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aun en ausencia de tratamiento espec&#237;fico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El c&#225;lculo de la dosis de antibi&#243;tico a administrar&#44; su frecuencia y duraci&#243;n total del tratamiento es&#44; por lo general&#44; menos preciso&#44; ya que existe un gran desconocimiento sobre m&#250;ltiples factores que pueden condicionar estas decisiones&#46; La selecci&#243;n de una determinada dosis de antibi&#243;tico ha tenido mucho m&#225;s que ver con la tolerancia al mismo que con la sensibilidad del pat&#243;geno al f&#225;rmaco&#46; La frecuencia de administraci&#243;n del antibi&#243;tico se ha realizado sobre bases farmacocin&#233;ticas muy simples que ignoraban mucho de lo que hoy se conoce&#46; Por &#250;ltimo&#44; existen pocos estudios que demuestren cu&#225;l es la duraci&#243;n &#243;ptima de un tratamiento antibi&#243;tico que garantice&#44; en la medida de lo posible&#44; la curaci&#243;n de la infecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde hace 10-15 a&#241;os se sabe que ciertas aproximaciones farmacodinamias pueden ayudar a seleccionar la dosis de un antibi&#243;tico y su frecuencia de administraci&#243;n&#46; Existen estudios experimentales pero tambi&#233;n datos cl&#237;nicos que apoyan el empleo de diferentes par&#225;metros farmacodin&#225;micos con el fin de maximizar la eficacia de los antibi&#243;ticos&#46; Las dianas de los antibi&#243;ticos son los microorganismos y &#233;stos son los mismos en las infecciones humanas que en las provocadas en animales de experimentaci&#243;n por lo que los resultados obtenidos en unos son&#44; por lo general&#44; extrapolables a los otros&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tres son los principales par&#225;metros farmacodin&#225;micos que mejor se correlacionan con eficacia terap&#233;utica&#58; cociente inhibitorio &#40;m&#225;xima concentraci&#243;n alcanzada por el antibi&#243;tico&#47;CMI&#41;&#44; tasa &#225;rea bajo la curva &#40;ABC&#41; de 24 h&#47;CMI y tiempo que las concentraciones s&#233;ricas superan la CMI del pat&#243;geno &#40;t  &#62; CMI&#41;&#46; Utilizando adecuadamente estos par&#225;metros&#44; los antibi&#243;ticos pueden clasificarse en&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Antibi&#243;ticos con efecto dependiente de la concentraci&#243;n&#58; son aquellos cuya eficacia se correlaciona con concentraciones s&#233;ricas elevadas ocasionando un efecto persistente y prolongado&#46; Dosis altas de estos antibi&#243;ticos&#44; que producen un elevado cociente inhibitorio&#44; producen un efecto bactericida marcado&#46; El par&#225;metro ABC&#47;CMI tambi&#233;n predice la eficacia de estos antibi&#243;ticos&#46; Los antimicrobianos representativos de este grupo son los aminogluc&#243;sidos y fluorquinolonas<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Antibi&#243;ticos con efecto tiempo-dependiente y diferente persistencia&#46; Algunos de estos antibi&#243;ticos &#40;betalact&#225;micos&#44; eritromicina&#44; claritromicina&#44; clindamicina y linezolida&#41; poseen un efecto poco persistente&#44; por lo que es preciso administrarlos frecuentemente para optimizar su actividad antimicrobiana&#46; Esto se consigue administrando antibi&#243;ticos que posean una larga semivida o mediante la administraci&#243;n frecuente &#40;incluso continua&#41; del mismo&#46; Para estos antimicrobianos el par&#225;metro farmacodin&#225;mico que mejor se correlaciona con la eficacia es el t &#62; CMI&#46; Por el contrario&#44; otros antibi&#243;ticos &#40;azitromicina&#44; telitromicina&#44; tetraciclinas&#44; glucop&#233;ptidos y quinupristina&#47;dalfopristina&#41; poseen un efecto m&#225;s persistente debido a ciertas propiedades farmacodinamias &#40;como el efecto postantibi&#243;tico&#41;&#44; por lo que no es preciso administrarlos con demasiada frecuencia para conseguir resultados terap&#233;uticos&#44; siendo el cociente ABC&#47;CMI el par&#225;metro farmacodin&#225;mico que mejor se correlaciona con eficacia<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Correlaci&#243;n entre cociente inhibitorio y eficacia terap&#233;utica</p><p class="elsevierStylePara">En infecciones graves por bacilos gramnegativos&#44; en ratas neutrop&#233;nicas tratadas con fluorquinolonas&#44; la eficacia de estos antibi&#243;ticos se ha correlacionado con cocientes inhibitorios entre 8-10<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Adem&#225;s&#44; estos cocientes inhibitorios pueden impedir la selecci&#243;n de mutantes resistentes al tratamiento<span class="elsevierStyleSup">4-6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde la d&#233;cada de los a&#241;os setenta se conoce que la eficacia de los antibi&#243;ticos aminogluc&#243;sidos est&#225; relacionada con las concentraciones obtenidas de este antibi&#243;tico&#46; Numerosas publicaciones han se&#241;alado que la eficacia de la gentamicina en el tratamiento de infecciones urinarias&#44; bacteriemias y de piel y tejidos blandos por bacilos gramnegativos se asociaba a la obtenci&#243;n de concentraciones s&#233;ricas m&#225;ximas superiores a 5 &#956;g&#47;ml<span class="elsevierStyleSup">7-10</span>&#46; Por otra parte&#44; en neumon&#237;as por Pseudomonas aeruginosa era preciso alcanzar concentraciones s&#233;ricas superiores a 8 &#956;g&#47;ml<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Posteriormente se comprob&#243; que las aproximaciones farmacodinamias eran m&#225;s precisas y que cuando los cocientes inhibitorios eran superiores a 10 la correlaci&#243;n con eficacia terap&#233;utica era a&#250;n mejor<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Adem&#225;s&#44; cocientes inhibitorios entre 8-10 previenen la aparici&#243;n de mutantes resistentes durante el tratamiento<span