Introducción
El neuroblastoma constituye el cuarto tumor pediátrico más frecuente después de las leucemias, los tumores del SNC y los linfomas. Se origina en las células primordiales de la cresta neural destinadas a formar el sistema nervioso simpático. Es típico de los primeros años de vida, siendo, con el 35 % de los cánceres diagnosticados en el primer año de vida, el más frecuente en dicho período de edad. Las frecuencias respectivas de neuroblastoma en el primer año son del 25 %, a los 2 años del 50 %, a los 4 años del 75 %, a los 5 años del 90 % y a los 10 años del 95 %. Con una incidencia aproximada de 7-12 casos por 10 6 habitantes menores de 14 años, globalmente constituye entre el 8 y el 10 % de todos los cánceres pediátricos. La prevalencia aproximada es de un caso por cada 7.000 recién nacidos vivos 1-4.
Los neuroblastos o células precursoras de las neuronas posganglionares se localizan en los ganglios paravertebrales simpáticos, ganglios preaórticos que rodean la salida de las principales ramas arteriales de la aorta abdominal y en la glándula suprarrenal. Prenatalmente, los paraglanglios o estructuras neuroendocrinas encapsuladas adyacentes a los ganglios simpáticos pueden ser localizaciones de formación tumoral 5.
El neuroblastoma engloba a una amplia variedad de fenotipos tumorales, desde formas indiferenciadas a diferenciación neuronal, o con características neuroendocrinas y con potenciales de crecimiento muy variables, desde patrones biológicos de regresión, de maduración a ganglioneuroblastoma y ganglioneuroma, hasta proliferaciones muy activas y agresivas 2,3.
A pesar de los avances terapéuticos, el cáncer continúa siendo la primera causa de mortalidad por enfermedad en la época pediátrica 6. Los conocimientos sobre su etiología, condición indispensable para su prevención, son escasos. En el neuroblastoma, durante las últimas dos décadas, se ha observado un incremento anual de 0,4 % de su incidencia, que ocurre casi exclusivamente en los primeros 2 años de vida 1,4. El incremento parece ser el resultado de las ecografías fetales y de los cribados posnatales para detección de metabolitos de las catecolaminas. Estos datos apoyan la hipótesis, ampliamente aceptada, de que el incremento se debe a la detección de casos con capacidad para regresar de manera espontánea, que antiguamente no eran diagnosticados. Por ser un tumor característico de los primeros años de vida, se han realizado diversos estudios para evaluar las exposiciones parentales preconcepcionales y transplacentarias, como posibles factores de riesgo implicados en su etiopatogenia. Estos factores de riesgo podrían actuar directamente sobre los neuroblastos, o indirectamente alterando los mecanismos fisiológicos de la regresión espontánea 1,3,4.
Nuestra intención con esta revisión es actualizar y divulgar entre los pediatras los principales factores de riesgo constitucionales y medioambientales asociados al neuroblastoma (tabla 1). Previamente, y para su mejor comprensión, comentaremos brevemente las principales características del desarrollo embriológico del sistema nervioso simpático y del proceso de regresión espontánea del neuroblastoma, en las fases fetal y posnatal temprana.
Desarrollo biológico del sistema nervioso simpático
A partir del tubo neural emergen las células pluripotenciales de la cresta neural que emigran, de forma ordenada y coordinada, adyacentes a la aorta dorsal, formando la cadena simpática primaria. Desde esta estructura migran para formar los ganglios prevertebrales de los plexos mesentéricos y celíacos, y finalmente, una subpoblación adquiere la capacidad de responder a los glucocorticoides. Bajo la influencia de estas hormonas, van perdiendo los rasgos neuronales y adquiriendo la expresión de marcadores endocrinos. Este período se caracteriza por un gran crecimiento y apoptosis neuronal.
Las neuronas, inicialmente están sobreproducidas, y su supervivencia dependerá de las neurotrofinas (factor de crecimiento nervioso, factor neurotrófico derivado cerebral, neurotrofina 3 y neurotrofina 4), de sus neurorreceptores (p75 NTR y del grupo de receptores de membrana tirosincinasa TrkA, TrkB y TrkC), y de las vías de señalización de ligandos de la familia glial (factor neurotrófico derivado de las células gliales, artemin, neurturin y persephin), así como de sus receptores (glicosil-fosfatidilinositol y tropomiosin receptor cinasa). Todos estos procesos biológicos están modulados por las interacciones con las dianas tisulares inervadas, ya que únicamente las neuronas que establecen conexiones con las estructuras orgánicas dianas desarrollarán la diferenciación progresiva, adquiriendo maduración neuronal o el fenotipo celular cromafínico, caracterizados por el establecimiento de conexiones sinápticas y la síntesis y producción de los neurotransmisores específicos. Los neuroblastos que no consiguen interconectarse con los órganos dianas experimentan la muerte celular programada por el fenómeno de la apoptosis. La regulación aberrante de estos procesos fisiológicos, que controlan la proliferación y/o apoptosis y su posterior diferenciación, contribuye teóricamente a la génesis tumoral 5-7.
