&#225;nico y cefuroxima se ha demostrado que los par&#225;metros farmacodin&#225;micos calculados utilizando las concentraciones de antibi&#243;tico alcanzadas en o&#237;do medio se correlacionan mejor con eficacia bacteriol&#243;gica que cuando se utilizan datos farmacocin&#233;ticos de suero<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Otros modelos de otitis media experimental inducida por S&#46; pneumoniae sensibles a betalact&#225;micos o macr&#243;lidos han demostrado la eficacia de estos antibi&#243;ticos cuando el tiempo por encima de la CMI del pat&#243;geno exced&#237;a del 40-50 &#37; del intervalo de dosificaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo que se refiere a estudios en humanos se ha realizado un an&#225;lisis retrospectivo de la eficacia del tratamiento de la neumon&#237;a adquirida en la comunidad por cepas de S&#46; pneumoniae con sensibilidad intermedia y resistentes a la penicilina demostr&#225;ndose que la eficacia de los betalact&#225;micos se correlacionaba con un tiempo por encima de la CMI &#8805; 40 &#37; del intervalo de dosificaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Por otra parte&#44; se conoce que en la otitis media por S&#46; pneumoniae y H&#46; influenzae la eficacia bacteriol&#243;gica de los betalact&#225;micos y macr&#243;lidos se correlaciona con tiempos por encima de la CMI<span class="elsevierStyleInf">40</span> del intervalo de dosificaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">32&#44;36</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Bases farmacodinamias para el tratamiento de la infecci&#243;n respiratoria en pediatr&#237;a</p><p class="elsevierStylePara">En la infecci&#243;n respiratoria y m&#225;s a&#250;n en aquella que ocurre en la edad pedi&#225;trica los antibi&#243;ticos m&#225;s recomendables son los betalact&#225;micos y los macr&#243;lidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La utilizaci&#243;n de unos u otros est&#225; determinada por la existencia de pat&#243;genos con alto nivel de resistencia a estos antibi&#243;ticos o por la intolerancia o contraindicaci&#243;n de un antibi&#243;tico u otro&#44; seg&#250;n las caracter&#237;sticas individuales del paciente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo que respecta a la susceptibilidad in vitro de los principales pat&#243;genos respiratorios &#40;S&#46; pneumoniae&#44; H&#46; influenzae&#44; S&#46; pyogenes&#44; Moraxella catarrhalis&#41; a los antibi&#243;ticos sabemos que no deben utilizarse aquellos f&#225;rmacos frente a los cuales se haya demostrado un alto nivel de resistencia&#46; Las cepas consideradas sensibles&#44; e incluso aquellas interpretadas como de susceptibilidad intermedia&#44; pueden tratarse con estos antibi&#243;ticos siempre y cuando se adecue la dosis para obtener concentraciones s&#233;ricas &#40;y mejor a&#250;n en el foco infeccioso&#41; por encima de la CMI&#46; Este concepto es el que sustenta el uso de dosis m&#225;s altas de ciertos betalact&#225;micos &#40;incluida la penicilina&#41; o&#44; incluso&#44; macr&#243;lidos para tratar de erradicar determinados pat&#243;genos con susceptibilidad intermedia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los antibi&#243;ticos se utilizan&#44; en la mayor parte de los casos&#44; de forma emp&#237;rica&#44; sin que el m&#233;dico que prescribe el f&#225;rmaco conozca con certeza la etiolog&#237;a del proceso y&#44; menos a&#250;n&#44; la susceptibilidad del microbio a los antibi&#243;ticos&#46; Por esta raz&#243;n es necesario obtener una informaci&#243;n peri&#243;dica que permita conocer en profundidad la existencia de posibles cambios etiol&#243;gicos&#44; as&#237; como informaci&#243;n actualizada de la susceptibilidad de los agentes infecciosos a los diferentes antimicrobianos&#46; Este problema se viene abordando con car&#225;cter nacional o internacional a trav&#233;s de estudios como ALEXANDER&#44; SAUCE&#44; SENTRY&#44; ARISE&#44; etc&#46; Naturalmente&#44; estas investigaciones recogen la situaci&#243;n en un momento y zonas geogr&#225;ficas determinadas&#44; por lo que se hace preciso repetirlos de manera peri&#243;dica con objeto de conocer la existencia de cambios e&#44; incluso&#44; predecir la evoluci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Gracias a estos estudios hemos aprendido que pr&#225;cticamente no existen &#34;fotos fijas&#34; de los pat&#243;genos y su susceptibilidad&#44; sino que se trata de un fen&#243;meno cambiante que puede&#44; incluso&#44; modificarse positiva o negativamente por intervenci&#243;n humana&#46; Fruto de estos estudios ha sido conocer no s&#243;lo la alarmante evoluci&#243;n hacia la resistencia antimicrobiana de la mayor&#237;a de los pat&#243;genos sino saber que&#44; dependiendo del uso que se haga de los antibi&#243;ticos y de las condiciones de transmisibilidad de los microorganismos&#44; la resistencia a los antibi&#243;ticos puede ser m&#225;s elevada en determinados grupos de la poblaci&#243;n como los ni&#241;os&#44; m&#225;s a&#250;n si viven en colectividades cerradas o semicerradas&#46; El estudio SAUCE II ha demostrado que la susceptibilidad de las cepas de S&#46; pneumoniae aisladas de poblaci&#243;n pedi&#225;trica se ha mantenido como en estudios anteriores &#40;tabla 1&#41;&#46; Basados en estos datos&#44; as&#237; como en los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos de los principales antibi&#243;ticos utilizados en el tratamiento de la infecci&#243;n respiratoria en el ni&#241;o &#40;tabla 2&#41;<span class="elsevierStyleSup">37</span> es posible hacer aproximaciones farmacodinamias que permitan predecir la eficacia terap&#233;utica de estos antimicrobianos &#40;tabla 3&#41;&#46; Considerando la CMI<span class="elsevierStyleInf">50</span>&#44; la amoxicilina&#44; amoxicilina-clavul&#225;nico&#44; penicilina&#44; eritromicina y claritromicina alcanzan concentraciones s&#233;ricas que exceden tal CMI<span class="elsevierStyleInf">50</span> por m&#225;s del 70 &#37; del intervalo de dosificaci&#243;n&#46; Las concentraciones s&#233;ricas de cefixima y cefaclor obtenidas tras las dosis habituales no alcanzan par&#225;metros farmacodin&#225;micos que permitan esperar buenos resultados terap&#233;uticos&#46; La cefuroxima se situar&#237;a en una posici&#243;n intermedia&#46; Por lo que respecta a la azitromicina ser&#237;a esperable obtener cocientes ABC&#47;CMI<span class="elsevierStyleInf">50</span> superiores a 40 lo que&#44; posiblemente&#44; se correlacionar&#237;a con &#233;xito terap&#233;utico&#46; Cuando se toman en consideraci&#243;n las CMI<span class="elsevierStyleInf">90</span> s&#243;lo amoxicilina&#44; amoxicilina-clavul&#225;nico y penicilina permiten alcanzar concentraciones s&#233;ricas que superan esta CMI entre el 28 y el 40 &#37; del intervalo de dosificaci&#243;n&#46; La aproximaci&#243;n del 40 &#37; del intervalo de dosificaci&#243;n s&#243;lo se consigue con dosis altas de amoxicilina o amoxicilina-clavul&#225;nico del orden de 80 mg&#47;kg repartido en 3 dosis de 26&#44;6 mg&#47;kg de peso cada 8 h&#46; Las altas concentraciones de azitromicina necesarias para inhibir el 90 &#37; de las cepas de S&#46; pneumoniae no permiten esperar obtener par&#225;metros farmacodin&#225;micos que se correlacionen con eficacia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v56nSupl.1-13031229tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v56nSupl.1-13031229tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v56nSupl.1-13031229tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Por lo que se refiere al tratamiento de la otitis media hay que se&#241;alar que&#44; en principio&#44; s&#243;lo la aguda &#40;OMA&#41; puede beneficiarse del tratamiento con antimicrobianos<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; La eficacia de los antibi&#243;ticos en la llamada otitis media con derrame &#40;OMD&#41; es mucho menor&#44; incluso en aquella que cursa con microorganismos en el o&#237;do medio&#44; por lo que su empleo no est&#225; generalmente recomendado&#46; Los principales microorganismos implicados en la OMA son S&#46; pneumoniae&#44; H&#46; influenzae y M&#46; catarrhalis&#44; siendo el curso cl&#237;nico de la enfermedad de mayor gravedad cuando se encuentra implicado el primero de ellos<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Adem&#225;s&#44; a pesar del incremento del n&#250;mero de cepas productoras de betalactamasas entre H&#46; influenzae y M&#46; catarrhalis&#44; la selecci&#243;n del tratamiento m&#225;s adecuado no resulta dif&#237;cil con el actual arsenal con el que contamos<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; La problem&#225;tica actual en este tipo de proceso se centra en S&#46; pneumoniae&#44; un microorganismo que actualmente presenta elevadas tasas de resistencia a los antibi&#243;ticos betalact&#225;micos y macr&#243;lidos<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Estudios experimentales han demostrado que el factor que mejor predice la eficacia terap&#233;utica de los antibi&#243;ticos en la OMA es la concentraci&#243;n alcanzada en el o&#237;do medio por lo que&#44; para el tratamiento de esta enfermedad&#44; debemos elegir antibi&#243;ticos activos frente a neumococo &#40;y otros microorganismos&#41; y que alcancen concentraciones suficientes en el exudado del o&#237;do medio<span class="elsevierStyleSup">34&#44;36</span>&#46; Teniendo en cuenta que la concentraci&#243;n de betalact&#225;micos en el exudado del o&#237;do medio suele ser el 25 &#37; de la s&#233;rica y algo superior para macr&#243;lidos<span class="elsevierStyleSup">37</span> es posible calcular los cocientes inhibitorios en dicho exudado en relaci&#243;n a la susceptibilidad in vitro de este pat&#243;geno en nuestra &#225;rea geogr&#225;fica &#40;tabla 4&#41;&#46; El cociente inhibitorio referido al 50 &#37; de las cepas de neumococo aisladas de poblaci&#243;n pedi&#225;trica &#40;estudio SAUCE II&#41; es muy satisfactorio para amoxicilina&#44; amoxicilina-clavul&#225;nico&#44; penicilina&#44; cefuroxima y macr&#243;lidos &#40;eritromicina&#44; claritromicina y azitromicina&#41;&#46; Tomando en consideraci&#243;n&#44; como se ha realizado en estudios previos<span class="elsevierStyleSup">37</span> los valores de la CMI que inhiben el 75 &#37; de las cepas se observa que s&#243;lo amoxicilina y amoxicilina-clavul&#225;nico &#40;en particular cuando se administran dosis altas&#41; alcanzan cocientes inhibitorios superiores a 1 &#40;entre 1&#44;4 y 3&#44;3&#41; lo que no ocurre con ning&#250;n antibi&#243;tico cuando se utilizan los valores de la CMI que inhiben el 90 &#37; de las cepas de neumococo&#46; Desde el punto de vista farmacodin&#225;mico es recomendable utilizar aquellos antibi&#243;ticos activos in vitro frente a los pat&#243;genos m&#225;s a menudo implicados en este proceso y a la suficiente dosis que permita superar&#44; en el exudado del o&#237;do medio&#44; la CMI del pat&#243;geno&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v56nSupl.1-13031229tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La otitis media contin&#250;a siendo un problema de gran importancia m&#233;dica y social&#46; El diagn&#243;stico cl&#237;nico y microbiol&#243;gico deber&#237;a mejorarse con la introducci&#243;n de nuevas t&#233;cnicas y adem&#225;s de los antibi&#243;ticos es preciso valorar la utilidad de tratamientos alternativos&#44; as&#237; como profundizar en las medidas preventivas que contribuyan a disminuir el uso de antibi&#243;ticos en la poblaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;</p>"