class="elsevierStyleSup">4&#44;13</span>&#46; Estos conceptos se han validado con otros antibi&#243;ticos e infecciones&#44; en particular con fluorquinolonas<span class="elsevierStyleSup">14-16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Correlaci&#243;n entre el par&#225;metro ABC&#47;CMI y eficacia terap&#233;utica</p><p class="elsevierStylePara">Numerosos modelos experimentales de infecci&#243;n &#40;neumon&#237;a&#44; peritonitis&#44; sepsis e infecci&#243;n muscular&#41; por bacilos gramnegativos en roedores han demostrado una buena correlaci&#243;n con eficacia de las fluorquinolonas cuando este cociente era mayor o igual a 125<span class="elsevierStyleSup">17-20</span>&#46; Adem&#225;s&#44; este cociente puede prevenir la selecci&#243;n de mutantes resistentes&#46; En el caso de las fluorquinolonas y azitromicina&#44; en infecciones experimentales por  Streptococcus pneumoniae&#44; se ha observado correlaci&#243;n con &#233;xito terap&#233;utico cuando este cociente era mayor o igual a 30 y que valores inferiores a 30 se asociaban a una reducci&#243;n del efecto bactericida y&#44; en algunos casos&#44; a recrecimiento<span class="elsevierStyleSup">21-23</span>&#46; Sin embargo&#44; en un modelo de neumon&#237;a neumoc&#243;cica en cobaya&#44; se ha podido comprobar la eficacia bactericida de ciprofloxacino&#44; levofloxacino y gemifloxacino utilizando cepas con diferente grado de resistencia a ciprofloxacino cuando el cociente ABC&#47;CMI era mayor o igual a 10 &#40;observaciones del autor&#44; no publicadas&#41;&#46; En el caso de las infecciones por bacterias anaerobias se ha sugerido que cocientes mayores o iguales a 50 igualmente se correlacionan con el &#233;xito de las fluorquinolonas y previenen la selecci&#243;n de mutantes resistentes de Bacteroides fragilis y Bacteroides thetaiotaomicron<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En humanos se conoce&#44; igualmente&#44; que en las neumon&#237;as por bacilos gramnegativos tratadas con fluorquinolonas un cociente ABC&#47;CMI mayor o igual a 125 se correlaciona&#44; igualmente&#44; con &#233;xito terap&#233;utico mientras que cuando este cociente es menor de 100 no s&#243;lo se produce fracaso terap&#233;utico&#44; sino que existe mayor riesgo de selecci&#243;n de mutantes resistentes<span class="elsevierStyleSup">14&#44;25-27</span>&#46; En el caso de infecciones respiratorias por S&#46; pneumoniae tratadas con fluorquinolonas&#44; este cociente ser&#237;a algo inferior&#44; en torno a 25-35<span class="elsevierStyleSup">16&#44;23</span> y fracasos con levofloxacino se ha producido con cocientes menores de 10<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Este par&#225;metro tambi&#233;n se ha validado para las otitis media neumoc&#243;cicas tratadas con azitromicina si la cepa es sensible a este f&#225;rmaco&#44; ya que cuando es resistente se produce un fracaso que se correlaciona con cocientes menores de 0&#44;1<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Correlaci&#243;n entre el par&#225;metro t &#62; CMI y eficacia terap&#233;utica</p><p class="elsevierStylePara">Desde los primeros a&#241;os del uso de la penicilina se sabe que para conseguir el &#233;xito terap&#233;utico es necesario alcanzar unas concentraciones s&#233;ricas del antibi&#243;tico que superen la CMI del pat&#243;geno por un per&#237;odo prolongado de tiempo<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Para el caso de la bencilpenicilina y Staphylococcus aureus se conoce que este tiempo debe exceder&#44; al menos&#44; el 40 &#37; del intervalo de dosificaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Numerosos estudios experimentales han validado este concepto que ha permitido definir los objetivos de numerosos antibi&#243;ticos betalact&#225;micos frente a pat&#243;genos concretos e infecciones bien definidas&#46; En infecciones experimentales por</p><p class="elsevierStylePara">Escherichia coli tratadas con antibi&#243;ticos betalact&#225;micos se ha comprobado la relevancia terap&#233;utica del efecto in&#243;culo&#44; as&#237; como la utilidad del par&#225;metro t &#62; CMI en relaci&#243;n con la eficacia terap&#233;utica<span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span>&#46; Por otra parte&#44; para un buen n&#250;mero de antibi&#243;ticos betalact&#225;micos puede comprobarse la estrecha interrelaci&#243;n entre los par&#225;metros t &#62;  CMI&#44; ABC&#47;CMI y cociente inhibitorio<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; En infecciones por enterobacterias y S&#46; pneumoniae se ha comprobado que con cefalosporinas es preciso alcanzar concentraciones s&#233;ricas que excedan la CMI de los pat&#243;genos en el 60-70 &#37; del intervalo de dosificaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Otras infecciones neumoc&#243;cicas&#44; en modelos de peritonitis y endocarditis&#44; han corroborado la validez de los mencionados par&#225;metros farmacodin&#225;micos<span class="elsevierStyleSup">1&#44;33</span>&#46; En un modelo de infecci&#243;n respiratoria por Klebsiella pneumoniae en rat&#243;n neutrop&#233;nico tratado con cefotaxima&#44; se ha podido constatar que las concentraciones s&#233;ricas deben superar la CMI de dicho organismo en el 30-50 &#37; del intervalo de dosificaci&#243;n y mejor a&#250;n si este intervalo se aumenta hasta el 60-70 &#37;<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; En infecciones m&#225;s localizadas&#44; como en otitis media experimentales por S&#46; pneumoniae y Haemophilus influenzae tratada con amoxicilina&#44; amoxicilina-clavul&#225;nico y cefuroxima se ha demostrado que los par&#225;metros farmacodin&#225;micos calculados utilizando las concentraciones de antibi&#243;tico alcanzadas en o&#237;do medio se correlacionan mejor con eficacia bacteriol&#243;gica que cuando se utilizan datos farmacocin&#233;ticos