Regresión espontánea
El neuroblastoma estadio IV-S constituye una variedad de cáncer típica para el desarrollo del fenómeno de la regresión espontánea. Ocurre cuando una neoplasia histológicamente documentada experimenta una regresión parcial o total sin ningún tipo de terapia médica específica. El neuroblastoma IV-S se presenta en recién nacidos o durante los primeros meses de vida, con un tumor primario localizado (estadio I o II) y con metástasis en hígado, subcutáneas y focales en médula ósea, y sin afectación ósea cortical ni ganglionar metastásica. La evolución clínica es excelente, con curaciones superiores al 90 % tras la regresión espontánea o mediante leves medidas terapéuticas. También es mayoritaria en los casos de neuroblastoma prenatales o neonatales diagnosticados, por cribado de los metabolitos de las catecolaminas, o mediante ecografías sistemáticas. El mecanismo subyacente a la regresión espontánea es la apoptosis, probablemente desencadenada por los procesos biológicos anteriormente mencionados.
La existencia de nódulos fetales neuroblásticos, denominados neuroblastoma in situ, ya son detectables en la glándula suprarrenal entre la 14-18 semanas de gestación, pero ecográficamente no son visibles hasta la semana 26. Estos nódulos involucionan hasta desaparecer pre o posnatalmente. Antes del sexto mes de vida fetal, todas las glándulas suprarrenales presentan focos microscópicos de neuroblastoma in situ, que disminuye a las 40 semanas a un caso por cada 450-500 recién nacidos, siendo el diagnóstico de neuroblastoma 40 veces menor al esperado, si todos los recién nacidos con neuroblastoma in situ desarrollarán la enfermedad en los primeros años de vida. Así pues el fenómeno de la regresión espontánea del neuroblastoma in situ la mayoría de niños lo completa entre las semanas 26-40 de gestación, pero una minoría todavía lo desarrolla en los primeros 12 meses de vida. Como ya se ha mencionado en el apartado anterior la disregulación de los mecanismos genéticos y epigenéticos implicados en la maduración y desarrollo fisiológico del sistema nervioso simpático será crucial para el desarrollo del neuroblastoma. Profundizar en los niveles estructurales y funcionales de estos mecanismos será fundamental para conocer la etiopatogenia del neuroblastoma. Así, se podrán tratar de una forma más racional e integral las diversas variedades clínicas del neuroblastoma, así como adoptar medidas para su prevención 8-10.
Factores de riesgo
Factores genéticos
Anomalías cromosómicas constitucionales11-13
Alteraciones genéticas germinales, que hipotéticamente pueden ayudar a identificar genes predisponentes para estos tumores, se documentan muy raramente en los niños con neuroblastoma. En células de neuroblastoma, la localización más frecuente de deleciones somáticas es el cromosoma 1 banda p34-36. Se han descrito algunos pacientes con neuroblastoma que presentan deleciones intersticiales del 1p36 en células germinales, asociándose a importantes deficiencias neurológicas, especialmente cognitivas. Otros pacientes presentan translocaciones entre el cromosoma 1p y el brazo largo del cromosoma 17 (1; 17) (p36; q12-21) o el brazo largo del cromosoma 10 (1; 10) (p22; q12-21). Esta última translocación sugiere que la inactivación de un gen localizado en el cromosoma 1p22 puede intervenir en la etiopatogenia del neuroblastoma.
Se han publicado casos aislados de neuroblastoma en niños con duplicaciones y trisomías constitucionales del 2p, incluyendo el locus del oncogén n-myc (2p24), pero se desconoce si estas alteraciones son el preludio de su posterior amplificación o una vía alternativa para activar el potencial oncogénico del n-myc.
Así mismo, se han descrito algunos pacientes con neuroblastoma y reordenamientos constitucionales del 11q, incluyendo deleciones del 11q23-qter, translocaciones balanceadas, que afectan 11q21 y 11q22, e inversiones de 11q21-q23. El papel de estas alteraciones constitucionales, así como las anteriormente descritas, no está aclarado, pero se especula que la disregulación de uno o más de los genes del 11q pueden predisponer al desarrollo del neuroblastoma. Análisis con hibridación FISH han demostrado, que después del cromosoma 1p, el brazo cromosómico 11q es la segunda pareja en las translocaciones del 17q.
En las células tumorales, además de las alteraciones genéticas típicas (amplificación del n-myc, deleción del 1p, ganancias del 17q, deleción del 11q y variaciones en la ploidía), se observan con menos frecuencia otras alteraciones, con predominio de las deleciones (2p, 3p, 4p, 9p, 14q, 16q y 18q) sobre las ganancias (1q y 11q13). Estas anomalías genéticas no se han documentado en las células constitucionales de los pacientes.