    "pdfFichero" => "37v56nSupl.1a13031229pdf001.pdf"
    "tienePdf" => true
    "PalabrasClave" => array:1 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec313709"
          "palabras" => array:4 [
            0 => "Antibi&#243;ticos"
            1 => "Farmacocin&#233;tica"
            2 => "Farmacodinamia"
            3 => "Dosificaci&#243;n"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:1 [
      "es" => array:1 [
        "resumen" => "El &#233;xito de la terapia antimicrobiana se basa&#44; en gran medida&#44; en el uso de antibi&#243;ticos activos in-vitro frente a los agentes infecciosos&#46; Dicha actividad puede conocerse de forma cuantitativa mediante la determinaci&#243;n de la Concentraci&#243;n M&#237;nima Inhibitoria &#40;CMI&#41; de los antibi&#243;ticos frente a pat&#243;genos concretos&#46; El c&#225;lculo de la dosis y frecuencia de la administraci&#243;n de los antibi&#243;ticos es motivo de numerosos estudios farmacocin&#233;ticos y farmacodin&#225;micos&#46; La farmacocin&#233;tica comprende el estudio de la absorci&#243;n&#44; distribuci&#243;n&#44; metabolismo y eliminaci&#243;n de los medicamentos mientras que la farmacodinamia se ocupa de la interacci&#243;n entre el medicamento y su diana de acci&#243;n&#46; En el caso de los antibi&#243;ticos tres son los principales par&#225;metros farmacodin&#225;micos que se correlacionan con eficacia terap&#233;utica&#58; Cociente Inhibitorio &#40;m&#225;xima concentraci&#243;n alcanzada en sangre&#47;CMI&#41;&#44; tasa Area Bajo la Curva &#40;ABC&#41; de 24 horas&#47; CMI y tiempo que las concentraciones s&#233;ricas superan la CMI del pat&#243;geno &#40;t &#62; CMI&#41;&#46; Numerosos estudios experimentales y cl&#237;nicos sugieren que alcanzar un &#243;ptimo Cociente Inhibitorio es esencial para garantizar la eficacia de los aminogluc&#243;sidos y fluorquinolonas&#46; Una elevada tasa ABC&#47;CMI se correlaciona con eficacia de fluorquinolonas y azitromicina mientras que para los antibi&#243;ticos b -lact&#225;micos&#44; eritromicina y claritromicina es preciso alcanzar &#243;ptimos t &#62; CMI del pat&#243;geno&#46; El manejo de estos conceptos farmacodin&#225;micos debe servir para determinar las indicaciones&#44; dosis y frecuencia de administraci&#243;n de los antibi&#243;ticos&#46;"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:4 [
      0 => array:5 [
        "identificador" => "tbl1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      1 => array:5 [
        "identificador" => "tbl2"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      2 => array:5 [
        "identificador" => "tbl3"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      3 => array:5 [
        "identificador" => "tbl4"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:40 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pharmacokinetic&#47;pharmacodynamic parameters&#58; Rationale for antibacterial dosing of mice and men&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Craig WA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Clin Infect Dis"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "12"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9455502"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674913006660"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Does the dose matter? Clin Infect Dis 2001; (Suppl 3) 33: 233-237."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Craig WA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pharmacodynamics of a fluoroquinolone antimicrobial agent in a neutropenic rat model of Pseudomonas sepsis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Drusano GL"
                            1 => "Johnson DE"
                            2 => "Rosen M"
                            3 => "Standiford HC&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Antimicrob Agents Chemother"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "37"
                        "paginaInicial" => "483"
                        "paginaFinal" => "490"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8384815"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674912018258"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Comparative study with enoxacin and netilmicin in a pharmacodynamic model to determine importance of ratio of antibiotic peak concentration to MIC for bactericidal activity and emergence of resistance&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Blaser J"
                            1 => "Stone BB"
                            2 => "Groner MC"
                            3 => "Zinner SH&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Antimicrob Agents Chemother"
                        "fecha" => "1987"
                        "volumen" => "31"
                        "paginaInicial" => "1054"
                        "paginaFinal" => "1060"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3116917"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674912026486"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Antimicrobial resistance issues of the future&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Craig WA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Diagn Microbiol Infect Dis"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "25"
                        "paginaInicial" => "213"
                        "paginaFinal" => "217"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8937847"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Combination therapy with ciprofloxacin plus azlocillin against Pseudomonas aeruginosa&#58; effect of simultaneous versus staggered administration in an in vitro model of infection&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Dudley MN"
                            1 => "Blaser J"
                            2 => "Gilbert D"
                            3 => "Mayer KH"
                            4 => "Zinner SH&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "J Infect Dis"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "164"
                        "paginaInicial" => "499"
                        "paginaFinal" => "506"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1908000"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674913009895"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The association of aminoglycoside plasma levels with mortality in gram-negative bacteriemia&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Moore RD"
                            1 => "Smith CR"
                            2 => "Lietman PS&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "J Infect Dis"
                        "fecha" => "1984"
                        "volumen" => "149"
                        "paginaInicial" => "443"
                        "paginaFinal" => "448"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6715900"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674912012997"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Association of aminoglycoside plasma levels with therapeutic outcome in gram-negative pneumonia&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Moore RD"
                            1 => "Smith CR"
                            2 => "Lietman PS&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Med"
                        "fecha" => "1984"
                        "volumen" => "77"
                        "paginaInicial" => "657"
                        "paginaFinal" => "662"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6385693"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Experience in monitoring gentamicin therapy during treatment of serious gram-negative sepsis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Noone P"
                            1 => "Parsons TM&#46;C"
                            2 => "Pattison JR"
                            3 => "Slack RC&#46;B"
                            4 => "Garfield-Davies D"
                            5 => "Hughes K&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br Med J"
                        "fecha" => "1974"
                        "volumen" => "1"
                        "paginaInicial" => "477"
                        "paginaFinal" => "481"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20792302"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The effective use of gentamicin in life threatening sepsis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Noone P"
                            1 => "Pattison JR"
                            2 => "Garfield-Davies D&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Postgrad Med J"
                        "fecha" => "1974"
                        "volumen" => "50"
                        "paginaInicial" => "9"
                        "paginaFinal" => "16"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4549326"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674913007628"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pneumonia caused by coliforms and Pseudomonas aeruginosa&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Noone P"
                            1 => "Rogers BT&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Pathol"
                        "fecha" => "1976"
                        "volumen" => "29"
                        "paginaInicial" => "652"
                        "paginaFinal" => "656"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/824327"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674913001619"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Clinical response to aminoglycoside therapy&#58; Importance of the ratio of peak concentration to minimal inhibitory concentration&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Moore RD"
                            1 => "Lietman PS"
                            2 => "Smith CR&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Infect Dis"
                        "fecha" => "1987"
                        "volumen" => "155"
                        "paginaInicial" => "93"
                        "paginaFinal" => "99"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3540140"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Clinical and economic evaluation of oral ciprofloxacin after an abbreviated course of intravenous antibiotics&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Paladino JA"
                            1 => "Sperry HE"
                            2 => "Backes JM"
                            3 => "Gelber JA"
                            4 => "Serrianne DJ"
                            5 => "Cumbo TJ et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Am J Med"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "91"
