Factores de riesgo para el neuroblastoma

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La prevalencia aproximada es de un caso por cada 7.000 recién nacidos vivos 1-4.Los neuroblastos o células precursoras de las neuronas posganglionares se localizan en los ganglios paravertebrales simpáticos, ganglios preaórticos que rodean la salida de las principales ramas arteriales de la aorta abdominal y en la glándula suprarrenal. Prenatalmente, los paraglanglios o estructuras neuroendocrinas encapsuladas adyacentes a los ganglios simpáticos pueden ser localizaciones de formación tumoral 5.El neuroblastoma engloba a una amplia variedad de fenotipos tumorales, desde formas indiferenciadas a diferenciación neuronal, o con características neuroendocrinas y con potenciales de crecimiento muy variables, desde patrones biológicos de regresión, de maduración a ganglioneuroblastoma y ganglioneuroma, hasta proliferaciones muy activas y agresivas 2,3.A pesar de los avances terapéuticos, el cáncer continúa siendo la primera causa de mortalidad por enfermedad en la época pediátrica 6. Los conocimientos sobre su etiología, condición indispensable para su prevención, son escasos. En el neuroblastoma, durante las últimas dos décadas, se ha observado un incremento anual de 0,4 % de su incidencia, que ocurre casi exclusivamente en los primeros 2 años de vida 1,4. El incremento parece ser el resultado de las ecografías fetales y de los cribados posnatales para detección de metabolitos de las catecolaminas. Estos datos apoyan la hipótesis, ampliamente aceptada, de que el incremento se debe a la detección de casos con capacidad para regresar de manera espontánea, que antiguamente no eran diagnosticados. Por ser un tumor característico de los primeros años de vida, se han realizado diversos estudios para evaluar las exposiciones parentales preconcepcionales y transplacentarias, como posibles factores de riesgo implicados en su etiopatogenia. Estos factores de riesgo podrían actuar directamente sobre los neuroblastos, o indirectamente alterando los mecanismos fisiológicos de la regresión espontánea 1,3,4.Nuestra intención con esta revisión es actualizar y divulgar entre los pediatras los principales factores de riesgo constitucionales y medioambientales asociados al neuroblastoma (tabla 1). Previamente, y para su mejor comprensión, comentaremos brevemente las principales características del desarrollo embriológico del sistema nervioso simpático y del proceso de regresión espontánea del neuroblastoma, en las fases fetal y posnatal temprana.<img src="37v63n01-13076768tab01.gif"></img>Desarrollo biológico del sistema nervioso simpáticoA partir del tubo neural emergen las células pluripotenciales de la cresta neural que emigran, de forma ordenada y coordinada, adyacentes a la aorta dorsal, formando la cadena simpática primaria. Desde esta estructura migran para formar los ganglios prevertebrales de los plexos mesentéricos y celíacos, y finalmente, una subpoblación adquiere la capacidad de responder a los glucocorticoides. Bajo la influencia de estas hormonas, van perdiendo los rasgos neuronales y adquiriendo la expresión de marcadores endocrinos. Este período se caracteriza por un gran crecimiento y apoptosis neuronal.Las neuronas, inicialmente están sobreproducidas, y su supervivencia dependerá de las neurotrofinas (factor de crecimiento nervioso, factor neurotrófico derivado cerebral, neurotrofina 3 y neurotrofina 4), de sus neurorreceptores (p75 NTR y del grupo de receptores de membrana tirosincinasa TrkA, TrkB y TrkC), y de las vías de señalización de ligandos de la familia glial (factor neurotrófico derivado de las células gliales, artemin, neurturin y persephin), así como de sus receptores (glicosil-fosfatidilinositol y tropomiosin receptor cinasa). Todos estos procesos biológicos están modulados por las interacciones con las dianas tisulares inervadas, ya que únicamente las neuronas que establecen conexiones con las estructuras orgánicas dianas desarrollarán la diferenciación progresiva, adquiriendo maduración neuronal o el fenotipo celular cromafínico, caracterizados por el establecimiento de conexiones sinápticas y la síntesis y producción de los neurotransmisores específicos. Los neuroblastos que no consiguen interconectarse con los órganos dianas experimentan la muerte celular programada por el fenómeno de la apoptosis. La regulación aberrante de estos procesos fisiológicos, que controlan la proliferación y/o apoptosis y su posterior diferenciación, contribuye teóricamente a la génesis tumoral 5-7.Regresión espontáneaEl neuroblastoma estadio IV-S constituye una variedad de cáncer típica para el desarrollo del fenómeno de la regresión espontánea. Ocurre cuando una neoplasia histológicamente documentada experimenta una regresión parcial o total sin ningún tipo de terapia médica específica. El neuroblastoma IV-S se presenta en recién nacidos o durante los primeros meses de vida, con un tumor primario localizado (estadio I o II) y con metástasis en hígado, subcutáneas y focales en médula ósea, y sin afectación ósea cortical ni ganglionar metastásica. La evolución clínica es excelente, con curaciones superiores al 90 % tras la regresión espontánea o mediante leves medidas terapéuticas. También es mayoritaria en los casos de neuroblastoma prenatales o neonatales diagnosticados, por cribado de los metabolitos de las catecolaminas, o mediante ecografías sistemáticas. El mecanismo subyacente a la regresión espontánea es la apoptosis, probablemente desencadenada por los procesos biológicos anteriormente mencionados.La existencia de nódulos fetales neuroblásticos, denominados neuroblastoma in situ, ya son detectables