de suero<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Otros modelos de otitis media experimental inducida por S&#46; pneumoniae sensibles a betalact&#225;micos o macr&#243;lidos han demostrado la eficacia de estos antibi&#243;ticos cuando el tiempo por encima de la CMI del pat&#243;geno exced&#237;a del 40-50 &#37; del intervalo de dosificaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo que se refiere a estudios en humanos se ha realizado un an&#225;lisis retrospectivo de la eficacia del tratamiento de la neumon&#237;a adquirida en la comunidad por cepas de S&#46; pneumoniae con sensibilidad intermedia y resistentes a la penicilina demostr&#225;ndose que la eficacia de los betalact&#225;micos se correlacionaba con un tiempo por encima de la CMI &#8805; 40 &#37; del intervalo de dosificaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Por otra parte&#44; se conoce que en la otitis media por S&#46; pneumoniae y H&#46; influenzae la eficacia bacteriol&#243;gica de los betalact&#225;micos y macr&#243;lidos se correlaciona con tiempos por encima de la CMI<span class="elsevierStyleInf">40</span> del intervalo de dosificaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">32&#44;36</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Bases farmacodinamias para el tratamiento de la infecci&#243;n respiratoria en pediatr&#237;a</p><p class="elsevierStylePara">En la infecci&#243;n respiratoria y m&#225;s a&#250;n en aquella que ocurre en la edad pedi&#225;trica los antibi&#243;ticos m&#225;s recomendables son los betalact&#225;micos y los macr&#243;lidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La utilizaci&#243;n de unos u otros est&#225; determinada por la existencia de pat&#243;genos con alto nivel de resistencia a estos antibi&#243;ticos o por la intolerancia o contraindicaci&#243;n de un antibi&#243;tico u otro&#44; seg&#250;n las caracter&#237;sticas individuales del paciente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo que respecta a la susceptibilidad in vitro de los principales pat&#243;genos respiratorios &#40;S&#46; pneumoniae&#44; H&#46; influenzae&#44; S&#46; pyogenes&#44; Moraxella catarrhalis&#41; a los antibi&#243;ticos sabemos que no deben utilizarse aquellos f&#225;rmacos frente a los cuales se haya demostrado un alto nivel de resistencia&#46; Las cepas consideradas sensibles&#44; e incluso aquellas interpretadas como de susceptibilidad intermedia&#44; pueden tratarse con estos antibi&#243;ticos siempre y cuando se adecue la dosis para obtener concentraciones s&#233;ricas &#40;y mejor a&#250;n en el foco infeccioso&#41; por encima de la CMI&#46; Este concepto es el que sustenta el uso de dosis m&#225;s altas de ciertos betalact&#225;micos &#40;incluida la penicilina&#41; o&#44; incluso&#44; macr&#243;lidos para tratar de erradicar determinados pat&#243;genos con susceptibilidad intermedia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los antibi&#243;ticos se utilizan&#44; en la mayor parte de los casos&#44; de forma emp&#237;rica&#44; sin que el m&#233;dico que prescribe el f&#225;rmaco conozca con certeza la etiolog&#237;a del proceso y&#44; menos a&#250;n&#44; la susceptibilidad del microbio a los antibi&#243;ticos&#46; Por esta raz&#243;n es necesario obtener una informaci&#243;n peri&#243;dica que permita conocer en profundidad la existencia de posibles cambios etiol&#243;gicos&#44; as&#237; como informaci&#243;n actualizada de la susceptibilidad de los agentes infecciosos a los diferentes antimicrobianos&#46; Este problema se viene abordando con car&#225;cter nacional o internacional a trav&#233;s de estudios como ALEXANDER&#44; SAUCE&#44; SENTRY&#44; ARISE&#44; etc&#46; Naturalmente&#44; estas investigaciones recogen la situaci&#243;n en un momento y zonas geogr&#225;ficas determinadas&#44; por lo que se hace preciso repetirlos de manera peri&#243;dica con objeto de conocer la existencia de cambios e&#44; incluso&#44; predecir la evoluci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Gracias a estos estudios hemos aprendido que pr&#225;cticamente no existen &#34;fotos fijas&#34; de los pat&#243;genos y su susceptibilidad&#44; sino que se trata de un fen&#243;meno cambiante que puede&#44; incluso&#44; modificarse positiva o negativamente por intervenci&#243;n humana&#46; Fruto de estos estudios ha sido conocer no s&#243;lo la alarmante evoluci&#243;n hacia la resistencia antimicrobiana de la mayor&#237;a de los pat&#243;genos sino saber que&#44; dependiendo del uso que se haga de los antibi&#243;ticos y de las condiciones de transmisibilidad de los microorganismos&#44; la resistencia a los antibi&#243;ticos puede ser m&#225;s elevada en determinados grupos de la poblaci&#243;n como los ni&#241;os&#44; m&#225;s a&#250;n si viven en colectividades cerradas o semicerradas&#46; El estudio SAUCE II ha demostrado que la susceptibilidad de las cepas de S&#46; pneumoniae aisladas de poblaci&#243;n pedi&#225;trica se ha mantenido como en estudios anteriores &#40;tabla 1&#41;&#46; Basados en estos datos&#44; as&#237; como en los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos de los principales antibi&#243;ticos utilizados en el tratamiento de la infecci&#243;n respiratoria en el ni&#241;o &#40;tabla 2&#41;<span class="elsevierStyleSup">37</span> es posible hacer aproximaciones farmacodinamias que permitan predecir la eficacia terap&#233;utica de estos antimicrobianos &#40;tabla 3&#41;&#46; Considerando la CMI<span class="elsevierStyleInf">50</span>&#44; la amoxicilina&#44; amoxicilina-clavul&#225;nico&#44; penicilina&#44; eritromicina y claritromicina alcanzan concentraciones s&#233;ricas que exceden tal CMI<span class="elsevierStyleInf">50</span> por m&#225;s del 70 &#37; del intervalo de dosificaci&#243;n&#46; Las concentraciones s&#233;ricas de cefixima y cefaclor obtenidas tras las