                        "paginaInicial" => "462"
                        "paginaFinal" => "470"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1951408"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674913006854"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pharmacodynamics of intravenous ciprofloxacin in seriously ill patients&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Forrest A"
                            1 => "Nix DE"
                            2 => "Ballow CH"
                            3 => "Goss TF"
                            4 => "Birmingham MC"
                            5 => "Schentag JJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Antimicrob Agents Chemother"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "37"
                        "paginaInicial" => "1073"
                        "paginaFinal" => "1081"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8517694"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674913001541"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral grepafloxacin in patients with acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Forrest A"
                            1 => "Chodosh S"
                            2 => "Amantea MA"
                            3 => "Collins DA"
                            4 => "Schentag JJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "J Antimicrob Chemother"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "40"
                        "paginaInicial" => "45"
                        "paginaFinal" => "57"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9484873"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674912011918"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib16"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pharmacodynamics of levofloxacin&#58; A new paradigm for early clinical trials&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Preston SL"
                            1 => "Drusano GL"
                            2 => "Berman AL"
                            3 => "Fowler CL"
                            4 => "Chow AT"
                            5 => "Dornseif B et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "JAMA"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "279"
                        "paginaInicial" => "125"
                        "paginaFinal" => "129"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9440662"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib17"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Ciprofloxacin-induced&#44; low-level resistance to structurally unrelated antibiotics in Pseudomonas aeruginosa and methicillin-resistant Staphylococcus aureus&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Fung-Tomc J"
                            1 => "Kolek B"
                            2 => "Bonner DP&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Antimicrob Agents Chemother"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "37"
                        "paginaInicial" => "1289"
                        "paginaFinal" => "1296"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8328778"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib18"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Comparative antibiotic dose-effect relations at several dosing intervals in murine pneumonitis and thigh-infection models&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Leggett JE"
                            1 => "Fantin B"
                            2 => "Ebert S"
                            3 => "Totsuka K"
                            4 => "Vogelman B"
                            5 => "Calame W et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "J Infect Dis"
                        "fecha" => "1989"
                        "volumen" => "159"
                        "paginaInicial" => "281"
                        "paginaFinal" => "292"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2644371"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674913006647"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib19"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Resistance occurring after fluoroquinolone therapy of experimental Pseudomonas aeruginosa peritonitis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Mich&#233;a-Hanzehpour M"
                            1 => "Auckenthaler R"
                            2 => "Regamey P"
                            3 => "Pechere JC&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Antimicrob Agents Chemother"
                        "fecha" => "1987"
                        "volumen" => "31"
                        "paginaInicial" => "1803"
                        "paginaFinal" => "1808"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3124739"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib20"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Correlation of antimicrobial pharmacokinetic parameters with therapeutic efficacy in an animal model&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Vogelman B"
                            1 => "Gudmundsson S"
                            2 => "Leggett J"
                            3 => "Turnidge J"
                            4 => "Ebert S"
                            5 => "Craig WA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "J Infect Dis"
                        "fecha" => "1988"
                        "volumen" => "158"
                        "paginaInicial" => "831"
                        "paginaFinal" => "847"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3139779"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674912018313"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib21"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Evaluation of the activity of the newer fluorquinolones against ciprofloxacin-resistant Streptococcus pneumoniae. In Program and Abstracts of the Thirty-Ninth Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA, 1999. Abstract 18, p. 5. American Society for Microbiology, Washington, DC."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Coyle EA"
                            1 => "Rybak MA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib22"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Activities of trovafloxacin&#44; gatifloxacin&#44; clinafloxacin&#44; sparfloxacin&#44; levofloxacin&#44; and ciprofloxacin against penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae in an in vitro infection model&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Hershberger E"
                            1 => "Rybak MJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Antimicrob Agents Chemother"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "44"
                        "paginaInicial" => "598"
                        "paginaFinal" => "601"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10681324"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674912011906"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib23"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pharmacodynamic comparisons of levofloxacin&#44; ciprofloxacin&#44; and ampicillin against Streptococcus pneumoniae in an in vitro model of infection&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Lacy MK"
                            1 => "Lu W"
                            2 => "Xu X"
                            3 => "Tessier PR"
                            4 => "Nicolau DP"
                            5 => "Quintilliani R et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Antimicrob Agents Chemother"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "43"
                        "paginaInicial" => "672"
                        "paginaFinal" => "677"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10049286"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib24"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Pharmacodynamic outcome parameters as predictors for fluoroquinolones in the treatment of anaerobic infections. In Program and Abstracts of the Ninety-Eighth General Meeting, Atlanta. Washington: American Society for Microbiology, 1998; 52."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Peterson ML"
                            1 => "Hovde LB"
                            2 => "Wright DH"
                            3 => "Hoang AD"
                            4 => "Rotschafer JC&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib25"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Evaluation of intravenous ciprofloxacin in patients with nosocomial lower respiratory tract infections&#46; Impact of plasma concentrations&#44; organism&#44; minimum inhibitory concentration&#44; and clinical condition on bacterial eradication&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Peloquin CA"
                            1 => "Cumbo TJ"
                            2 => "Nix DE"
                            3 => "Sands MF"
                            4 => "Schentag JJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Intern Med"
                        "fecha" => "1989"
                        "volumen" => "149"
                        "paginaInicial" => "2269"
                        "paginaFinal" => "2273"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2508586"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib26"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Antimicrobial action and pharmacokinetics&#47;pharmacodynamics&#58; The use of AUIC to improve efficacy and avoid resistance&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Schentag JJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1179/joc.1999.11.6.426"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "J Chemother"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "426"
                        "paginaFinal" => "439"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10678784"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674912016867"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib27"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pharmacodynamic evaluation of factors associated with the development of bacterial resistance in acutely ill patients during therapy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Thomas JK"
                            1 => "Forrest A"
                            2 => "Bhavnani SM"
                            3 => "Hyatt JM"
                            4 => "Cheng A"
                            5 => "Ballow CH et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Antimicrob Agents Chemother"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "42"
                        "paginaInicial" => "521"
                        "paginaFinal" => "527"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9517926"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674912018246"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib28"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Three levofloxacin treatment failures of pneumococcal respiratory tract infections. En: Abstracts of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (San Francisco). Washington: American Society for Microbiology, 1999."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Fishman NO"