en la glándula suprarrenal entre la 14-18 semanas de gestación, pero ecográficamente no son visibles hasta la semana 26. Estos nódulos involucionan hasta desaparecer pre o posnatalmente. Antes del sexto mes de vida fetal, todas las glándulas suprarrenales presentan focos microscópicos de neuroblastoma in situ, que disminuye a las 40 semanas a un caso por cada 450-500 recién nacidos, siendo el diagnóstico de neuroblastoma 40 veces menor al esperado, si todos los recién nacidos con neuroblastoma in situ desarrollarán la enfermedad en los primeros años de vida. Así pues el fenómeno de la regresión espontánea del neuroblastoma in situ la mayoría de niños lo completa entre las semanas 26-40 de gestación, pero una minoría todavía lo desarrolla en los primeros 12 meses de vida. Como ya se ha mencionado en el apartado anterior la disregulación de los mecanismos genéticos y epigenéticos implicados en la maduración y desarrollo fisiológico del sistema nervioso simpático será crucial para el desarrollo del neuroblastoma. Profundizar en los niveles estructurales y funcionales de estos mecanismos será fundamental para conocer la etiopatogenia del neuroblastoma. Así, se podrán tratar de una forma más racional e integral las diversas variedades clínicas del neuroblastoma, así como adoptar medidas para su prevención 8-10.Factores de riesgoFactores genéticos Anomalías cromosómicas constitucionales11-13Alteraciones genéticas germinales, que hipotéticamente pueden ayudar a identificar genes predisponentes para estos tumores, se documentan muy raramente en los niños con neuroblastoma. En células de neuroblastoma, la localización más frecuente de deleciones somáticas es el cromosoma 1 banda p34-36. Se han descrito algunos pacientes con neuroblastoma que presentan deleciones intersticiales del 1p36 en células germinales, asociándose a importantes deficiencias neurológicas, especialmente cognitivas. Otros pacientes presentan translocaciones entre el cromosoma 1p y el brazo largo del cromosoma 17 (1; 17) (p36; q12-21) o el brazo largo del cromosoma 10 (1; 10) (p22; q12-21). Esta última translocación sugiere que la inactivación de un gen localizado en el cromosoma 1p22 puede intervenir en la etiopatogenia del neuroblastoma.Se han publicado casos aislados de neuroblastoma en niños con duplicaciones y trisomías constitucionales del 2p, incluyendo el locus del oncogén n-myc (2p24), pero se desconoce si estas alteraciones son el preludio de su posterior amplificación o una vía alternativa para activar el potencial oncogénico del n-myc.Así mismo, se han descrito algunos pacientes con neuroblastoma y reordenamientos constitucionales del 11q, incluyendo deleciones del 11q23-qter, translocaciones balanceadas, que afectan 11q21 y 11q22, e inversiones de 11q21-q23. El papel de estas alteraciones constitucionales, así como las anteriormente descritas, no está aclarado, pero se especula que la disregulación de uno o más de los genes del 11q pueden predisponer al desarrollo del neuroblastoma. Análisis con hibridación FISH han demostrado, que después del cromosoma 1p, el brazo cromosómico 11q es la segunda pareja en las translocaciones del 17q.En las células tumorales, además de las alteraciones genéticas típicas (amplificación del n-myc, deleción del 1p, ganancias del 17q, deleción del 11q y variaciones en la ploidía), se observan con menos frecuencia otras alteraciones, con predominio de las deleciones (2p, 3p, 4p, 9p, 14q, 16q y 18q) sobre las ganancias (1q y 11q13). Estas anomalías genéticas no se han documentado en las células constitucionales de los pacientes.También se han descrito mutaciones en el gen NF-1 en líneas celulares de neuroblastoma y en pacientes con neurofibromatosis tipo 1, que desarrollan neuroblastoma con deleciones homocigóticas del gen NF-1 en las células tumorales. Las evidencias epidemiológicas y de biología molecular sugieren que la asociación de neuroblastoma con NF-1 no es causal, sino coincidente. Así pues, la inactivación germinal del gen NF-1 no predispone a un mayor riesgo de desarrollar neuroblastoma, aunque en la evolución tardía de algunos tumores aparece la inactivación adquirida del gen NF-1.Finalmente, deseamos destacar la asociación negativa entre síndrome de Down y neuroblastoma. La trisomía 21 sí que aumenta el riesgo de desarrollar leucemias agudas y síndromes mielodisplásicos en los primeros años de vida, pero contrariamente y de forma muy significativa disminuyen el riesgo de desarrollar neuroblastoma. Esta asociación inversa probablemente está supeditada a la hipoplasia del sistema nervioso simpático característica del síndrome de Down. Neuroblastoma hereditario3,14-16La mayoría de los neuroblastoma son formas esporádicas, pero el 1-2 % de los pacientes presentan en su árbol genealógico historias familiares con antecedentes de estas neoplasias. El tipo hereditario presenta un patrón mendeliano autosómico dominante con penetrancia incompleta.Los niños enfermos de estas familias se caracterizan por ser diagnosticados en edades más precoces que las formas espontáneas (9 y 30 meses de edad media, respectivamente), pues el 60 % de los neuroblastomas hereditarios se diagnostican durante el primer año de vida, mientras que los adquiridos sólo el 25-30 % se manifiestan en dicho período. También predomina la localización adrenal bilateral y empiezan siendo multicéntricos, sin ser verdaderas metástasis. Según la hipótesis de la doble mutación de Alfred G Knudson, los casos hereditarios de desarrollan en pacientes con la primera mutación adquirida precigóticamente, y si estos pacientes sobreviven, la mitad de sus descendientes presentarán mutaciones germinales con un riesgo del 63 % de