También se han descrito mutaciones en el gen NF-1 en líneas celulares de neuroblastoma y en pacientes con neurofibromatosis tipo 1, que desarrollan neuroblastoma con deleciones homocigóticas del gen NF-1 en las células tumorales. Las evidencias epidemiológicas y de biología molecular sugieren que la asociación de neuroblastoma con NF-1 no es causal, sino coincidente. Así pues, la inactivación germinal del gen NF-1 no predispone a un mayor riesgo de desarrollar neuroblastoma, aunque en la evolución tardía de algunos tumores aparece la inactivación adquirida del gen NF-1.
Finalmente, deseamos destacar la asociación negativa entre síndrome de Down y neuroblastoma. La trisomía 21 sí que aumenta el riesgo de desarrollar leucemias agudas y síndromes mielodisplásicos en los primeros años de vida, pero contrariamente y de forma muy significativa disminuyen el riesgo de desarrollar neuroblastoma. Esta asociación inversa probablemente está supeditada a la hipoplasia del sistema nervioso simpático característica del síndrome de Down.
Neuroblastoma hereditario3,14-16
La mayoría de los neuroblastoma son formas esporádicas, pero el 1-2 % de los pacientes presentan en su árbol genealógico historias familiares con antecedentes de estas neoplasias. El tipo hereditario presenta un patrón mendeliano autosómico dominante con penetrancia incompleta.
Los niños enfermos de estas familias se caracterizan por ser diagnosticados en edades más precoces que las formas espontáneas (9 y 30 meses de edad media, respectivamente), pues el 60 % de los neuroblastomas hereditarios se diagnostican durante el primer año de vida, mientras que los adquiridos sólo el 25-30 % se manifiestan en dicho período. También predomina la localización adrenal bilateral y empiezan siendo multicéntricos, sin ser verdaderas metástasis. Según la hipótesis de la doble mutación de Alfred G Knudson, los casos hereditarios de desarrollan en pacientes con la primera mutación adquirida precigóticamente, y si estos pacientes sobreviven, la mitad de sus descendientes presentarán mutaciones germinales con un riesgo del 63 % de desarrollar un neuroblastoma. El riesgo para un hermano de un paciente con neuroblastoma esporádico de desarrollar este tumor es aproximadamente de 1 por 1.000.
Biológicamente presentan una gran heterogeneidad, oscilando desde ganglioneuromas asintomáticos hasta formas progresivas y rápidamente letales pasando por casos de neuroblastoma con regresión espontánea. Se postula que el período de tiempo transcurrido hasta la inactivación del segundo alelo, así como la coexistencia de otras mutaciones adicionales secundarias a factores medioambientales cancerígenos, influyen en la modulación y expresión final del fenotipo evolutivo.
La frecuencia del neuroblastoma hereditario puede estar infravalorada por: a) tumores ocultos que experimentan la regresión espontánea; b) existencia de ganglioneuromas silentes y asintomáticos, y c) muerte antes de alcanzar la edad reproductiva, por lo que las mutaciones de las células germinales nunca se transmitirán a sus hipotéticos descendientes.
Se han propuesto diversos locus génicos (cromosoma 2, 1 y 16) implicados en la etiopatogenia de este subgrupo especial de neuroblastoma, pero sólo el último de ellos, y en su brazo corto, parece contar con más evidencias (16p 12-13). Por su rareza será necesario realizar más estudios de biología molecular para lograr su identificación y secuenciación.
Factores geográficos
Como se ha comentado en la introducción, entre el 8 y el 10 % de todos los tumores diagnosticados en la población pediátrica de Europa, Norte América y Australia, son neuroblastoma. En la mayoría de poblaciones del sudeste asiático son menos frecuentes, siendo en los países del África Tropical mucho más raros. Sin embargo, estas variaciones deben interpretarse con mucha cautela por:
1.Las tasas de incidencia de base poblacional en la mayor parte de estos países son poco fiables o inexistentes.
2.Los estudios de frecuencia relativa sobre un tumor concreto están influidas por la prevalencia de otros tipos tumorales, especialmente por la sustancial contribución del linfoma de Burkitt.
3.Existen verdaderas dificultades para el diagnóstico anatomopatológico de los neuroblastoma por las deficiencias estructurales sanitarias. Por todo ello, es imposible determinar si las bajas incidencias de neuroblastoma en estos países tienen significado etiológico o son consecuencia de los problemas reseñados.
En Europa también existen diferencias en la incidencia, con países como Malta (16,6 por 10 6 habitantes entre 0-14 años), Francia (13,5), Italia (13,4), España (12,6) y Hungría (12,2), con respecto a Yugoslavia (4,7), Suecia (4,9), Rumanía (2,3) y Bulgaria (5,0). En la actualidad se desconoce la causa de estas diferencias 4,17,18.