                            1 => "Suh B"
                            2 => "Weigel WM"
                            3 => "Lorber B"
                            4 => "Gelone S"
                            5 => "Truant AL et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib29"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Effect of schedule of administration on the therapeutic efficacy of penicillin&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Eagle H"
                            1 => "Fleischman R"
                            2 => "Musselman AD&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Med"
                        "fecha" => "1950"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "280"
                        "paginaFinal" => "299"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14771084"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib30"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Optimal dosage of beta-lactam antibiotics&#58; Time above the MIC and inoculum effect&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Soriano F&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Antimicrob Chemother"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "30"
                        "paginaInicial" => "566"
                        "paginaFinal" => "569"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1493975"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib31"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Correlation of pharmacodynamic parameters of five b -lactam antibiotics with therapeutic efficacy in an animal model&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Soriano F"
                            1 => "Garcia-Corbeira P"
                            2 => "Ponte C"
                            3 => "Fernandez-Roblas R"
                            4 => "Gadea I&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Antimicrob Agents Chemother"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "40"
                        "paginaInicial" => "2686"
                        "paginaFinal" => "2690"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9124823"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib32"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Interrelationship between pharmacokinetics and pharmacodynamics in determining dosage regimens for broad-spectrum cephalosporins&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Craig WA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Diagn Microbiol Infect Dis"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "22"
                        "paginaInicial" => "89"
                        "paginaFinal" => "96"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7587056"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674913014723"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib33"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Treatment of experimental endocarditis due to penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Fernandez Guerrero ML"
                            1 => "Arbol F"
                            2 => "Verdejo C"
                            3 => "Fernandez Roblas R"
                            4 => "Soriano F&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Antimicrob Agents Chemother"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "38"
                        "paginaInicial" => "1103"
                        "paginaFinal" => "1106"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8067745"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674913005046"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib34"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Role of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae in the development of acute otitis media and otitis media with effusion in a gerbil model&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Soriano F"
                            1 => "Parra A"
                            2 => "Cenjor C"
                            3 => "Nieto E"
                            4 => "Garcia-Calvo G"
                            5 => "Gimenez MJ et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/315237"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "J Infect Dis"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "181"
                        "paginaInicial" => "646"
                        "paginaFinal" => "652"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10669350"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674912018374"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib35"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Management of community-acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance&#58; A report from the drug-resistant Streptococcus pneumoniae therapeutic working group&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Heffelfinger JD"
                            1 => "Dowell SF"
                            2 => "Jorgensen JH"
                            3 => "Klugman KP"
                            4 => "Mabry LR"
                            5 => "Musher DM et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Arch Intern Med"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "160"
                        "paginaInicial" => "1399"
                        "paginaFinal" => "1408"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10826451"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674913007689"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib36"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pharmacokinetics and pharmadynamics of antibiotics in otitis media&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Craig WA"
                            1 => "Andes D&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Pediatr Infect Dis J"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "255"
                        "paginaFinal" => "259"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8852915"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674913005824"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib37"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Lectura farmacodin&#225;mica del tratamiento de la otitis media&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Fern&#225;ndez-Roblas R"
                            1 => "Granizo JJ"
                            2 => "Soriano F&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Med Clin (Barc)"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "115"
                        "paginaInicial" => "70"
                        "paginaFinal" => "72"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674912026449"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib38"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Management of otitis media&#58; 2000 and beyond&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Klein JO&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Pediatr Infect Dis J"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "383"
                        "paginaFinal" => "387"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10783040"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674913011512"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib39"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Microbial etiologies of acute otitis media. Clin Microbiol Infect 3 (Suppl 3): 23-25."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Soriano F&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib40"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Antimicrobial resistance of 1&#44;113 Streptococcus pneumoniae isolates from patients with respiratory tract infections in Spain&#58; Results of a 1-year &#40;1996-1997&#41; multicenter surveillance study&#46; The Spanish Surveillance Group for Respiratory Pathogens&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Baquero F"
                            1 => "Garcia-Rodriguez JA"
                            2 => "Garcia de Lomas J"
                            3 => "Aguilar L&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Antimicrob Agent Chemother"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "43"
                        "paginaInicial" => "357"
                        "paginaFinal" => "359"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674913003552"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/16954033/00000056000000S1/v0_201404151314/13031229/v0_201404151314/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "14815"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Art&#237;culo"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/16954033/00000056000000S1/v0_201404151314/13031229/v0_201404151314/es/37v56nSupl.1a13031229pdf001.pdf?idApp=UINPBA00005H&text.app=https://analesdepediatria.org/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13031229?idApp=UINPBA00005H"
]
Compartir
Información de la revista
Vol. 56. Núm. S1.
Páginas 25-30 (marzo 2002)
Compartir
Compartir
Descargar PDF
Más opciones de artículo
Vol. 56. Núm. S1.
Páginas 25-30 (marzo 2002)
Acceso a texto completo
Farmacodinamia: factor predictivo de eficacia
Visitas
55917
F. Sorianoa
a Departamento de Microbiología Médica. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
Este artículo ha recibido
Información del artículo
Resumen
Texto completo
Bibliografía
Descargar PDF
Estadísticas
El éxito de la terapia antimicrobiana se basa, en gran medida, en el uso de antibióticos activos in-vitro frente a los agentes infecciosos. Dicha actividad puede conocerse de forma cuantitativa mediante la determinación de la Concentración Mínima Inhibitoria (CMI) de los antibióticos frente a patógenos concretos. El cálculo de la dosis y frecuencia de la administración de los antibióticos es motivo de numerosos estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos. La farmacocinética comprende el estudio de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de los medicamentos mientras que la farmacodinamia se ocupa de la interacción entre el medicamento y su diana de acción. En el caso de los antibióticos tres son los principales parámetros farmacodinámicos que se correlacionan con eficacia terapéutica: Cociente Inhibitorio (máxima concentración alcanzada en sangre/CMI), tasa Area Bajo la Curva (ABC) de 24 horas/ CMI y tiempo que las concentraciones séricas superan la CMI del patógeno (t > CMI). Numerosos estudios experimentales y clínicos sugieren que alcanzar un óptimo Cociente Inhibitorio es esencial para garantizar la eficacia de los aminoglucósidos y fluorquinolonas. Una elevada tasa ABC/CMI se correlaciona con eficacia de fluorquinolonas y azitromicina mientras que para los antibióticos b -lactámicos, eritromicina y claritromicina es preciso alcanzar óptimos t > CMI del patógeno. El manejo de estos conceptos farmacodinámicos debe servir para determinar las indicaciones, dosis y frecuencia de administración de los antibióticos.
Palabras clave:
Antibióticos
Farmacocinética
Farmacodinamia
Dosificación
Texto completo