desarrollar un neuroblastoma. El riesgo para un hermano de un paciente con neuroblastoma esporádico de desarrollar este tumor es aproximadamente de 1 por 1.000. Biológicamente presentan una gran heterogeneidad, oscilando desde ganglioneuromas asintomáticos hasta formas progresivas y rápidamente letales pasando por casos de neuroblastoma con regresión espontánea. Se postula que el período de tiempo transcurrido hasta la inactivación del segundo alelo, así como la coexistencia de otras mutaciones adicionales secundarias a factores medioambientales cancerígenos, influyen en la modulación y expresión final del fenotipo evolutivo.La frecuencia del neuroblastoma hereditario puede estar infravalorada por: a) tumores ocultos que experimentan la regresión espontánea; b) existencia de ganglioneuromas silentes y asintomáticos, y c) muerte antes de alcanzar la edad reproductiva, por lo que las mutaciones de las células germinales nunca se transmitirán a sus hipotéticos descendientes.Se han propuesto diversos locus génicos (cromosoma 2, 1 y 16) implicados en la etiopatogenia de este subgrupo especial de neuroblastoma, pero sólo el último de ellos, y en su brazo corto, parece contar con más evidencias (16p 12-13). Por su rareza será necesario realizar más estudios de biología molecular para lograr su identificación y secuenciación.Factores geográficosComo se ha comentado en la introducción, entre el 8 y el 10 % de todos los tumores diagnosticados en la población pediátrica de Europa, Norte América y Australia, son neuroblastoma. En la mayoría de poblaciones del sudeste asiático son menos frecuentes, siendo en los países del África Tropical mucho más raros. Sin embargo, estas variaciones deben interpretarse con mucha cautela por: 1.Las tasas de incidencia de base poblacional en la mayor parte de estos países son poco fiables o inexistentes. 2.Los estudios de frecuencia relativa sobre un tumor concreto están influidas por la prevalencia de otros tipos tumorales, especialmente por la sustancial contribución del linfoma de Burkitt. 3.Existen verdaderas dificultades para el diagnóstico anatomopatológico de los neuroblastoma por las deficiencias estructurales sanitarias. Por todo ello, es imposible determinar si las bajas incidencias de neuroblastoma en estos países tienen significado etiológico o son consecuencia de los problemas reseñados.En Europa también existen diferencias en la incidencia, con países como Malta (16,6 por 10 6 habitantes entre 0-14 años), Francia (13,5), Italia (13,4), España (12,6) y Hungría (12,2), con respecto a Yugoslavia (4,7), Suecia (4,9), Rumanía (2,3) y Bulgaria (5,0). En la actualidad se desconoce la causa de estas diferencias 4,17,18.Factores étnicosEn la década de los años setenta la incidencia estandarizada por edad del neuroblastoma entre los niños negros de Estados Unidos fue un promedio del 26 % más baja que el encontrado en la población blanca. Estos hallazgos confirmaron los datos previos sobre el menor riesgo de neuroblastoma entre los niños afroamericanos. Sin embargo, estudios realizados en Inglaterra en poblaciones afrocaribeñas, hindúes y de otras etnias asiáticas, así como estudios en Hawai con niños japoneses, filipinos, chinos y hawaianos, no encontraron diferencias significativas respecto a la población blanca. Por lo tanto, las evidencias sobre variaciones étnicas del riesgo de neuroblastoma son inconsistentes 4,17,18.Factores socioeconómicosAlgunos autores han sugerido que el neuroblastoma puede estar asociado a bajas condiciones socioeconómicas. En Dinamarca se encontró una incidencia más baja entre hijos de padres autoempleados (tasa anual de 4,2 x 10 6) comparada con niños de trabajadores manuales asalariados (tasa de 6,5 x 10 6). Un estudio ecológico en Estados Unidos encontró una tendencia significativa inversa en la incidencia de neuroblastoma, según el ingreso per cápita. Esta asociación y la posición socioeconómica, por lo general más baja, de la población negra norteamericana fueron las premisas para que Stiller y Parkin formularan la siguiente hipótesis. Genéticamente, los negros pueden tener una débil predisposición para el neuroblastoma, pero su baja condición social incrementaría su riesgo, pero a concentraciones aún inferiores a las observadas en la población blanca americana 17,19,20.Factores infecciososSe han publicado asociaciones positivas entre algunas infecciones bacterianas y virales con el desarrollo de neuroblastoma 3,4,21-23. En un estudio de casos controles se encontró un mayor riesgo de neuroblastoma en hijos de madres con infecciones vaginales durante el embarazo con OR: 2,2 (IC 95 %: 1,2-4,0) 21.Entre los herpesvirus, el citomegalovirus, quizá por su capacidad neurotrófica, se ha relacionado con el neuroblastoma. La infección activa por citomegalovirus se documentó en las dos fases de actividad tumoral de un paciente que a los 3 meses de edad se diagnosticó de neuroblastoma en estadio IV-S y que a los 4 años recidivó como estadio IV. Así mismo, células de neuroblastoma in vitro infectadas con citomegalovirus presentan una menor sensibilidad a los fármacos quimioterápicos VP-16 y CDDP, que las células no infectadas. También las células infectadas sobreexpresan el oncogén Bcl2, el antígeno nuclear de proliferación celular y el Ki67. El oncogén Bcl2 (14q34) codifica una proteína mitocondrial responsable de la supresión de la apoptosis, y se ha documentado en pacientes con neuroblastoma 4,22.Otro virus relacionado con el neuroblastoma es el poliomavirus BK, el cual puede actuar como cofactor en los procesos de iniciación, desarrollo y progresión de algunas neoplasias humanas. El mecanismo implicado produce la inactivación de la proteína