Factores étnicos
En la década de los años setenta la incidencia estandarizada por edad del neuroblastoma entre los niños negros de Estados Unidos fue un promedio del 26 % más baja que el encontrado en la población blanca. Estos hallazgos confirmaron los datos previos sobre el menor riesgo de neuroblastoma entre los niños afroamericanos. Sin embargo, estudios realizados en Inglaterra en poblaciones afrocaribeñas, hindúes y de otras etnias asiáticas, así como estudios en Hawai con niños japoneses, filipinos, chinos y hawaianos, no encontraron diferencias significativas respecto a la población blanca. Por lo tanto, las evidencias sobre variaciones étnicas del riesgo de neuroblastoma son inconsistentes 4,17,18.
Factores socioeconómicos
Algunos autores han sugerido que el neuroblastoma puede estar asociado a bajas condiciones socioeconómicas. En Dinamarca se encontró una incidencia más baja entre hijos de padres autoempleados (tasa anual de 4,2 x 10 6) comparada con niños de trabajadores manuales asalariados (tasa de 6,5 x 10 6). Un estudio ecológico en Estados Unidos encontró una tendencia significativa inversa en la incidencia de neuroblastoma, según el ingreso per cápita. Esta asociación y la posición socioeconómica, por lo general más baja, de la población negra norteamericana fueron las premisas para que Stiller y Parkin formularan la siguiente hipótesis. Genéticamente, los negros pueden tener una débil predisposición para el neuroblastoma, pero su baja condición social incrementaría su riesgo, pero a concentraciones aún inferiores a las observadas en la población blanca americana 17,19,20.
Factores infecciosos
Se han publicado asociaciones positivas entre algunas infecciones bacterianas y virales con el desarrollo de neuroblastoma 3,4,21-23. En un estudio de casos controles se encontró un mayor riesgo de neuroblastoma en hijos de madres con infecciones vaginales durante el embarazo con OR: 2,2 (IC 95 %: 1,2-4,0) 21.
Entre los herpesvirus, el citomegalovirus, quizá por su capacidad neurotrófica, se ha relacionado con el neuroblastoma. La infección activa por citomegalovirus se documentó en las dos fases de actividad tumoral de un paciente que a los 3 meses de edad se diagnosticó de neuroblastoma en estadio IV-S y que a los 4 años recidivó como estadio IV. Así mismo, células de neuroblastoma in vitro infectadas con citomegalovirus presentan una menor sensibilidad a los fármacos quimioterápicos VP-16 y CDDP, que las células no infectadas. También las células infectadas sobreexpresan el oncogén Bcl2, el antígeno nuclear de proliferación celular y el Ki67. El oncogén Bcl2 (14q34) codifica una proteína mitocondrial responsable de la supresión de la apoptosis, y se ha documentado en pacientes con neuroblastoma 4,22.
Otro virus relacionado con el neuroblastoma es el poliomavirus BK, el cual puede actuar como cofactor en los procesos de iniciación, desarrollo y progresión de algunas neoplasias humanas. El mecanismo implicado produce la inactivación de la proteína del gen supresor tumoral p53. En un estudio con 18 muestras de neuroblastoma y 5 médulas suprarrenales, se detectó ADN de poliomavirus BK en todos los neuroblastoma y en ninguna médula con técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), y en 17 de los neuroblastomas y en 0 de las médulas mediante hibridación in situ. Así mismo, en 16 de los 18 se demostró la existencia del antígeno T tumoral asociado al BK. Este antígeno puede inducir inestabilidad cromosómica con reordenamientos génicos, ligando e inactivando proteínas de los p53, Rb-1 y de otros genes supresores tumorales, cooperando con oncogenes para transformar las células humanas 23.
Factores físicos
La radiación ionizante está considerada como un agente cancerígeno seguro para la mayoría de neoplasias humanas, incluidas las pediátricas. La irradiación fetal se asocia a un mayor riesgo de desarrollar neuroblastoma, con riesgo relativo (RR) de 1,46, intervalo de confianza del 95 % (IC 95 %) de 1,17-1,83 24.
Con respecto a la radiación no ionizante tres estudios han relacionado las ocupaciones profesionales parentales con potencial exposición a radiaciones electromagnéticas (REM) y el subsiguiente riesgo de neuroblastoma en sus descendientes. En uno de ellos, Olshan et al 25, en casos (varones: 405; mujeres: 538) y controles (varones: 304; mujeres: 504) del Children's Cancer Group y del Pediatric Oncology Group, encontraron los siguientes datos: a) la ocupación preconcepcional paterna (instaladores de torres eléctricas y operadores de plantas eléctricas) con exposiciones potenciales a REM se asociaban a mayor riesgo de neuroblastoma en sus hijos, con odds ratio (OR): 2,7 (IC 95 %: 0,9-8), y b) mayor riesgo entre las mismas ocupaciones maternas, pero sin datos estadísticos por el escaso número de madres con dichas profesiones.