Introducción

Los antibióticos se han venido empleando y dosificando de manera bastante empírica. Hoy día nadie duda de la necesidad de emplear antibióticos que sean activos in vitro frente al microorganismo causante del proceso infeccioso lo que, con frecuencia, obliga a la práctica del antibiograma. Esta técnica, que no siempre es posible realizar de rutina, permite determinar el factor microbiológico que más objetivamente se correlaciona con la eficacia de los antibióticos: la concentración mínima inhibitoria (CMI). Aunque es conocido que muchos procesos infecciosos evolucionan hacia la curación empleando antimicrobianos que no son activos frente al agente causante de la infección, también se sabe que un buen número de enfermedades infecciosas evolucionan de manera espontánea hacia la curación, aun en ausencia de tratamiento específico.

El cálculo de la dosis de antibiótico a administrar, su frecuencia y duración total del tratamiento es, por lo general, menos preciso, ya que existe un gran desconocimiento sobre múltiples factores que pueden condicionar estas decisiones. La selección de una determinada dosis de antibiótico ha tenido mucho más que ver con la tolerancia al mismo que con la sensibilidad del patógeno al fármaco. La frecuencia de administración del antibiótico se ha realizado sobre bases farmacocinéticas muy simples que ignoraban mucho de lo que hoy se conoce. Por último, existen pocos estudios que demuestren cuál es la duración óptima de un tratamiento antibiótico que garantice, en la medida de lo posible, la curación de la infección.

Desde hace 10-15 años se sabe que ciertas aproximaciones farmacodinamias pueden ayudar a seleccionar la dosis de un antibiótico y su frecuencia de administración. Existen estudios experimentales pero también datos clínicos que apoyan el empleo de diferentes parámetros farmacodinámicos con el fin de maximizar la eficacia de los antibióticos. Las dianas de los antibióticos son los microorganismos y éstos son los mismos en las infecciones humanas que en las provocadas en animales de experimentación por lo que los resultados obtenidos en unos son, por lo general, extrapolables a los otros.

Tres son los principales parámetros farmacodinámicos que mejor se correlacionan con eficacia terapéutica: cociente inhibitorio (máxima concentración alcanzada por el antibiótico/CMI), tasa área bajo la curva (ABC) de 24 h/CMI y tiempo que las concentraciones séricas superan la CMI del patógeno (t > CMI). Utilizando adecuadamente estos parámetros, los antibióticos pueden clasificarse en:

1. Antibióticos con efecto dependiente de la concentración: son aquellos cuya eficacia se correlaciona con concentraciones séricas elevadas ocasionando un efecto persistente y prolongado. Dosis altas de estos antibióticos, que producen un elevado cociente inhibitorio, producen un efecto bactericida marcado. El parámetro ABC/CMI también predice la eficacia de estos antibióticos. Los antimicrobianos representativos de este grupo son los aminoglucósidos y fluorquinolonas1,2.

2. Antibióticos con efecto tiempo-dependiente y diferente persistencia. Algunos de estos antibióticos (betalactámicos, eritromicina, claritromicina, clindamicina y linezolida) poseen un efecto poco persistente, por lo que es preciso administrarlos frecuentemente para optimizar su actividad antimicrobiana. Esto se consigue administrando antibióticos que posean una larga semivida o mediante la administración frecuente (incluso continua) del mismo. Para estos antimicrobianos el parámetro farmacodinámico que mejor se correlaciona con la eficacia es el t > CMI. Por el contrario, otros antibióticos (azitromicina, telitromicina, tetraciclinas, glucopéptidos y quinupristina/dalfopristina) poseen un efecto más persistente debido a ciertas propiedades farmacodinamias (como el efecto postantibiótico), por lo que no es preciso administrarlos con demasiada frecuencia para conseguir resultados terapéuticos, siendo el cociente ABC/CMI el parámetro farmacodinámico que mejor se correlaciona con eficacia1,2.

Correlación entre cociente inhibitorio y eficacia terapéutica

En infecciones graves por bacilos gramnegativos, en ratas neutropénicas tratadas con fluorquinolonas, la eficacia de estos antibióticos se ha correlacionado con cocientes inhibitorios entre 8-103. Además, estos cocientes inhibitorios pueden impedir la selección de mutantes resistentes al tratamiento4-6.

Desde la década de los años setenta se conoce que la eficacia de los antibióticos aminoglucósidos está relacionada con las concentraciones obtenidas de este antibiótico. Numerosas publicaciones han señalado que la eficacia de la gentamicina en el tratamiento de infecciones urinarias, bacteriemias y de piel y tejidos blandos por bacilos gramnegativos se asociaba a la obtención de concentraciones séricas máximas superiores a 5 μg/ml7-10. Por otra parte, en neumonías por Pseudomonas aeruginosa era preciso alcanzar concentraciones séricas superiores a 8 μg/ml11. Posteriormente se comprobó que las aproximaciones farmacodinamias eran más precisas y que cuando los cocientes inhibitorios eran superiores a 10 la correlación con eficacia terapéutica era aún mejor12. Además, cocientes inhibitorios entre 8-10 previenen la aparición de mutantes resistentes durante el tratamiento4,13. Estos conceptos se han validado con otros antibióticos e infecciones, en particular con fluorquinolonas14-16.