del gen supresor tumoral p53. En un estudio con 18 muestras de neuroblastoma y 5 médulas suprarrenales, se detectó ADN de poliomavirus BK en todos los neuroblastoma y en ninguna médula con técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), y en 17 de los neuroblastomas y en 0 de las médulas mediante hibridación in situ. Así mismo, en 16 de los 18 se demostró la existencia del antígeno T tumoral asociado al BK. Este antígeno puede inducir inestabilidad cromosómica con reordenamientos génicos, ligando e inactivando proteínas de los p53, Rb-1 y de otros genes supresores tumorales, cooperando con oncogenes para transformar las células humanas 23.Factores físicosLa radiación ionizante está considerada como un agente cancerígeno seguro para la mayoría de neoplasias humanas, incluidas las pediátricas. La irradiación fetal se asocia a un mayor riesgo de desarrollar neuroblastoma, con riesgo relativo (RR) de 1,46, intervalo de confianza del 95 % (IC 95 %) de 1,17-1,83 24.Con respecto a la radiación no ionizante tres estudios han relacionado las ocupaciones profesionales parentales con potencial exposición a radiaciones electromagnéticas (REM) y el subsiguiente riesgo de neuroblastoma en sus descendientes. En uno de ellos, Olshan et al 25, en casos (varones: 405; mujeres: 538) y controles (varones: 304; mujeres: 504) del Children's Cancer Group y del Pediatric Oncology Group, encontraron los siguientes datos: a) la ocupación preconcepcional paterna (instaladores de torres eléctricas y operadores de plantas eléctricas) con exposiciones potenciales a REM se asociaban a mayor riesgo de neuroblastoma en sus hijos, con odds ratio (OR): 2,7 (IC 95 %: 0,9-8), y b) mayor riesgo entre las mismas ocupaciones maternas, pero sin datos estadísticos por el escaso número de madres con dichas profesiones.En otro estudio de Spitz y Johnson 26 de casos (n = 157; neuroblastoma fallecidos menores de 15 años de edad) y controles (2 por caso), encontraron también un mayor riesgo de ocupaciones parentales con probables exposiciones REM y desarrollo de neuroblastomas en sus descendientes, con OR: 2,1, IC 95 %: 1,0-4,3. Finalmente, De Roos et al 27, en otro estudio de casos (n = 538) y controles (n = 504), encontró asociaciones positivas entre exposiciones maternales a REM, (OR: 2,8; IC 95 %: 0,9-8,7) y paternales (OR: 1,6; IC 95 %: 0,8-3,2). Los padres expuestos a campos magnéticos de extremada baja frecuencia con densidades superiores a 0,4 μT, también presentaban asociaciones positivas, pero sin significado estadístico (OR: 1,6; IC 95 %: 0,9-2,8) 24-27.Factores parentales ocupacionalesDiversos estudios epidemiológicos han determinado, con mayor o menor evidencia científica, una asociación positiva entre algunas ocupaciones o procesos industriales y un mayor riesgo de neuroblastoma en sus hijos. Siempre que se analizan las relaciones entre exposiciones profesionales y enfermedades raras como el neuroblastoma, el método más apropiado consiste en la utilización de estudios casos-controles de base poblacional. No obstante, la complejidad de las ocupaciones laborales, la variabilidad biológica del neuroblastoma, la diversidad de análisis estadísticos aplicados y la carencia de métodos cuantitativos de exposición, dificultan la interpretación de los resultados y su probable implicación en la etiopatogenia del neuroblastoma 28-34. A pesar de estas principales limitaciones, se han identificado 19 ocupaciones laborales que posiblemente incrementen el riesgo de neuroblastoma en sus hijos (tabla 2). Así mismo existen unos 25 factores físicos y químicos presentes en estas profesiones que potencialmente puedan influir en el desarrollo de neuroblastoma, pues están catalogados como cancerígenos por la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (tabla 3). Los resultados de los estudios casos-controles sobre ocupaciones laborales y neuroblastoma no son coincidentes con los obtenidos por otros grupos de investigadores, pero las profesiones con mayor riesgo son las siguientes: electricidad-electrónica, agricultores, granjeros, jardineros, pintores, industria química y actividades de servicios. Entre las sustancias físicas o químicas a que están expuestos los progenitores en estas ocupaciones destacan las radiaciones, hidrocarburos volátiles y no volátiles, pesticidas-insecticidas, metales, dioxinas, acetona y creosota.<img src="37v63n01-13076768tab02.gif"></img><img src="37v63n01-13076768tab03.gif"></img>Hay diversas hipótesis que explican la plausibilidad biológica de las asociaciones entre estas ocupaciones profesionales y el incremento de riesgo de neuroblastoma en sus hijos. Según el modelo de la doble mutación de Knudson, es probable que la exposición materna y paterna ocurran en diferentes períodos evolutivos. Durante el período preconcepcional, la exposición paternal puede ocasionar mutaciones germinales en el ADN espermático. Existen datos en seres humanos que la exposición paternal causa mutaciones en los genes de los espermatozoides y en animales de experimentación se evidencia que tras exposiciones paternas se incrementa el riesgo de cáncer en descendientes por las mutaciones en la línea germinal masculina. La exposición maternal ocurre predominantemente por vía transplacentaria, pues la mayoría de las sustancias químicas representadas en la tabla 3 atraviesan la barrera placentaria. Las acciones mutagénicas y cancerígenas de las radiaciones, que se han comentado en el apartado de los factores físicos, ocurren durante el período preconcepcional y gestacional, pero en este último por vía directa fetal sin atravesar la barrera hematoplacentaria.Finalmente, queremos comentar brevemente la asociación positiva