dosis habituales no alcanzan par&#225;metros farmacodin&#225;micos que permitan esperar buenos resultados terap&#233;uticos&#46; La cefuroxima se situar&#237;a en una posici&#243;n intermedia&#46; Por lo que respecta a la azitromicina ser&#237;a esperable obtener cocientes ABC&#47;CMI<span class="elsevierStyleInf">50</span> superiores a 40 lo que&#44; posiblemente&#44; se correlacionar&#237;a con &#233;xito terap&#233;utico&#46; Cuando se toman en consideraci&#243;n las CMI<span class="elsevierStyleInf">90</span> s&#243;lo amoxicilina&#44; amoxicilina-clavul&#225;nico y penicilina permiten alcanzar concentraciones s&#233;ricas que superan esta CMI entre el 28 y el 40 &#37; del intervalo de dosificaci&#243;n&#46; La aproximaci&#243;n del 40 &#37; del intervalo de dosificaci&#243;n s&#243;lo se consigue con dosis altas de amoxicilina o amoxicilina-clavul&#225;nico del orden de 80 mg&#47;kg repartido en 3 dosis de 26&#44;6 mg&#47;kg de peso cada 8 h&#46; Las altas concentraciones de azitromicina necesarias para inhibir el 90 &#37; de las cepas de S&#46; pneumoniae no permiten esperar obtener par&#225;metros farmacodin&#225;micos que se correlacionen con eficacia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v56nSupl.1-13031229tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v56nSupl.1-13031229tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v56nSupl.1-13031229tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Por lo que se refiere al tratamiento de la otitis media hay que se&#241;alar que&#44; en principio&#44; s&#243;lo la aguda &#40;OMA&#41; puede beneficiarse del tratamiento con antimicrobianos<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; La eficacia de los antibi&#243;ticos en la llamada otitis media con derrame &#40;OMD&#41; es mucho menor&#44; incluso en aquella que cursa con microorganismos en el o&#237;do medio&#44; por lo que su empleo no est&#225; generalmente recomendado&#46; Los principales microorganismos implicados en la OMA son S&#46; pneumoniae&#44; H&#46; influenzae y M&#46; catarrhalis&#44; siendo el curso cl&#237;nico de la enfermedad de mayor gravedad cuando se encuentra implicado el primero de ellos<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Adem&#225;s&#44; a pesar del incremento del n&#250;mero de cepas productoras de betalactamasas entre H&#46; influenzae y M&#46; catarrhalis&#44; la selecci&#243;n del tratamiento m&#225;s adecuado no resulta dif&#237;cil con el actual arsenal con el que contamos<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; La problem&#225;tica actual en este tipo de proceso se centra en S&#46; pneumoniae&#44; un microorganismo que actualmente presenta elevadas tasas de resistencia a los antibi&#243;ticos betalact&#225;micos y macr&#243;lidos<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Estudios experimentales han demostrado que el factor que mejor predice la eficacia terap&#233;utica de los antibi&#243;ticos en la OMA es la concentraci&#243;n alcanzada en el o&#237;do medio por lo que&#44; para el tratamiento de esta enfermedad&#44; debemos elegir antibi&#243;ticos activos frente a neumococo &#40;y otros microorganismos&#41; y que alcancen concentraciones suficientes en el exudado del o&#237;do medio<span class="elsevierStyleSup">34&#44;36</span>&#46; Teniendo en cuenta que la concentraci&#243;n de betalact&#225;micos en el exudado del o&#237;do medio suele ser el 25 &#37; de la s&#233;rica y algo superior para macr&#243;lidos<span class="elsevierStyleSup">37</span> es posible calcular los cocientes inhibitorios en dicho exudado en relaci&#243;n a la susceptibilidad in vitro de este pat&#243;geno en nuestra &#225;rea geogr&#225;fica &#40;tabla 4&#41;&#46; El cociente inhibitorio referido al 50 &#37; de las cepas de neumococo aisladas de poblaci&#243;n pedi&#225;trica &#40;estudio SAUCE II&#41; es muy satisfactorio para amoxicilina&#44; amoxicilina-clavul&#225;nico&#44; penicilina&#44; cefuroxima y macr&#243;lidos &#40;eritromicina&#44; claritromicina y azitromicina&#41;&#46; Tomando en consideraci&#243;n&#44; como se ha realizado en estudios previos<span class="elsevierStyleSup">37</span> los valores de la CMI que inhiben el 75 &#37; de las cepas se observa que s&#243;lo amoxicilina y amoxicilina-clavul&#225;nico &#40;en particular cuando se administran dosis altas&#41; alcanzan cocientes inhibitorios superiores a 1 &#40;entre 1&#44;4 y 3&#44;3&#41; lo que no ocurre con ning&#250;n antibi&#243;tico cuando se utilizan los valores de la CMI que inhiben el 90 &#37; de las cepas de neumococo&#46; Desde el punto de vista farmacodin&#225;mico es recomendable utilizar aquellos antibi&#243;ticos activos in vitro frente a los pat&#243;genos m&#225;s a menudo implicados en este proceso y a la suficiente dosis que permita superar&#44; en el exudado del o&#237;do medio&#44; la CMI del pat&#243;geno&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v56nSupl.1-13031229tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La otitis media contin&#250;a siendo un problema de gran importancia m&#233;dica y social&#46; El diagn&#243;stico cl&#237;nico y microbiol&#243;gico deber&#237;a mejorarse con la introducci&#243;n de nuevas t&#233;cnicas y adem&#225;s de los antibi&#243;ticos es preciso valorar la utilidad de tratamientos alternativos&#44; as&#237; como profundizar en las medidas preventivas que contribuyan a disminuir el uso de antibi&#243;ticos en la poblaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;</p>"
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Farmacodinamia: factor predictivo de eficacia
F. Sorianoa
a Departamento de Microbiología Médica. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