Correlación entre el parámetro ABC/CMI y eficacia terapéutica

Numerosos modelos experimentales de infección (neumonía, peritonitis, sepsis e infección muscular) por bacilos gramnegativos en roedores han demostrado una buena correlación con eficacia de las fluorquinolonas cuando este cociente era mayor o igual a 12517-20. Además, este cociente puede prevenir la selección de mutantes resistentes. En el caso de las fluorquinolonas y azitromicina, en infecciones experimentales por Streptococcus pneumoniae, se ha observado correlación con éxito terapéutico cuando este cociente era mayor o igual a 30 y que valores inferiores a 30 se asociaban a una reducción del efecto bactericida y, en algunos casos, a recrecimiento21-23. Sin embargo, en un modelo de neumonía neumocócica en cobaya, se ha podido comprobar la eficacia bactericida de ciprofloxacino, levofloxacino y gemifloxacino utilizando cepas con diferente grado de resistencia a ciprofloxacino cuando el cociente ABC/CMI era mayor o igual a 10 (observaciones del autor, no publicadas). En el caso de las infecciones por bacterias anaerobias se ha sugerido que cocientes mayores o iguales a 50 igualmente se correlacionan con el éxito de las fluorquinolonas y previenen la selección de mutantes resistentes de Bacteroides fragilis y Bacteroides thetaiotaomicron24.

En humanos se conoce, igualmente, que en las neumonías por bacilos gramnegativos tratadas con fluorquinolonas un cociente ABC/CMI mayor o igual a 125 se correlaciona, igualmente, con éxito terapéutico mientras que cuando este cociente es menor de 100 no sólo se produce fracaso terapéutico, sino que existe mayor riesgo de selección de mutantes resistentes14,25-27. En el caso de infecciones respiratorias por S. pneumoniae tratadas con fluorquinolonas, este cociente sería algo inferior, en torno a 25-3516,23 y fracasos con levofloxacino se ha producido con cocientes menores de 1028. Este parámetro también se ha validado para las otitis media neumocócicas tratadas con azitromicina si la cepa es sensible a este fármaco, ya que cuando es resistente se produce un fracaso que se correlaciona con cocientes menores de 0,12.

Correlación entre el parámetro t > CMI y eficacia terapéutica

Desde los primeros años del uso de la penicilina se sabe que para conseguir el éxito terapéutico es necesario alcanzar unas concentraciones séricas del antibiótico que superen la CMI del patógeno por un período prolongado de tiempo29. Para el caso de la bencilpenicilina y Staphylococcus aureus se conoce que este tiempo debe exceder, al menos, el 40 % del intervalo de dosificación29. Numerosos estudios experimentales han validado este concepto que ha permitido definir los objetivos de numerosos antibióticos betalactámicos frente a patógenos concretos e infecciones bien definidas. En infecciones experimentales por

Escherichia coli tratadas con antibióticos betalactámicos se ha comprobado la relevancia terapéutica del efecto inóculo, así como la utilidad del parámetro t > CMI en relación con la eficacia terapéutica30,31. Por otra parte, para un buen número de antibióticos betalactámicos puede comprobarse la estrecha interrelación entre los parámetros t > CMI, ABC/CMI y cociente inhibitorio31. En infecciones por enterobacterias y S. pneumoniae se ha comprobado que con cefalosporinas es preciso alcanzar concentraciones séricas que excedan la CMI de los patógenos en el 60-70 % del intervalo de dosificación32. Otras infecciones neumocócicas, en modelos de peritonitis y endocarditis, han corroborado la validez de los mencionados parámetros farmacodinámicos1,33. En un modelo de infección respiratoria por Klebsiella pneumoniae en ratón neutropénico tratado con cefotaxima, se ha podido constatar que las concentraciones séricas deben superar la CMI de dicho organismo en el 30-50 % del intervalo de dosificación y mejor aún si este intervalo se aumenta hasta el 60-70 %32. En infecciones más localizadas, como en otitis media experimentales por S. pneumoniae y Haemophilus influenzae tratada con amoxicilina, amoxicilina-clavulánico y cefuroxima se ha demostrado que los parámetros farmacodinámicos calculados utilizando las concentraciones de antibiótico alcanzadas en oído medio se correlacionan mejor con eficacia bacteriológica que cuando se utilizan datos farmacocinéticos de suero34. Otros modelos de otitis media experimental inducida por S. pneumoniae sensibles a betalactámicos o macrólidos han demostrado la eficacia de estos antibióticos cuando el tiempo por encima de la CMI del patógeno excedía del 40-50 % del intervalo de dosificación.

Por lo que se refiere a estudios en humanos se ha realizado un análisis retrospectivo de la eficacia del tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad por cepas de S. pneumoniae con sensibilidad intermedia y resistentes a la penicilina demostrándose que la eficacia de los betalactámicos se correlacionaba con un tiempo por encima de la CMI ≥ 40 % del intervalo de dosificación35. Por otra parte, se conoce que en la otitis media por S. pneumoniae y H. influenzae la eficacia bacteriológica de los betalactámicos y macrólidos se correlaciona con tiempos por encima de la CMI40 del intervalo de dosificación32,36.

Bases farmacodinamias para el tratamiento de la infección respiratoria en pediatría

En la infección respiratoria y más aún en aquella que ocurre en la edad pediátrica los antibióticos más recomendables son los betalactámicos y los macrólidos.

La utilización de unos u otros está determinada por la existencia de patógenos con alto nivel de resistencia a estos antibióticos o por la intolerancia o contraindicación de un antibiótico u otro, según las características individuales del paciente.

Por lo que respecta a la susceptibilidad in vitro de los principales patógenos respiratorios (S. pneumoniae, H. influenzae, S. pyogenes, Moraxella catarrhalis) a los antibióticos sabemos que no deben utilizarse aquellos fármacos frente a los cuales se haya demostrado un alto nivel de resistencia. Las cepas consideradas sensibles, e incluso aquellas interpretadas como de susceptibilidad intermedia, pueden tratarse con estos antibióticos siempre y cuando se adecue la dosis para obtener concentraciones séricas (y mejor aún en el foco infeccioso) por encima de la CMI. Este concepto es el que sustenta el uso de dosis más altas de ciertos betalactámicos (incluida la penicilina) o, incluso, macrólidos para tratar de erradicar determinados patógenos con susceptibilidad intermedia.

Los antibióticos se utilizan, en la mayor parte de los casos, de forma empírica, sin que el médico que prescribe el fármaco conozca con certeza la etiología del proceso y, menos aún, la susceptibilidad del microbio a los antibióticos. Por esta razón es necesario obtener una información periódica que permita conocer en profundidad la existencia de posibles cambios etiológicos, así como información actualizada de la susceptibilidad de los agentes infecciosos a los diferentes antimicrobianos. Este problema se viene abordando con carácter nacional o internacional a través de estudios como ALEXANDER, SAUCE, SENTRY, ARISE, etc. Naturalmente, estas investigaciones recogen la situación en un momento y zonas geográficas determinadas, por lo que se hace preciso repetirlos de manera periódica con objeto de conocer la existencia de cambios e, incluso, predecir la evolución.