En otro estudio de Spitz y Johnson 26 de casos (n = 157; neuroblastoma fallecidos menores de 15 años de edad) y controles (2 por caso), encontraron también un mayor riesgo de ocupaciones parentales con probables exposiciones REM y desarrollo de neuroblastomas en sus descendientes, con OR: 2,1, IC 95 %: 1,0-4,3. Finalmente, De Roos et al 27, en otro estudio de casos (n = 538) y controles (n = 504), encontró asociaciones positivas entre exposiciones maternales a REM, (OR: 2,8; IC 95 %: 0,9-8,7) y paternales (OR: 1,6; IC 95 %: 0,8-3,2). Los padres expuestos a campos magnéticos de extremada baja frecuencia con densidades superiores a 0,4 μT, también presentaban asociaciones positivas, pero sin significado estadístico (OR: 1,6; IC 95 %: 0,9-2,8) 24-27.
Factores parentales ocupacionales
Diversos estudios epidemiológicos han determinado, con mayor o menor evidencia científica, una asociación positiva entre algunas ocupaciones o procesos industriales y un mayor riesgo de neuroblastoma en sus hijos. Siempre que se analizan las relaciones entre exposiciones profesionales y enfermedades raras como el neuroblastoma, el método más apropiado consiste en la utilización de estudios casos-controles de base poblacional. No obstante, la complejidad de las ocupaciones laborales, la variabilidad biológica del neuroblastoma, la diversidad de análisis estadísticos aplicados y la carencia de métodos cuantitativos de exposición, dificultan la interpretación de los resultados y su probable implicación en la etiopatogenia del neuroblastoma 28-34. A pesar de estas principales limitaciones, se han identificado 19 ocupaciones laborales que posiblemente incrementen el riesgo de neuroblastoma en sus hijos (tabla 2). Así mismo existen unos 25 factores físicos y químicos presentes en estas profesiones que potencialmente puedan influir en el desarrollo de neuroblastoma, pues están catalogados como cancerígenos por la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (tabla 3). Los resultados de los estudios casos-controles sobre ocupaciones laborales y neuroblastoma no son coincidentes con los obtenidos por otros grupos de investigadores, pero las profesiones con mayor riesgo son las siguientes: electricidad-electrónica, agricultores, granjeros, jardineros, pintores, industria química y actividades de servicios. Entre las sustancias físicas o químicas a que están expuestos los progenitores en estas ocupaciones destacan las radiaciones, hidrocarburos volátiles y no volátiles, pesticidas-insecticidas, metales, dioxinas, acetona y creosota.
Hay diversas hipótesis que explican la plausibilidad biológica de las asociaciones entre estas ocupaciones profesionales y el incremento de riesgo de neuroblastoma en sus hijos. Según el modelo de la doble mutación de Knudson, es probable que la exposición materna y paterna ocurran en diferentes períodos evolutivos. Durante el período preconcepcional, la exposición paternal puede ocasionar mutaciones germinales en el ADN espermático. Existen datos en seres humanos que la exposición paternal causa mutaciones en los genes de los espermatozoides y en animales de experimentación se evidencia que tras exposiciones paternas se incrementa el riesgo de cáncer en descendientes por las mutaciones en la línea germinal masculina. La exposición maternal ocurre predominantemente por vía transplacentaria, pues la mayoría de las sustancias químicas representadas en la tabla 3 atraviesan la barrera placentaria. Las acciones mutagénicas y cancerígenas de las radiaciones, que se han comentado en el apartado de los factores físicos, ocurren durante el período preconcepcional y gestacional, pero en este último por vía directa fetal sin atravesar la barrera hematoplacentaria.
Finalmente, queremos comentar brevemente la asociación positiva entre la ocupación paternal en la industria maderera y carpintería. La exposición principal se debe al polvo fino de la madera, que es un carcinógeno conocido para el epitelio nasal, pero su acción a distancia como potencial carcinógeno sistémico no ha sido extensamente estudiado. La madera contiene numerosos componentes químicos, incluyendo terpenos, fenoles, resinas ácidas y otras sustancias químicas inorgánicas, que a través de su absorción por el epitelio respiratorio superior, pueden desarrollar sus mecanismos genotóxicos mutando la línea germinal del ADN espermático.
Factores gestacionales
Por tratarse de la neoplasia más frecuente de los primeros meses de vida, los factores gestacionales han despertado el interés de los investigadores biomédicos en la etiología del neuroblastoma. A pesar de ello, los resultados obtenidos no han proporcionado la suficiente evidencia científica para establecer su etiopatogenia. Se comentan los factores más relevantes, sobre todo el tratamiento hormonal sexual/enfermedades subyacentes, que no han sido tratados en los apartados específicos anteriores.