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aun en ausencia de tratamiento espec&#237;fico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El c&#225;lculo de la dosis de antibi&#243;tico a administrar&#44; su frecuencia y duraci&#243;n total del tratamiento es&#44; por lo general&#44; menos preciso&#44; ya que existe un gran desconocimiento sobre m&#250;ltiples factores que pueden condicionar estas decisiones&#46; La selecci&#243;n de una determinada dosis de antibi&#243;tico ha tenido mucho m&#225;s que ver con la tolerancia al mismo que con la sensibilidad del pat&#243;geno al f&#225;rmaco&#46; La frecuencia de administraci&#243;n del antibi&#243;tico se ha realizado sobre bases farmacocin&#233;ticas muy simples que ignoraban mucho de lo que hoy se conoce&#46; Por &#250;ltimo&#44; existen pocos estudios que demuestren cu&#225;l es la duraci&#243;n &#243;ptima de un tratamiento antibi&#243;tico que garantice&#44; en la medida de lo posible&#44; la curaci&#243;n de la infecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde hace 10-15 a&#241;os se sabe que ciertas aproximaciones farmacodinamias pueden ayudar a seleccionar la dosis de un antibi&#243;tico y su frecuencia de administraci&#243;n&#46; Existen estudios experimentales pero tambi&#233;n datos cl&#237;nicos que apoyan el empleo de diferentes par&#225;metros farmacodin&#225;micos con el fin de maximizar la eficacia de los antibi&#243;ticos&#46; Las dianas de los antibi&#243;ticos son los microorganismos y &#233;stos son los mismos en las infecciones humanas que en las provocadas en animales de experimentaci&#243;n por lo que los resultados obtenidos en unos son&#44; por lo general&#44; extrapolables a los otros&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tres son los principales par&#225;metros farmacodin&#225;micos que mejor se correlacionan con eficacia terap&#233;utica&#58; cociente inhibitorio &#40;m&#225;xima concentraci&#243;n alcanzada por el antibi&#243;tico&#47;CMI&#41;&#44; tasa &#225;rea bajo la curva &#40;ABC&#41; de 24 h&#47;CMI y tiempo que las concentraciones s&#233;ricas superan la CMI del pat&#243;geno &#40;t  &#62; CMI&#41;&#46; Utilizando adecuadamente estos par&#225;metros&#44; los antibi&#243;ticos pueden clasificarse en&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Antibi&#243;ticos con efecto dependiente de la concentraci&#243;n&#58; son aquellos cuya eficacia se correlaciona con concentraciones s&#233;ricas elevadas ocasionando un efecto persistente y prolongado&#46; Dosis altas de estos antibi&#243;ticos&#44; que producen un elevado cociente inhibitorio&#44; producen un efecto bactericida marcado&#46; El par&#225;metro ABC&#47;CMI tambi&#233;n predice la eficacia de estos antibi&#243;ticos&#46; Los antimicrobianos representativos de este grupo son los aminogluc&#243;sidos y fluorquinolonas<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Antibi&#243;ticos con efecto tiempo-dependiente y diferente persistencia&#46; Algunos de estos antibi&#243;ticos &#40;betalact&#225;micos&#44; eritromicina&#44; claritromicina&#44; clindamicina y linezolida&#41; poseen un efecto poco persistente&#44; por lo que es preciso administrarlos frecuentemente para optimizar su actividad antimicrobiana&#46; Esto se consigue administrando antibi&#243;ticos que posean una larga semivida o mediante la administraci&#243;n frecuente &#40;incluso continua&#41; 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Adem&#225;s&#44; estos cocientes inhibitorios pueden impedir la selecci&#243;n de mutantes resistentes al tratamiento<span class="elsevierStyleSup">4-6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde la d&#233;cada de los a&#241;os setenta se conoce que la eficacia de los antibi&#243;ticos aminogluc&#243;sidos est&#225; relacionada con las concentraciones obtenidas de este antibi&#243;tico&#46; Numerosas publicaciones han se&#241;alado que la eficacia de la gentamicina en el tratamiento de infecciones urinarias&#44; bacteriemias y de piel y tejidos blandos por bacilos gramnegativos se asociaba a la obtenci&#243;n de concentraciones s&#233;ricas m&#225;ximas superiores a 5 &#956;g&#47;ml<span class="elsevierStyleSup">7-10</span>&#46; Por otra parte&#44; en neumon&#237;as por Pseudomonas aeruginosa era preciso alcanzar concentraciones s&#233;ricas superiores a 8 &#956;g&#47;ml<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Posteriormente se comprob&#243; que las aproximaciones farmacodinamias eran m&#225;s precisas y que cuando los cocientes inhibitorios eran superiores a 10 la correlaci&#243;n con eficacia terap&#233;utica era a&#250;n mejor<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Adem&#225;s&#44; cocientes inhibitorios entre 8-10 previenen la aparici&#243;n de mutantes resistentes durante el tratamiento<span class="elsevierStyleSup">4&#44;13</span>&#46; Estos conceptos se han validado con otros antibi&#243;ticos e infecciones&#44; en particular con fluorquinolonas<span class="elsevierStyleSup">14-16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Correlaci&#243;n entre el par&#225;metro ABC&#47;CMI y eficacia terap&#233;utica</p><p class="elsevierStylePara">Numerosos modelos experimentales de infecci&#243;n &#40;neumon&#237;a&#44; peritonitis&#44; sepsis e infecci&#243;n muscular&#41; por bacilos gramnegativos en roedores han demostrado una buena correlaci&#243;n con eficacia de las fluorquinolonas cuando este cociente era mayor o igual a 125<span class="elsevierStyleSup">17-20</span>&#46; Adem&#225;s&#44; este cociente puede prevenir la selecci&#243;n de mutantes resistentes&#46; En el caso de las fluorquinolonas y azitromicina&#44; en infecciones experimentales por  Streptococcus pneumoniae&#44; se ha observado correlaci&#243;n con &#233;xito terap&#233;utico cuando este cociente era mayor o igual a 30 y que valores inferiores a 30 se asociaban a una reducci&#243;n del efecto bactericida y&#44; en algunos casos&#44; a recrecimiento<span class="elsevierStyleSup">21-23</span>&#46; Sin embargo&#44; en