entre la ocupación paternal en la industria maderera y carpintería. La exposición principal se debe al polvo fino de la madera, que es un carcinógeno conocido para el epitelio nasal, pero su acción a distancia como potencial carcinógeno sistémico no ha sido extensamente estudiado. La madera contiene numerosos componentes químicos, incluyendo terpenos, fenoles, resinas ácidas y otras sustancias químicas inorgánicas, que a través de su absorción por el epitelio respiratorio superior, pueden desarrollar sus mecanismos genotóxicos mutando la línea germinal del ADN espermático.Factores gestacionalesPor tratarse de la neoplasia más frecuente de los primeros meses de vida, los factores gestacionales han despertado el interés de los investigadores biomédicos en la etiología del neuroblastoma. A pesar de ello, los resultados obtenidos no han proporcionado la suficiente evidencia científica para establecer su etiopatogenia. Se comentan los factores más relevantes, sobre todo el tratamiento hormonal sexual/enfermedades subyacentes, que no han sido tratados en los apartados específicos anteriores. Tratamiento hormonal sexual/patologías subyacentes21,35-38La administración periconcepcional terapéutica de hormonas sexuales y durante el período gestacional se asocia a un mayor riesgo de desarrollar neuroblastoma en los hijos expuestos, llegando incluso a 10 veces superior al esperado. En 1987, Kramer et al 35 fueron los primeros en publicar la relación entre exposición intrauterina a hormonas sexuales y mayor riesgo de neuroblastoma (OR: 2,25; IC 95 %: 1,1-4,8), siendo la metrorragia la principal indicación del tratamiento hormonal. En 1992, Schwartzbaum 36 encuentra un riesgo ligeramente mayor, pero sin significado estadístico (OR: 1,2; IC 95 %: 0,6-2,3). En 1994, Mandel et al 37 encuentran que el 50 % de los neuroblastomas diagnosticados antes de los 12 meses de edad habían sido expuestos a hormonas en la concepción o en las primeras fases concepcionales. En 1996, Michalek et al 21 observaron un incremento significativo tres veces superior al esperado de neuroblastoma en niños expuestos intrauterinamente a hormonas sexuales (OR: 3,0; IC 95 %: 1,3-6,9), siendo más elevado para el sexo masculino (OR: 4,4; IC 95 %: 1,5-13,3). Las enfermedades subyacentes que precisaron el tratamiento fueron la infertilidad (n = 5), mantenimiento del embarazo (n = 5), metrorragia (n = 4) y antecedentes de abortos (n = 2). En el tratamiento de la infertilidad, la OR fue de 10,4 con IC 95 % (1,5-13,3). En 2001, Schüz et al 38 encontraron que con el uso de anticonceptivos orales y tras terapias hormonales sexuales se incrementaba el riesgo de neuroblastoma estadios I/II (OR: 4,5; IC 95 %: 1,2-16,5).La plausibilidad biológica de la asociación positiva entre el tratamiento hormonal sexual periconcepcional y gestacional con el desarrollo de neuroblastoma en los hijos se fundamenta en las siguientes bases. La exposición intrauterina a hormonas sexuales presenta efectos teratogénicos y cancerígenos. Entre los primeros, se han descrito transposición de los grandes vasos, cardiopatías congénitas y malformaciones urogenitales. El dietilestilbestrol, fármaco hormonal sexual, ha sido el primer cancerígeno transplacentario de la especie humana asociado al desarrollo de adenocarcinoma vaginal de células claras, a mayor riesgo de anomalías urogenitales y posiblemente a cáncer testicular en varones expuestos. El efecto cancerígeno de estas hormonas es secundario al incremento del ritmo de división celular. Al aumentar la fracción mitótica en los tejidos y órganos diana, se incrementa el ritmo de mutaciones por unidad de tiempo. En los adultos, las hormonas sexuales actúan como promotoras tumorales o cocarcinógenos, pero durante el período fetal también están consideradas como iniciadores tumorales. La hormona adrenocorticotropa también se ha implicado recientemente en la etiología y regresión espontánea del neuroblastoma.En todos los trabajos que se han comentado en este subapartado, las enfermedades que precisaron terapia hormonal han sido las mismas. Por lo tanto, existen dudas sobre la influencia de las enfermedades subyacentes per se, en el incremento de riesgo del neuroblastoma. Al no disponer de madres sanas gestantes con tratamiento hormonal, somos incapaces de separar el efecto del tratamiento hormonal con respecto al hipotético efecto de la enfermedad preexistente (infertilidad, amenaza de aborto, metrorragia, etc.). Por ello, se ha de ser prudente al interpretar la asociación directa del tratamiento hormonal sin considerar las enfermedades subyacentes.Otros fármacos gestacionalesLa administración materna gestacional de otros medicamentos, como fármacos anticomiciales, diuréticos, relajantes musculares, antieméticos y diversos fármacos neuroactivos (tranquilizantes, ansiolíticos, analgésicos, etc.) se ha asociado a un incremento de riesgo de neuroblastoma en los hijos expuestos. Por las razones señaladas en el subapartado anterior, no se puede separar el hipotético efecto de las enfermedades subyacentes que necesitan el tratamiento farmacológico 3,4,21,35,36,39,40.Otras condiciones gestacionalesTambién se han descrito otras situaciones gestacionales, en las que el consumo materno de compuestos químicos, no terapéuticos, incrementa el riesgo de neuroblastoma. En los tres subapartados de los factores gestacionales se presupone que las sustancias tomadas por la madre atraviesan la barrera placentaria y afectan al desarrollo del sistema nervioso simpático fetal 3,4,17,35,36,38,41. La plausibilidad biológica para explicar el incremento del riesgo sería por: a) acción directa carcinógena, y/o b) interferir con los mecanismos biológicos