Tratamiento hormonal sexual/patologías subyacentes21,35-38
La administración periconcepcional terapéutica de hormonas sexuales y durante el período gestacional se asocia a un mayor riesgo de desarrollar neuroblastoma en los hijos expuestos, llegando incluso a 10 veces superior al esperado. En 1987, Kramer et al 35 fueron los primeros en publicar la relación entre exposición intrauterina a hormonas sexuales y mayor riesgo de neuroblastoma (OR: 2,25; IC 95 %: 1,1-4,8), siendo la metrorragia la principal indicación del tratamiento hormonal. En 1992, Schwartzbaum 36 encuentra un riesgo ligeramente mayor, pero sin significado estadístico (OR: 1,2; IC 95 %: 0,6-2,3). En 1994, Mandel et al 37 encuentran que el 50 % de los neuroblastomas diagnosticados antes de los 12 meses de edad habían sido expuestos a hormonas en la concepción o en las primeras fases concepcionales. En 1996, Michalek et al 21 observaron un incremento significativo tres veces superior al esperado de neuroblastoma en niños expuestos intrauterinamente a hormonas sexuales (OR: 3,0; IC 95 %: 1,3-6,9), siendo más elevado para el sexo masculino (OR: 4,4; IC 95 %: 1,5-13,3). Las enfermedades subyacentes que precisaron el tratamiento fueron la infertilidad (n = 5), mantenimiento del embarazo (n = 5), metrorragia (n = 4) y antecedentes de abortos (n = 2). En el tratamiento de la infertilidad, la OR fue de 10,4 con IC 95 % (1,5-13,3). En 2001, Schüz et al 38 encontraron que con el uso de anticonceptivos orales y tras terapias hormonales sexuales se incrementaba el riesgo de neuroblastoma estadios I/II (OR: 4,5; IC 95 %: 1,2-16,5).
La plausibilidad biológica de la asociación positiva entre el tratamiento hormonal sexual periconcepcional y gestacional con el desarrollo de neuroblastoma en los hijos se fundamenta en las siguientes bases. La exposición intrauterina a hormonas sexuales presenta efectos teratogénicos y cancerígenos. Entre los primeros, se han descrito transposición de los grandes vasos, cardiopatías congénitas y malformaciones urogenitales. El dietilestilbestrol, fármaco hormonal sexual, ha sido el primer cancerígeno transplacentario de la especie humana asociado al desarrollo de adenocarcinoma vaginal de células claras, a mayor riesgo de anomalías urogenitales y posiblemente a cáncer testicular en varones expuestos. El efecto cancerígeno de estas hormonas es secundario al incremento del ritmo de división celular. Al aumentar la fracción mitótica en los tejidos y órganos diana, se incrementa el ritmo de mutaciones por unidad de tiempo. En los adultos, las hormonas sexuales actúan como promotoras tumorales o cocarcinógenos, pero durante el período fetal también están consideradas como iniciadores tumorales. La hormona adrenocorticotropa también se ha implicado recientemente en la etiología y regresión espontánea del neuroblastoma.
En todos los trabajos que se han comentado en este subapartado, las enfermedades que precisaron terapia hormonal han sido las mismas. Por lo tanto, existen dudas sobre la influencia de las enfermedades subyacentes per se, en el incremento de riesgo del neuroblastoma. Al no disponer de madres sanas gestantes con tratamiento hormonal, somos incapaces de separar el efecto del tratamiento hormonal con respecto al hipotético efecto de la enfermedad preexistente (infertilidad, amenaza de aborto, metrorragia, etc.). Por ello, se ha de ser prudente al interpretar la asociación directa del tratamiento hormonal sin considerar las enfermedades subyacentes.
Otros fármacos gestacionales
La administración materna gestacional de otros medicamentos, como fármacos anticomiciales, diuréticos, relajantes musculares, antieméticos y diversos fármacos neuroactivos (tranquilizantes, ansiolíticos, analgésicos, etc.) se ha asociado a un incremento de riesgo de neuroblastoma en los hijos expuestos. Por las razones señaladas en el subapartado anterior, no se puede separar el hipotético efecto de las enfermedades subyacentes que necesitan el tratamiento farmacológico 3,4,21,35,36,39,40.
Otras condiciones gestacionales
También se han descrito otras situaciones gestacionales, en las que el consumo materno de compuestos químicos, no terapéuticos, incrementa el riesgo de neuroblastoma. En los tres subapartados de los factores gestacionales se presupone que las sustancias tomadas por la madre atraviesan la barrera placentaria y afectan al desarrollo del sistema nervioso simpático fetal 3,4,17,35,36,38,41. La plausibilidad biológica para explicar el incremento del riesgo sería por: a) acción directa carcinógena, y/o b) interferir con los mecanismos biológicos de la diferenciación, maduración y regresión espontánea de los neuroblastos.
El consumo de tabaco y alcohol durante el embarazo se ha asociado a mayor riesgo de neuroblastoma en los hijos 35,36,38. El uso frecuente de tintes capilares se ha relacionado a un incremento tres veces mayor al esperado de neuroblastoma en los hijos expuestos intrauterinamente (RR: 3,0; IC 95 %: 1,6-5,5) 35. En este subapartado lógicamente no existe el hipotético efecto sinérgico de las enfermedades subyacentes que se han mencionado en los dos anteriores.