un modelo de neumon&#237;a neumoc&#243;cica en cobaya&#44; se ha podido comprobar la eficacia bactericida de ciprofloxacino&#44; levofloxacino y gemifloxacino utilizando cepas con diferente grado de resistencia a ciprofloxacino cuando el cociente ABC&#47;CMI era mayor o igual a 10 &#40;observaciones del autor&#44; no publicadas&#41;&#46; En el caso de las infecciones por bacterias anaerobias se ha sugerido que cocientes mayores o iguales a 50 igualmente se correlacionan con el &#233;xito de las fluorquinolonas y previenen la selecci&#243;n de mutantes resistentes de Bacteroides fragilis y Bacteroides thetaiotaomicron<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En humanos se conoce&#44; igualmente&#44; que en las neumon&#237;as por bacilos gramnegativos tratadas con fluorquinolonas un cociente ABC&#47;CMI mayor o igual a 125 se correlaciona&#44; igualmente&#44; con &#233;xito terap&#233;utico mientras que cuando este cociente es menor de 100 no s&#243;lo se produce fracaso terap&#233;utico&#44; sino que existe mayor riesgo de selecci&#243;n de mutantes resistentes<span class="elsevierStyleSup">14&#44;25-27</span>&#46; En el caso de infecciones respiratorias por S&#46; pneumoniae tratadas con fluorquinolonas&#44; este cociente ser&#237;a algo inferior&#44; en torno a 25-35<span class="elsevierStyleSup">16&#44;23</span> y fracasos con levofloxacino se ha producido con cocientes menores de 10<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Este par&#225;metro tambi&#233;n se ha validado para las otitis media neumoc&#243;cicas tratadas con azitromicina si la cepa es sensible a este f&#225;rmaco&#44; ya que cuando es resistente se produce un fracaso que se correlaciona con cocientes menores de 0&#44;1<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Correlaci&#243;n entre el par&#225;metro t &#62; CMI y eficacia terap&#233;utica</p><p class="elsevierStylePara">Desde los primeros a&#241;os del uso de la penicilina se sabe que para conseguir el &#233;xito terap&#233;utico es necesario alcanzar unas concentraciones s&#233;ricas del antibi&#243;tico que superen la CMI del pat&#243;geno por un per&#237;odo prolongado de tiempo<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Para el caso de la bencilpenicilina y Staphylococcus aureus se conoce que este tiempo debe exceder&#44; al menos&#44; el 40 &#37; del intervalo de dosificaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Numerosos estudios experimentales han validado este concepto que ha permitido definir los objetivos de numerosos antibi&#243;ticos betalact&#225;micos frente a pat&#243;genos concretos e infecciones bien definidas&#46; En infecciones experimentales por</p><p class="elsevierStylePara">Escherichia coli tratadas con antibi&#243;ticos betalact&#225;micos se ha comprobado la relevancia terap&#233;utica del efecto in&#243;culo&#44; as&#237; como la utilidad del par&#225;metro t &#62; CMI en relaci&#243;n con la eficacia terap&#233;utica<span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span>&#46; Por otra parte&#44; para un buen n&#250;mero de antibi&#243;ticos betalact&#225;micos puede comprobarse la estrecha interrelaci&#243;n entre los par&#225;metros t &#62;  CMI&#44; ABC&#47;CMI y cociente inhibitorio<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; En infecciones por enterobacterias y S&#46; pneumoniae se ha comprobado que con cefalosporinas es preciso alcanzar concentraciones s&#233;ricas que excedan la CMI de los pat&#243;genos en el 60-70 &#37; del intervalo de dosificaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Otras infecciones neumoc&#243;cicas&#44; en modelos de peritonitis y endocarditis&#44; han corroborado la validez de los mencionados par&#225;metros farmacodin&#225;micos<span class="elsevierStyleSup">1&#44;33</span>&#46; En un modelo de infecci&#243;n respiratoria por Klebsiella pneumoniae en rat&#243;n neutrop&#233;nico tratado con cefotaxima&#44; se ha podido constatar que las concentraciones s&#233;ricas deben superar la CMI de dicho organismo en el 30-50 &#37; del intervalo de dosificaci&#243;n y mejor a&#250;n si este intervalo se aumenta hasta el 60-70 &#37;<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; En infecciones m&#225;s localizadas&#44; como en otitis media experimentales por S&#46; pneumoniae y Haemophilus influenzae tratada con amoxicilina&#44; amoxicilina-clavul&#225;nico y cefuroxima se ha demostrado que los par&#225;metros farmacodin&#225;micos calculados utilizando las concentraciones de antibi&#243;tico alcanzadas en o&#237;do medio se correlacionan mejor con eficacia bacteriol&#243;gica que cuando se utilizan datos farmacocin&#233;ticos de suero<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Otros modelos de otitis media experimental inducida por S&#46; pneumoniae sensibles a betalact&#225;micos o macr&#243;lidos han demostrado la eficacia de estos antibi&#243;ticos cuando el tiempo por encima de la CMI del pat&#243;geno exced&#237;a del 40-50 &#37; del intervalo de dosificaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo que se refiere a estudios en humanos se ha realizado un an&#225;lisis retrospectivo de la eficacia del tratamiento de la neumon&#237;a adquirida en la comunidad por cepas de S&#46; pneumoniae con sensibilidad intermedia y resistentes a la penicilina demostr&#225;ndose que la eficacia de los betalact&#225;micos se correlacionaba con un tiempo por encima de la CMI &#8805; 40 &#37; del intervalo de dosificaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Por otra parte&#44; se conoce que en la otitis media por S&#46; pneumoniae y H&#46; influenzae la eficacia bacteriol&#243;gica de los betalact&#225;micos y macr&#243;lidos se correlaciona con tiempos por encima de la CMI<span class="elsevierStyleInf">40</span> del intervalo de dosificaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">32&#44;36</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Bases farmacodinamias para el tratamiento de la infecci&#243;n respiratoria en pediatr&#237;a</p><p class="elsevierStylePara">En la infecci&#243;n respiratoria y m&#225;s a&#250;n en aquella que ocurre en la edad pedi&#225;trica los antibi&#243;ticos m&#225;s recomendables son los betalact&#225;micos y los macr&#243;lidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La utilizaci&#243;n de unos u otros est&#225; determinada por la existencia de pat&#243;genos con alto nivel de resistencia a estos antibi&#243;ticos o por la intolerancia o contraindicaci&#243;n de un antibi&#243;tico u otro&#44; seg&#250;n las caracter&#237;sticas individuales del paciente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo que respecta a la susceptibilidad in vitro de los principales pat&#243;genos respiratorios &#40;S&#46; pneumoniae&#44; H&#46; influenzae&#44; S&#46; pyogenes&#44; Moraxella catarrhalis&#41; a los antibi&#243;ticos sabemos que no deben utilizarse aquellos f&#225;rmacos frente a los cuales se haya demostrado un alto nivel de resistencia&#46; Las cepas consideradas sensibles&#44; e incluso aquellas interpretadas como de susceptibilidad intermedia&#44; pueden tratarse con estos antibi&#243;ticos siempre y cuando se adecue la dosis para obtener concentraciones s&#233;ricas &#40;y mejor a&#250;n en el foco infeccioso&#41; por encima de la CMI&#46; Este concepto es el que sustenta el uso de dosis m&#225;s altas de ciertos betalact&#225;micos &#40;incluida la penicilina&#41; o&#44; incluso&#44; macr&#243;lidos para tratar de erradicar determinados pat&#243;genos con susceptibilidad intermedia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los antibi&#243;ticos se utilizan&#44; en la mayor parte de los casos&#44; de forma emp&#237;rica&#44; sin que el m&#233;dico que prescribe el f&#225;rmaco conozca con certeza la etiolog&#237;a del proceso y&#44; menos a&#250;n&#44; la susceptibilidad del microbio a los antibi&#243;ticos&#46; Por esta raz&#243;n es necesario obtener una informaci&#243;n peri&#243;dica que permita conocer en profundidad la existencia de posibles cambios etiol&#243;gicos&#44; as&#237; como informaci&#243;n actualizada de la susceptibilidad de los agentes infecciosos a los diferentes antimicrobianos&#46; Este problema se viene abordando con car&#225;cter nacional o internacional a trav&#233;s de estudios como ALEXANDER&#44; SAUCE&#44; SENTRY&#44; ARISE&#44; etc&#46; Naturalmente&#44; estas investigaciones recogen la situaci&#243;n en un momento y zonas geogr&#225;ficas determinadas&#44; por lo que se hace preciso repetirlos de manera peri&#243;dica con objeto de conocer la existencia de cambios e&#44; incluso&#44; predecir la evoluci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Gracias a estos estudios hemos aprendido que pr&#225;cticamente no existen &#34;fotos fijas&#34; de los pat&#243;genos y su susceptibilidad&#44; sino que se trata de un fen&#243;meno cambiante que puede&#44; incluso&#44; modificarse positiva o negativamente por intervenci&#243;n humana&#46; Fruto de estos estudios ha sido conocer no s&#243;lo la alarmante evoluci&#243;n hacia la resistencia antimicrobiana de la mayor&#237;a de los pat&#243;genos sino saber que&#44; dependiendo del uso que se haga de los antibi&#243;ticos y de las condiciones de transmisibilidad de los microorganismos&#44; la resistencia a los antibi&#243;ticos puede ser m&#225;s elevada en determinados grupos de la poblaci&#243;n como los ni&#241;os&#44; m&#225;s a&#250;n si viven en colectividades cerradas o semicerradas&#46; El estudio SAUCE II ha demostrado que la susceptibilidad de las cepas de S&#46; pneumoniae aisladas de poblaci&#243;n pedi&#225;trica se ha mantenido como en estudios anteriores &#40;tabla 1&#41;&#46; Basados en estos datos&#44; as&#237; como en los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos de los principales antibi&#243;ticos utilizados en el tratamiento de la infecci&#243;n respiratoria en el ni&#241;o &#40;tabla 2&#41;<span class="elsevierStyleSup">37</span> es posible hacer aproximaciones farmacodinamias que permitan predecir la eficacia terap&#233;utica de estos antimicrobianos &#40;tabla 3&#41;&#46; Considerando la CMI<span class="elsevierStyleInf">50</span>&#44; la amoxicilina&#44; amoxicilina-clavul&#225;nico&#44; penicilina&#44; eritromicina y claritromicina alcanzan concentraciones s&#233;ricas que exceden tal CMI<span class="elsevierStyleInf">50</span> por m&#225;s del 70 &#37; del intervalo de dosificaci&#243;n&#46; Las concentraciones s&#233;ricas de cefixima y cefaclor obtenidas tras las dosis habituales no alcanzan par&#225;metros farmacodin&#225;micos que permitan esperar buenos resultados terap&#233;uticos&#46; La cefuroxima se situar&#237;a en una posici&#243;n intermedia&#46; Por lo que respecta a la azitromicina ser&#237;a esperable obtener cocientes ABC&#47;CMI<span class="elsevierStyleInf">50</span> superiores a 40 lo que&#44; posiblemente&#44; se correlacionar&#237;a con &#233;xito terap&#233;utico&#46; Cuando se toman en consideraci&#243;n las CMI<span class="elsevierStyleInf">90</span> s&#243;lo amoxicilina&#44; amoxicilina-clavul&#225;nico y penicilina permiten alcanzar concentraciones s&#233;ricas que superan esta CMI entre el 28 y el 40 &#37; del intervalo de dosificaci&#243;n&#46; La aproximaci&#243;n del 40 &#37; del intervalo de dosificaci&#243;n s&#243;lo se consigue con dosis altas de amoxicilina o amoxicilina-clavul&#225;nico del orden de 80 mg&#47;kg repartido en 3 dosis de 26&#44;6 mg&#47;kg de peso cada 8 h&#46; Las altas concentraciones de azitromicina necesarias para inhibir el 90 &#37; de las cepas de S&#46; pneumoniae no permiten esperar obtener par&#225;metros farmacodin&#225;micos que se correlacionen con