de la diferenciación, maduración y regresión espontánea de los neuroblastos.El consumo de tabaco y alcohol durante el embarazo se ha asociado a mayor riesgo de neuroblastoma en los hijos 35,36,38. El uso frecuente de tintes capilares se ha relacionado a un incremento tres veces mayor al esperado de neuroblastoma en los hijos expuestos intrauterinamente (RR: 3,0; IC 95 %: 1,6-5,5) 35. En este subapartado lógicamente no existe el hipotético efecto sinérgico de las enfermedades subyacentes que se han mencionado en los dos anteriores.Factores maternos y perinatalesDiversas condiciones ginecológicas maternas y características perinatales se han evaluado en relación al riesgo de desarrollar neuroblastoma, con resultados a veces dispares 17,38,42-44. La edad materna al nacimiento y el número de orden de nacimiento de los hermanos no presentan ninguna influencia respecto al riesgo de neuroblastoma 17. Los hijos de madres con pelvis estrechas evidencian un mayor riesgo sin significado estadístico de neuroblastoma (OR: 2,3; IC 95 %: 0,6-9,8), sucediendo lo mismo con antecedentes de partos traumáticos (OR: 2,9; IC 95 %: 0,3-24,9) e índices de Apgar ≤ 3 (OR: 6,0; IC 95 %: 0,9-38,6) 42. El nacimiento por cesárea incrementa el riesgo (OR: 1,4; IC 95 %: 1,0-1,9), así como la utilización de anestesia epidural (OR: 1,6; IC 95 %: 1,1-2,4) 43. Con respecto al antecedente de abortos previos en la historia obstétrica algunos autores 44 no encuentran asociación, pero otros 43 publican un mayor riesgo, con significado estadístico, ante la existencia de dos o más abortos (OR: 1,9; IC 95 %: 1,0-3,7).La relación de los partos pretérmino con el riesgo de neuroblastoma es más controvertida, pues unos autores 42 comunican que las gestaciones de menos de 37 semanas disminuyen de manera significativa el riesgo de neuroblastoma (OR: 0,4; IC 95 %: 0,1-0,9) y otros 38 que incrementan el riesgo de los estadios III/IV (OR: 3,4; IC 95 %: 1,7-6,7). Finalmente, otros autores 43 documentan que los embarazos de menos de 33 semanas de duración incrementan el riesgo, sin significado estadístico (OR: 1,9; IC 95 %: 0,7-4,8). El peso al nacimiento menor de 2.500 g incrementa significativamente el riesgo de neuroblastoma en estadios avanzados (OR: 3,13; IC 95 %: 1,52-6,43) 38, y en otro estudio 43, el peso inferior a 1.500 g incrementa el riesgo sin significación estadística (OR: 2,6; IC 95 %: 0,7-10,3). La duración del embarazo mayor de 42 semanas disminuye el riesgo con resultados estadísticamente significativos (OR: 0,3; IC 95 %: 0,1-0,7) 42. La hipertensión arterial gravídica (OR: 1,4, IC 95 %: 0,9-2,1) y el antecedente obstétrico de amenaza de aborto (OR: 1,6; IC 95 %: 0,9-2,6), incrementan ligeramente el riesgo de neuroblastoma en los descendientes 43.Factores preventivosAunque alguna característica de los apartados anteriores disminuía en algún trabajo el riesgo de neuroblastoma, existen dos factores asociados a un menor riesgo con suficiente consistencia por los resultados obtenidos y por la solidez de las hipótesis de plausibilidad biológica. Los dos factores que se deben considerar como preventivos son la lactancia materna y el consumo regular preconcepcional y gestacional de vitaminas/minerales.Lactancia maternaEn toda la bibliografía 45-48, únicamente se ha publicado un estudio de la relación entre la lactancia materna y el riesgo de neuroblastoma 45. Realizado con pacientes del Children's Cancer Group y Pediatric Oncology Group, compara 393 casos de neuroblastoma mayores de 6 meses de edad con 376 controles. Los autores encuentran una asociación inversa entre la lactancia materna y el riesgo de neuroblastoma con OR: 0,6 (IC 95 %: 0,5-0,9), que se acentúa con la duración exclusiva de la lactancia materna: 0-3 meses (OR: 0,7; IC 95 %: 0,4-1,0) y más de 13 meses (OR: 0,5; IC 95 %: 0,3-0,9).Previamente, ya se conocía la asociación entre el uso de la lactancia materna y la disminución del riesgo de cáncer pediátrico en general y, especialmente, de leucemias agudas, linfomas y tumores del SNC 46-48. Además, el efecto protector es más evidente cuando la duración exclusiva de la lactancia materna supera el segundo semestre de vida. La probable plausibilidad biológica que explica el papel protector de la lactancia materna en relación al riesgo de neuroblastoma está basada en las siguientes hipótesis: 1.El crecimiento y diferenciación de los neuroblastos aún ocurre durante el primer año de vida. La lactancia materna contiene factores neurales de crecimiento e insulin like, que son necesarios para la correcta maduración del sistema nervioso simpático. 2.La lactancia materna también aporta sustancias inmunológicamente activas y citocinas específicas (interferones, interleucinas, factor de necrosis tumoral, etc.), que son fundamentales para modular el sistema de inmunovigilancia antitumoral. 3.La lactancia materna también proporciona elementos celulares y humorales inmunitarios con capacidad antiinfecciosa, contrarrestando la posible influencia de los factores virales en la etiopatogenia del neuroblastoma.Complementos vitamínico-minerales gestacionalesDos grupos de investigadores han encontrado que el consumo diario periconcepcional y gestacional de complementos multivitamínicos (ácido fólico, vitaminas A, C y E y otros minerales) reduce significativamente el riesgo de neuroblastoma en sus hijos. En 1996, Michalek et al 21 en un estudio de casos (n = 183) y controles (n = 372) encontraron una OR de 0,5 (IC 95 %: 0,3-0,7). Recientemente, en 2002, Olshan et al 49 pusieron de manifiesto una reducción del riesgo de neuroblastoma del 30-40 % entre los hijos de madres que suplementaron la dieta desde un mes antes del embarazo y durante