Factores maternos y perinatales
Diversas condiciones ginecológicas maternas y características perinatales se han evaluado en relación al riesgo de desarrollar neuroblastoma, con resultados a veces dispares 17,38,42-44. La edad materna al nacimiento y el número de orden de nacimiento de los hermanos no presentan ninguna influencia respecto al riesgo de neuroblastoma 17. Los hijos de madres con pelvis estrechas evidencian un mayor riesgo sin significado estadístico de neuroblastoma (OR: 2,3; IC 95 %: 0,6-9,8), sucediendo lo mismo con antecedentes de partos traumáticos (OR: 2,9; IC 95 %: 0,3-24,9) e índices de Apgar ≤ 3 (OR: 6,0; IC 95 %: 0,9-38,6) 42. El nacimiento por cesárea incrementa el riesgo (OR: 1,4; IC 95 %: 1,0-1,9), así como la utilización de anestesia epidural (OR: 1,6; IC 95 %: 1,1-2,4) 43. Con respecto al antecedente de abortos previos en la historia obstétrica algunos autores 44 no encuentran asociación, pero otros 43 publican un mayor riesgo, con significado estadístico, ante la existencia de dos o más abortos (OR: 1,9; IC 95 %: 1,0-3,7).
La relación de los partos pretérmino con el riesgo de neuroblastoma es más controvertida, pues unos autores 42 comunican que las gestaciones de menos de 37 semanas disminuyen de manera significativa el riesgo de neuroblastoma (OR: 0,4; IC 95 %: 0,1-0,9) y otros 38 que incrementan el riesgo de los estadios III/IV (OR: 3,4; IC 95 %: 1,7-6,7). Finalmente, otros autores 43 documentan que los embarazos de menos de 33 semanas de duración incrementan el riesgo, sin significado estadístico (OR: 1,9; IC 95 %: 0,7-4,8). El peso al nacimiento menor de 2.500 g incrementa significativamente el riesgo de neuroblastoma en estadios avanzados (OR: 3,13; IC 95 %: 1,52-6,43) 38, y en otro estudio 43, el peso inferior a 1.500 g incrementa el riesgo sin significación estadística (OR: 2,6; IC 95 %: 0,7-10,3). La duración del embarazo mayor de 42 semanas disminuye el riesgo con resultados estadísticamente significativos (OR: 0,3; IC 95 %: 0,1-0,7) 42. La hipertensión arterial gravídica (OR: 1,4, IC 95 %: 0,9-2,1) y el antecedente obstétrico de amenaza de aborto (OR: 1,6; IC 95 %: 0,9-2,6), incrementan ligeramente el riesgo de neuroblastoma en los descendientes 43.
Factores preventivos
Aunque alguna característica de los apartados anteriores disminuía en algún trabajo el riesgo de neuroblastoma, existen dos factores asociados a un menor riesgo con suficiente consistencia por los resultados obtenidos y por la solidez de las hipótesis de plausibilidad biológica. Los dos factores que se deben considerar como preventivos son la lactancia materna y el consumo regular preconcepcional y gestacional de vitaminas/minerales.
Lactancia materna
En toda la bibliografía 45-48, únicamente se ha publicado un estudio de la relación entre la lactancia materna y el riesgo de neuroblastoma 45. Realizado con pacientes del Children's Cancer Group y Pediatric Oncology Group, compara 393 casos de neuroblastoma mayores de 6 meses de edad con 376 controles. Los autores encuentran una asociación inversa entre la lactancia materna y el riesgo de neuroblastoma con OR: 0,6 (IC 95 %: 0,5-0,9), que se acentúa con la duración exclusiva de la lactancia materna: 0-3 meses (OR: 0,7; IC 95 %: 0,4-1,0) y más de 13 meses (OR: 0,5; IC 95 %: 0,3-0,9).
Previamente, ya se conocía la asociación entre el uso de la lactancia materna y la disminución del riesgo de cáncer pediátrico en general y, especialmente, de leucemias agudas, linfomas y tumores del SNC 46-48. Además, el efecto protector es más evidente cuando la duración exclusiva de la lactancia materna supera el segundo semestre de vida. La probable plausibilidad biológica que explica el papel protector de la lactancia materna en relación al riesgo de neuroblastoma está basada en las siguientes hipótesis:
1.El crecimiento y diferenciación de los neuroblastos aún ocurre durante el primer año de vida. La lactancia materna contiene factores neurales de crecimiento e insulin like, que son necesarios para la correcta maduración del sistema nervioso simpático.
2.La lactancia materna también aporta sustancias inmunológicamente activas y citocinas específicas (interferones, interleucinas, factor de necrosis tumoral, etc.), que son fundamentales para modular el sistema de inmunovigilancia antitumoral.
3.La lactancia materna también proporciona elementos celulares y humorales inmunitarios con capacidad antiinfecciosa, contrarrestando la posible influencia de los factores virales en la etiopatogenia del neuroblastoma.