Gracias a estos estudios hemos aprendido que prácticamente no existen "fotos fijas" de los patógenos y su susceptibilidad, sino que se trata de un fenómeno cambiante que puede, incluso, modificarse positiva o negativamente por intervención humana. Fruto de estos estudios ha sido conocer no sólo la alarmante evolución hacia la resistencia antimicrobiana de la mayoría de los patógenos sino saber que, dependiendo del uso que se haga de los antibióticos y de las condiciones de transmisibilidad de los microorganismos, la resistencia a los antibióticos puede ser más elevada en determinados grupos de la población como los niños, más aún si viven en colectividades cerradas o semicerradas. El estudio SAUCE II ha demostrado que la susceptibilidad de las cepas de S. pneumoniae aisladas de población pediátrica se ha mantenido como en estudios anteriores (tabla 1). Basados en estos datos, así como en los parámetros farmacocinéticos de los principales antibióticos utilizados en el tratamiento de la infección respiratoria en el niño (tabla 2)37 es posible hacer aproximaciones farmacodinamias que permitan predecir la eficacia terapéutica de estos antimicrobianos (tabla 3). Considerando la CMI50, la amoxicilina, amoxicilina-clavulánico, penicilina, eritromicina y claritromicina alcanzan concentraciones séricas que exceden tal CMI50 por más del 70 % del intervalo de dosificación. Las concentraciones séricas de cefixima y cefaclor obtenidas tras las dosis habituales no alcanzan parámetros farmacodinámicos que permitan esperar buenos resultados terapéuticos. La cefuroxima se situaría en una posición intermedia. Por lo que respecta a la azitromicina sería esperable obtener cocientes ABC/CMI50 superiores a 40 lo que, posiblemente, se correlacionaría con éxito terapéutico. Cuando se toman en consideración las CMI90 sólo amoxicilina, amoxicilina-clavulánico y penicilina permiten alcanzar concentraciones séricas que superan esta CMI entre el 28 y el 40 % del intervalo de dosificación. La aproximación del 40 % del intervalo de dosificación sólo se consigue con dosis altas de amoxicilina o amoxicilina-clavulánico del orden de 80 mg/kg repartido en 3 dosis de 26,6 mg/kg de peso cada 8 h. Las altas concentraciones de azitromicina necesarias para inhibir el 90 % de las cepas de S. pneumoniae no permiten esperar obtener parámetros farmacodinámicos que se correlacionen con eficacia.

Por lo que se refiere al tratamiento de la otitis media hay que señalar que, en principio, sólo la aguda (OMA) puede beneficiarse del tratamiento con antimicrobianos38. La eficacia de los antibióticos en la llamada otitis media con derrame (OMD) es mucho menor, incluso en aquella que cursa con microorganismos en el oído medio, por lo que su empleo no está generalmente recomendado. Los principales microorganismos implicados en la OMA son S. pneumoniae, H. influenzae y M. catarrhalis, siendo el curso clínico de la enfermedad de mayor gravedad cuando se encuentra implicado el primero de ellos39. Además, a pesar del incremento del número de cepas productoras de betalactamasas entre H. influenzae y M. catarrhalis, la selección del tratamiento más adecuado no resulta difícil con el actual arsenal con el que contamos37. La problemática actual en este tipo de proceso se centra en S. pneumoniae, un microorganismo que actualmente presenta elevadas tasas de resistencia a los antibióticos betalactámicos y macrólidos40. Estudios experimentales han demostrado que el factor que mejor predice la eficacia terapéutica de los antibióticos en la OMA es la concentración alcanzada en el oído medio por lo que, para el tratamiento de esta enfermedad, debemos elegir antibióticos activos frente a neumococo (y otros microorganismos) y que alcancen concentraciones suficientes en el exudado del oído medio34,36. Teniendo en cuenta que la concentración de betalactámicos en el exudado del oído medio suele ser el 25 % de la sérica y algo superior para macrólidos37 es posible calcular los cocientes inhibitorios en dicho exudado en relación a la susceptibilidad in vitro de este patógeno en nuestra área geográfica (tabla 4). El cociente inhibitorio referido al 50 % de las cepas de neumococo aisladas de población pediátrica (estudio SAUCE II) es muy satisfactorio para amoxicilina, amoxicilina-clavulánico, penicilina, cefuroxima y macrólidos (eritromicina, claritromicina y azitromicina). Tomando en consideración, como se ha realizado en estudios previos37 los valores de la CMI que inhiben el 75 % de las cepas se observa que sólo amoxicilina y amoxicilina-clavulánico (en particular cuando se administran dosis altas) alcanzan cocientes inhibitorios superiores a 1 (entre 1,4 y 3,3) lo que no ocurre con ningún antibiótico cuando se utilizan los valores de la CMI que inhiben el 90 % de las cepas de neumococo. Desde el punto de vista farmacodinámico es recomendable utilizar aquellos antibióticos activos in vitro frente a los patógenos más a menudo implicados en este proceso y a la suficiente dosis que permita superar, en el exudado del oído medio, la CMI del patógeno.

La otitis media continúa siendo un problema de gran importancia médica y social. El diagnóstico clínico y microbiológico debería mejorarse con la introducción de nuevas técnicas y además de los antibióticos es preciso valorar la utilidad de tratamientos alternativos, así como profundizar en las medidas preventivas que contribuyan a disminuir el uso de antibióticos en la población38.