el período gestacional con complementos vitamínicos. Aunque no pudieron aislar el efecto de cada componente vitamínico, sí que encontraron que el consumo de multivitaminas que proporcionaban ácido fólico diario igual o superior a 0,4 mg durante el primer trimestre gestacional se asociaba a una disminución significativa del riesgo de neuroblastoma en los hijos (OR: 0,7; IC 95 %: 0,5-0,9) y durante el segundo trimestre (OR: 0,6; IC 95 %: 0,5-0,9).Para el hipotético beneficio de los suplementos vitamínicos en la reducción del riesgo de neuroblastoma se debe asumir que los contenidos habituales de estos micronutrientes en los alimentos son insuficientes para obtener el efecto antitumoral. Este aspecto es similar al observado, en la década pasada, con el efecto beneficioso de la suplementación dietética con ácido fólico en la reducción de defectos congénitos del cierre del tubo neural 50. Ensayos aleatorizados y estudios de casos y controles han demostrado reducciones significativas en dichas malformaciones, mediante el consumo diario preconcepcional y gestacional de 0,4 mg de ácido fólico 51. El folato es importante en los procesos de división celular y replicación del ADN, por su participación en la biosíntesis de purinas y timidilatos 52.El ácido fólico está considerado un micronutriente importante para el proceso de la neuromorfogénesis correcta del tubo neural, y probablemente también para su normal maduración y diferenciación 51,52. Otro de los micronutrientes con más posibilidades de implicación directa es la vitamina A, ya que el ácido retinoico in vitro ha demostrado su participación en los procesos fisiológicos de la cresta neural, así como la capacidad de inducir diferenciación en células neuroblásticas 53.También se ha documentado que el consumo de preparados multivitamínicos gestacionales disminuye el riesgo de desarrollar algunas variedades de tumores del SNC, especialmente el tumor neuroectodérmico primitivo 54. Así mismo, se ha publicado que la suplementación dietética gestacional con ácido fólico y vitaminas, disminuye el riesgo de leucemia linfoblástica aguda en los hijos 55.Comentarios finalesEl progreso conseguido en las últimas décadas en la supervivencia del cáncer pediátrico contrasta con el desconocimiento de sus causas 6,56. La desproporción de los recursos económicos destinados a las tareas diagnósticas y terapéuticas con respecto a los dirigidos a la investigación etiológica, constituye el principal determinante de la situación actual. La Unión Europea, consciente de estas limitaciones y de la especial vulnerabilidad pediátrica a los contaminantes medioambientales potencialmente cancerígenos, insta a las instituciones públicas y privadas de sus países miembros a que destinen recursos económicos para conocer mejor los vínculos entre el medio ambiente y el cáncer pediátrico 57. También la OMS, teniendo en cuenta la especial vulnerabilidad infantojuvenil, el desconocimiento de las múltiples interacciones entre los factores físicos, químicos, biológicos y sociales en las enfermedades pediátricas clásicas y emergentes y, ante la progresiva contaminación antropogénica troposférica, está fomentando, auspiciando e impulsando la creación de Unidades de Salud Medioambiental Pediátrica 58.En nuestro país se desconocen los factores de riesgo asociados al cáncer pediátrico en general y al neuroblastoma en particular 59. El proyecto de investigación Medio Ambiente y Cáncer Pediátrico, financiado por la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer, tiene como objetivo prioritario documentar los factores de riesgo físicos, químicos, biológicos y sociales que con mayor o menor evidencia científica se han asociado, como hemos visto en el presente artículo, en las fases preconcepcionales, periconcepcionales, gestacionales y posnatales, con el desarrollo del neuroblastoma y de los restantes cánceres pediátricos. Para que teóricamente todos los casos de cáncer pediátrico diagnosticados en España puedan participar en el estudio, se requiere la ayuda y colaboración de todos los pediatras que, exclusiva o aisladamente, atiendan a niños oncológicos. Deben explicar brevemente a los padres y/o tutores legales la existencia de este proyecto, y a los que estén interesados, que contacten con la Unidad de Salud Medioambiental Pediátrica del Hospital Materno-Infantil Universitario La Fe de Valencia (http://www.pehsu.org). Aquí obtendrán toda la información necesaria para que libremente decidan participar en este ilusionante trabajo de investigación, siguiendo las recomendaciones de la OMS y la Unión Europea." "pdfFichero" => "37v63n01a13076768pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec313512" "palabras" => array:5 [ 0 => "Neuroblastoma" 1 => "Factores de riesgo" 2 => "Epidemiología" 3 => "Etiología" 4 => "Lactancia materna" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec313513" "palabras" => array:5 [ 0 => "Neuroblastoma" 1 => "Risk factors" 2 => "Epidemiology" 3 => "Etiology" 4 => "Breastfeeding" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Introducción. El neuroblastoma, principal tumor pediátrico del sistema nervioso simpático, constituye un serio desafío sanitario por: a) ser la neoplasia más frecuente de las primeras épocas de la vida; b) su enigmático comportamiento biológico (regresión espontánea, maduración a ganglioneuroma, formas localizadas y variedades diseminadas), y c) el desconocimiento actual de la mayoría de los factores de riesgo implicados en su etiopatogenia. El objetivo de este trabajo es divulgar los factores de riesgo constitucionales y medioambientales (físicos, químicos, biológicos y sociales) asociados, con mayor o menor evidencia