Complementos vitamínico-minerales gestacionales
Dos grupos de investigadores han encontrado que el consumo diario periconcepcional y gestacional de complementos multivitamínicos (ácido fólico, vitaminas A, C y E y otros minerales) reduce significativamente el riesgo de neuroblastoma en sus hijos. En 1996, Michalek et al 21 en un estudio de casos (n = 183) y controles (n = 372) encontraron una OR de 0,5 (IC 95 %: 0,3-0,7). Recientemente, en 2002, Olshan et al 49 pusieron de manifiesto una reducción del riesgo de neuroblastoma del 30-40 % entre los hijos de madres que suplementaron la dieta desde un mes antes del embarazo y durante el período gestacional con complementos vitamínicos. Aunque no pudieron aislar el efecto de cada componente vitamínico, sí que encontraron que el consumo de multivitaminas que proporcionaban ácido fólico diario igual o superior a 0,4 mg durante el primer trimestre gestacional se asociaba a una disminución significativa del riesgo de neuroblastoma en los hijos (OR: 0,7; IC 95 %: 0,5-0,9) y durante el segundo trimestre (OR: 0,6; IC 95 %: 0,5-0,9).
Para el hipotético beneficio de los suplementos vitamínicos en la reducción del riesgo de neuroblastoma se debe asumir que los contenidos habituales de estos micronutrientes en los alimentos son insuficientes para obtener el efecto antitumoral. Este aspecto es similar al observado, en la década pasada, con el efecto beneficioso de la suplementación dietética con ácido fólico en la reducción de defectos congénitos del cierre del tubo neural 50. Ensayos aleatorizados y estudios de casos y controles han demostrado reducciones significativas en dichas malformaciones, mediante el consumo diario preconcepcional y gestacional de 0,4 mg de ácido fólico 51. El folato es importante en los procesos de división celular y replicación del ADN, por su participación en la biosíntesis de purinas y timidilatos 52.
El ácido fólico está considerado un micronutriente importante para el proceso de la neuromorfogénesis correcta del tubo neural, y probablemente también para su normal maduración y diferenciación 51,52. Otro de los micronutrientes con más posibilidades de implicación directa es la vitamina A, ya que el ácido retinoico in vitro ha demostrado su participación en los procesos fisiológicos de la cresta neural, así como la capacidad de inducir diferenciación en células neuroblásticas 53.
También se ha documentado que el consumo de preparados multivitamínicos gestacionales disminuye el riesgo de desarrollar algunas variedades de tumores del SNC, especialmente el tumor neuroectodérmico primitivo 54. Así mismo, se ha publicado que la suplementación dietética gestacional con ácido fólico y vitaminas, disminuye el riesgo de leucemia linfoblástica aguda en los hijos 55.
Comentarios finales
El progreso conseguido en las últimas décadas en la supervivencia del cáncer pediátrico contrasta con el desconocimiento de sus causas 6,56. La desproporción de los recursos económicos destinados a las tareas diagnósticas y terapéuticas con respecto a los dirigidos a la investigación etiológica, constituye el principal determinante de la situación actual. La Unión Europea, consciente de estas limitaciones y de la especial vulnerabilidad pediátrica a los contaminantes medioambientales potencialmente cancerígenos, insta a las instituciones públicas y privadas de sus países miembros a que destinen recursos económicos para conocer mejor los vínculos entre el medio ambiente y el cáncer pediátrico 57. También la OMS, teniendo en cuenta la especial vulnerabilidad infantojuvenil, el desconocimiento de las múltiples interacciones entre los factores físicos, químicos, biológicos y sociales en las enfermedades pediátricas clásicas y emergentes y, ante la progresiva contaminación antropogénica troposférica, está fomentando, auspiciando e impulsando la creación de Unidades de Salud Medioambiental Pediátrica 58.
En nuestro país se desconocen los factores de riesgo asociados al cáncer pediátrico en general y al neuroblastoma en particular 59. El proyecto de investigación Medio Ambiente y Cáncer Pediátrico, financiado por la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer, tiene como objetivo prioritario documentar los factores de riesgo físicos, químicos, biológicos y sociales que con mayor o menor evidencia científica se han asociado, como hemos visto en el presente artículo, en las fases preconcepcionales, periconcepcionales, gestacionales y posnatales, con el desarrollo del neuroblastoma y de los restantes cánceres pediátricos. Para que teóricamente todos los casos de cáncer pediátrico diagnosticados en España puedan participar en el estudio, se requiere la ayuda y colaboración de todos los pediatras que, exclusiva o aisladamente, atiendan a niños oncológicos. Deben explicar brevemente a los padres y/o tutores legales la existencia de este proyecto, y a los que estén interesados, que contacten con la Unidad de Salud Medioambiental Pediátrica del Hospital Materno-Infantil Universitario La Fe de Valencia (http://www.pehsu.org). Aquí obtendrán toda la información necesaria para que libremente decidan participar en este ilusionante trabajo de investigación, siguiendo las recomendaciones de la OMS y la Unión Europea.