Bibliografía
[1]
Craig WA..
Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: Rationale for antibacterial dosing of mice and men..
Clin Infect Dis, 26 (1998), pp. 1-12
[2]
Does the dose matter? Clin Infect Dis 2001; (Suppl 3) 33: 233-237.
[3]
Drusano GL, Johnson DE, Rosen M, Standiford HC..
Pharmacodynamics of a fluoroquinolone antimicrobial agent in a neutropenic rat model of Pseudomonas sepsis..
Antimicrob Agents Chemother, 37 (1993), pp. 483-490
[4]
Blaser J, Stone BB, Groner MC, Zinner SH..
Comparative study with enoxacin and netilmicin in a pharmacodynamic model to determine importance of ratio of antibiotic peak concentration to MIC for bactericidal activity and emergence of resistance..
Antimicrob Agents Chemother, 31 (1987), pp. 1054-1060
[5]
Craig WA..
Antimicrobial resistance issues of the future..
Diagn Microbiol Infect Dis, 25 (1996), pp. 213-217
[6]
Dudley MN, Blaser J, Gilbert D, Mayer KH, Zinner SH..
Combination therapy with ciprofloxacin plus azlocillin against Pseudomonas aeruginosa: effect of simultaneous versus staggered administration in an in vitro model of infection..
J Infect Dis, 164 (1991), pp. 499-506
[7]
Moore RD, Smith CR, Lietman PS..
The association of aminoglycoside plasma levels with mortality in gram-negative bacteriemia..
J Infect Dis, 149 (1984), pp. 443-448
[8]
Moore RD, Smith CR, Lietman PS..
Association of aminoglycoside plasma levels with therapeutic outcome in gram-negative pneumonia..
Am J Med, 77 (1984), pp. 657-662
[9]
Noone P, Parsons TM.C, Pattison JR, Slack RC.B, Garfield-Davies D, Hughes K..
Experience in monitoring gentamicin therapy during treatment of serious gram-negative sepsis..
Br Med J, 1 (1974), pp. 477-481
[10]
Noone P, Pattison JR, Garfield-Davies D..
The effective use of gentamicin in life threatening sepsis..
Postgrad Med J, 50 (1974), pp. 9-16
[11]
Noone P, Rogers BT..
Pneumonia caused by coliforms and Pseudomonas aeruginosa..
J Clin Pathol, 29 (1976), pp. 652-656
[12]
Moore RD, Lietman PS, Smith CR..
Clinical response to aminoglycoside therapy: Importance of the ratio of peak concentration to minimal inhibitory concentration..
J Infect Dis, 155 (1987), pp. 93-99
[13]
Paladino JA, Sperry HE, Backes JM, Gelber JA, Serrianne DJ, Cumbo TJ et al..
Clinical and economic evaluation of oral ciprofloxacin after an abbreviated course of intravenous antibiotics..
Am J Med, 91 (1991), pp. 462-470
[14]
Forrest A, Nix DE, Ballow CH, Goss TF, Birmingham MC, Schentag JJ..
Pharmacodynamics of intravenous ciprofloxacin in seriously ill patients..
Antimicrob Agents Chemother, 37 (1993), pp. 1073-1081
[15]
Forrest A, Chodosh S, Amantea MA, Collins DA, Schentag JJ..
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral grepafloxacin in patients with acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis..
J Antimicrob Chemother, 40 (1997), pp. 45-57
[16]
Preston SL, Drusano GL, Berman AL, Fowler CL, Chow AT, Dornseif B et al..
Pharmacodynamics of levofloxacin: A new paradigm for early clinical trials..
JAMA, 279 (1998), pp. 125-129
[17]
Fung-Tomc J, Kolek B, Bonner DP..
Ciprofloxacin-induced, low-level resistance to structurally unrelated antibiotics in Pseudomonas aeruginosa and methicillin-resistant Staphylococcus aureus..
Antimicrob Agents Chemother, 37 (1993), pp. 1289-1296
[18]
Leggett JE, Fantin B, Ebert S, Totsuka K, Vogelman B, Calame W et al..
Comparative antibiotic dose-effect relations at several dosing intervals in murine pneumonitis and thigh-infection models..
J Infect Dis, 159 (1989), pp. 281-292
[19]
Michéa-Hanzehpour M, Auckenthaler R, Regamey P, Pechere JC..
Resistance occurring after fluoroquinolone therapy of experimental Pseudomonas aeruginosa peritonitis..
Antimicrob Agents Chemother, 31 (1987), pp. 1803-1808
[20]
Vogelman B, Gudmundsson S, Leggett J, Turnidge J, Ebert S, Craig WA..
Correlation of antimicrobial pharmacokinetic parameters with therapeutic efficacy in an animal model..
J Infect Dis, 158 (1988), pp. 831-847
[21]
Evaluation of the activity of the newer fluorquinolones against ciprofloxacin-resistant Streptococcus pneumoniae. In Program and Abstracts of the Thirty-Ninth Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA, 1999. Abstract 18, p. 5. American Society for Microbiology, Washington, DC.
[22]
Hershberger E, Rybak MJ..
Activities of trovafloxacin, gatifloxacin, clinafloxacin, sparfloxacin, levofloxacin, and ciprofloxacin against penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae in an in vitro infection model..
Antimicrob Agents Chemother, 44 (2000), pp. 598-601
[23]
Lacy MK, Lu W, Xu X, Tessier PR, Nicolau DP, Quintilliani R et al..
Pharmacodynamic comparisons of levofloxacin, ciprofloxacin, and ampicillin against Streptococcus pneumoniae in an in vitro model of infection..
Antimicrob Agents Chemother, 43 (1999), pp. 672-677
[24]
Pharmacodynamic outcome parameters as predictors for fluoroquinolones in the treatment of anaerobic infections. In Program and Abstracts of the Ninety-Eighth General Meeting, Atlanta. Washington: American Society for Microbiology, 1998; 52.
[25]
Peloquin CA, Cumbo TJ, Nix DE, Sands MF, Schentag JJ..
Evaluation of intravenous ciprofloxacin in patients with nosocomial lower respiratory tract infections. Impact of plasma concentrations, organism, minimum inhibitory concentration, and clinical condition on bacterial eradication..
Arch Intern Med, 149 (1989), pp. 2269-2273
[26]
Schentag JJ..
Antimicrobial action and pharmacokinetics/pharmacodynamics: The use of AUIC to improve efficacy and avoid resistance..
J Chemother, 11 (1999), pp. 426-439
[27]
Thomas JK, Forrest A, Bhavnani SM, Hyatt JM, Cheng A, Ballow CH et al..
Pharmacodynamic evaluation of factors associated with the development of bacterial resistance in acutely ill patients during therapy..
Antimicrob Agents Chemother, 42 (1998), pp. 521-527
[28]
Three levofloxacin treatment failures of pneumococcal respiratory tract infections. En: Abstracts of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (San Francisco). Washington: American Society for Microbiology, 1999.
[29]
Eagle H, Fleischman R, Musselman AD..
Effect of schedule of administration on the therapeutic efficacy of penicillin..
Am J Med, 9 (1950), pp. 280-299
[30]
Soriano F..
Optimal dosage of beta-lactam antibiotics: Time above the MIC and inoculum effect..
J Antimicrob Chemother, 30 (1992), pp. 566-569
[31]
Soriano F, Garcia-Corbeira P, Ponte C, Fernandez-Roblas R, Gadea I..
Correlation of pharmacodynamic parameters of five b -lactam antibiotics with therapeutic efficacy in an animal model..
Antimicrob Agents Chemother, 40 (1996), pp. 2686-2690
[32]
Craig WA..
Interrelationship between pharmacokinetics and pharmacodynamics in determining dosage regimens for broad-spectrum cephalosporins..
Diagn Microbiol Infect Dis, 22 (1995), pp. 89-96
[33]
Fernandez Guerrero ML, Arbol F, Verdejo C, Fernandez Roblas R, Soriano F..
Treatment of experimental endocarditis due to penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae..
Antimicrob Agents Chemother, 38 (1994), pp. 1103-1106
[34]
Soriano F, Parra A, Cenjor C, Nieto E, Garcia-Calvo G, Gimenez MJ et al..
Role of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae in the development of acute otitis media and otitis media with effusion in a gerbil model..
J Infect Dis, 181 (2000), pp. 646-652
[35]
Heffelfinger JD, Dowell SF, Jorgensen JH, Klugman KP, Mabry LR, Musher DM et al..
Management of community-acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance: A report from the drug-resistant Streptococcus pneumoniae therapeutic working group..
Arch Intern Med, 160 (2000), pp. 1399-1408
[36]
Craig WA, Andes D..
Pharmacokinetics and pharmadynamics of antibiotics in otitis media..
Pediatr Infect Dis J, 15 (1996), pp. 255-259
[37]
Fernández-Roblas R, Granizo JJ, Soriano F..
Lectura farmacodinámica del tratamiento de la otitis media..
Med Clin (Barc), 115 (2000), pp. 70-72
[38]
Klein JO..
Management of otitis media: 2000 and beyond..
Pediatr Infect Dis J, 19 (2000), pp. 383-387
[39]
Microbial etiologies of acute otitis media. Clin Microbiol Infect 3 (Suppl 3): 23-25.
[40]
Baquero F, Garcia-Rodriguez JA, Garcia de Lomas J, Aguilar L..
Antimicrobial resistance of 1,113 Streptococcus pneumoniae isolates from patients with respiratory tract infections in Spain: Results of a 1-year (1996-1997) multicenter surveillance study. The Spanish Surveillance Group for Respiratory Pathogens..
Antimicrob Agent Chemother, 43 (1999), pp. 357-359
Descargar PDF
Idiomas
Anales de Pediatría
Opciones de artículo
Herramientas
es en

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?