eficacia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v56nSupl.1-13031229tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v56nSupl.1-13031229tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v56nSupl.1-13031229tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Por lo que se refiere al tratamiento de la otitis media hay que se&#241;alar que&#44; en principio&#44; s&#243;lo la aguda &#40;OMA&#41; puede beneficiarse del tratamiento con antimicrobianos<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; La eficacia de los antibi&#243;ticos en la llamada otitis media con derrame &#40;OMD&#41; es mucho menor&#44; incluso en aquella que cursa con microorganismos en el o&#237;do medio&#44; por lo que su empleo no est&#225; generalmente recomendado&#46; Los principales microorganismos implicados en la OMA son S&#46; pneumoniae&#44; H&#46; influenzae y M&#46; catarrhalis&#44; siendo el curso cl&#237;nico de la enfermedad de mayor gravedad cuando se encuentra implicado el primero de ellos<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Adem&#225;s&#44; a pesar del incremento del n&#250;mero de cepas productoras de betalactamasas entre H&#46; influenzae y M&#46; catarrhalis&#44; la selecci&#243;n del tratamiento m&#225;s adecuado no resulta dif&#237;cil con el actual arsenal con el que contamos<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; La problem&#225;tica actual en este tipo de proceso se centra en S&#46; pneumoniae&#44; un microorganismo que actualmente presenta elevadas tasas de resistencia a los antibi&#243;ticos betalact&#225;micos y macr&#243;lidos<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Estudios experimentales han demostrado que el factor que mejor predice la eficacia terap&#233;utica de los antibi&#243;ticos en la OMA es la concentraci&#243;n alcanzada en el o&#237;do medio por lo que&#44; para el tratamiento de esta enfermedad&#44; debemos elegir antibi&#243;ticos activos frente a neumococo &#40;y otros microorganismos&#41; y que alcancen concentraciones suficientes en el exudado del o&#237;do medio<span class="elsevierStyleSup">34&#44;36</span>&#46; Teniendo en cuenta que la concentraci&#243;n de betalact&#225;micos en el exudado del o&#237;do medio suele ser el 25 &#37; de la s&#233;rica y algo superior para macr&#243;lidos<span class="elsevierStyleSup">37</span> es posible calcular los cocientes inhibitorios en dicho exudado en relaci&#243;n a la susceptibilidad in vitro de este pat&#243;geno en nuestra &#225;rea geogr&#225;fica &#40;tabla 4&#41;&#46; El cociente inhibitorio referido al 50 &#37; de las cepas de neumococo aisladas de poblaci&#243;n pedi&#225;trica &#40;estudio SAUCE II&#41; es muy satisfactorio para amoxicilina&#44; amoxicilina-clavul&#225;nico&#44; penicilina&#44; cefuroxima y macr&#243;lidos &#40;eritromicina&#44; claritromicina y azitromicina&#41;&#46; Tomando en consideraci&#243;n&#44; como se ha realizado en estudios previos<span class="elsevierStyleSup">37</span> los valores de la CMI que inhiben el 75 &#37; de las cepas se observa que s&#243;lo amoxicilina y amoxicilina-clavul&#225;nico &#40;en particular cuando se administran dosis altas&#41; alcanzan cocientes inhibitorios superiores a 1 &#40;entre 1&#44;4 y 3&#44;3&#41; lo que no ocurre con ning&#250;n antibi&#243;tico cuando se utilizan los valores de la CMI que inhiben el 90 &#37; de las cepas de neumococo&#46; Desde el punto de vista farmacodin&#225;mico es recomendable utilizar aquellos antibi&#243;ticos activos in vitro frente a los pat&#243;genos m&#225;s a menudo implicados en este proceso y a la suficiente dosis que permita superar&#44; en el exudado del o&#237;do medio&#44; la CMI del pat&#243;geno&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v56nSupl.1-13031229tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La otitis media contin&#250;a siendo un problema de gran importancia m&#233;dica y social&#46; El diagn&#243;stico cl&#237;nico y microbiol&#243;gico deber&#237;a mejorarse con la introducci&#243;n de nuevas t&#233;cnicas y adem&#225;s de los antibi&#243;ticos es preciso valorar la utilidad de tratamientos alternativos&#44; as&#237; como profundizar en las medidas preventivas que contribuyan a disminuir el uso de antibi&#243;ticos en la poblaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 16954033
Idioma original: Español
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2024 Noviembre 136 17 153
2024 Octubre 1601 61 1662
2024 Septiembre 1866 68 1934
2024 Agosto 1735 89 1824
2024 Julio 1122 76 1198
2024 Junio 1165 85 1250
2024 Mayo 1551 116 1667
2024 Abril 1467 80 1547
2024 Marzo 1218 94 1312
2024 Febrero 1125 79 1204
2024 Enero 1196 54 1250
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2023 Noviembre 1564 82 1646
2023 Octubre 1345 112 1457
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2023 Agosto 887 54 941
2023 Julio 728 85 813
2023 Junio 929 70 999
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2023 Abril 848 65 913
2023 Marzo 863 81 944
2023 Febrero 701 58 759
2023 Enero 556 70 626
2022 Diciembre 564 56 620
2022 Noviembre 1086 97 1183
2022 Octubre 979 81 1060
2022 Septiembre 909 100 1009
2022 Agosto 799 106 905
2022 Julio 508 64 572
2022 Junio 559 94 653
2022 Mayo 753 105 858
2022 Abril 726 93 819
2022 Marzo 690 103 793
2022 Febrero 392 59 451
2022 Enero 461 93 554
2021 Diciembre 448 62 510
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2021 Enero 209 41 250
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2020 Abril 250 24 274
2020 Marzo 210 24 234
2020 Febrero 187 28 215
2020 Enero 151 34 185
2019 Diciembre 125 27 152
2019 Noviembre 207 14 221
2019 Octubre 261 29 290
2019 Septiembre 259 32 291
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2019 Julio 115 36 151
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2016 Agosto 101 22 123
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