científica, al desarrollo del neuroblastoma. Recalcar la ayuda de nuestros compañeros para el proyecto de investigación "Medio ambiente y cáncer pediátrico". Material y métodos. Revisión bibliográfica sistemática, de los últimos 25 años, de los factores de riesgo relacionados con el neuroblastoma, durante las primeras dos décadas de vida, obtenida del Medline, Index Citation Science y Embase. Los perfiles de búsqueda utilizados han sido: "neuroblastoma/childhood simpatic nervous system neoplasms and risk factors/etiology/epidemiology". Se han seleccionado los artículos más interesantes, y de sus referencias, las más relevantes. Resultados. Los siguientes factores de riesgo, con mayor o menor evidencia científica, incrementan el riesgo de neuroblastoma: genéticos, geográficos, étnicos, socioeconómicos, infecciosos, físicos, exposiciones parentales ocupacionales, gestacionales, maternos y perinatales. Los factores preventivos asociados a un menor riesgo de desarrollar neuroblastoma son la lactancia materna y los complementos vitamínicos gestacionales. Conclusiones. La complejidad biológico-evolutiva del neuroblastoma, su rareza relativa y las dificultades de los estudios epidemiológicos constituyen los principales obstáculos para identificar con suficiente evidencia científica los factores de riesgo asociados a su desarrollo. Es necesario fomentar la investigación de los determinantes constitucionales y medioambientales implicados en su etiopatogenia. Recomendar la lactancia materna más allá de los 6 meses de edad constituye la mejor estrategia preventiva." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Introduction. NB is the most frequent pediatric cancer arising in the sympathetic nervous system and represents a serious healthcare challenge because: 1) it is the most frequent neoplasm in the first decades of life; 2) it biological behavior is unpredictable (spontaneous regression, maturation to ganglioneuroma, and localized and metastasized variants); and 3) little is known about most of the risk factors involved in its etiopathogenesis. The objective of this study was to disseminate knowledge of constitutional and environmental (physical, chemical, biological and social) risk factors linked to the development of neuroblastoma (NB), with various levels of scientific evidence. To seek collaboration among pediatricians in the research project "Environment and Pediatric Cancer". Material and methods. We performed a systematic review of the literature published in the previous 25 years on risk factors for NB diagnosed in the first two decades of life, using Medline, the Science Citation Index and Embase. Search profiles were: "neuroblastoma/childhood sympathetic nervous system neoplasms and risk factors/etiology/epidemiology". The most interesting articles and the most relevant references contained therein were selected. Results. With greater or lesser scientific evidence, the following risk factors increase the risk of developing NB: genetic factors; geographic factors; ethnic factors; socioeconomic factors; infectious factors; physical factors; parental occupational exposure; gestational factors; and perinatal and maternal factors. Preventive factors associated with a lower risk of developing NB are breastfeeding and intake of vitamin supplements during pregnancy. Conclusions. The main barriers to the identification of evidence-based risk factors involved in the development of NB are its complex biology and clinical course, its relative rarity and the difficulty of performing epidemiological studies. Research on constitutional and environmental factors involved in its etiopathogenesis should be stimulated. 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Estadísticas

Risk factors for neuroblastoma

J. Ferrís i Tortajadaa, JA. Ortega Garcíab, J. García i Castellc, JA. López Andreud, O. Berbel Tornerob, E. Crehuá Gaudizab

a Unidad de Salud Medioambiental Pediátrica. Hospital Materno-Infantil Universitari La Fe. Sección de Oncología Pediátrica. Hospital Materno-Infantil Universitari La Fe.

b Unidad de Salud Medioambiental Pediátrica. Hospital Materno-Infantil Universitari La Fe.

c Servicio de Anatomía Patológica. Hospital de Sagunto.

d Unidad de Salud Medioambiental Pediátrica. Hospital Materno-Infantil Universitari La Fe. Sección de Neumología Pediátrica. Hospital Materno-Infantil Universitari La Fe. Valencia. España.

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de todos los c&#225;nceres pedi&#225;tricos&#46; La prevalencia aproximada es de un caso por cada 7&#46;000 reci&#233;n nacidos vivos <span class="elsevierStyleSup">1-4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los neuroblastos o c&#233;lulas precursoras de las neuronas posganglionares se localizan en los ganglios paravertebrales simp&#225;ticos&#44; ganglios prea&#243;rticos que rodean la salida de las principales ramas arteriales de la aorta abdominal y en la gl&#225;ndula suprarrenal&#46; Prenatalmente&#44; los paraglanglios o estructuras neuroendocrinas encapsuladas adyacentes a los ganglios simp&#225;ticos pueden ser localizaciones de formaci&#243;n tumoral <span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El neuroblastoma engloba a una amplia variedad de fenotipos tumorales&#44; desde formas indiferenciadas a diferenciaci&#243;n neuronal&#44; o con caracter&#237;sticas neuroendocrinas y con potenciales de crecimiento muy variables&#44; desde patrones biol&#243;gicos de regresi&#243;n&#44; de maduraci&#243;n a ganglioneuroblastoma y ganglioneuroma&#44; hasta proliferaciones muy activas y agresivas <span class="elsevierStyleSup"> 2&#44;3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de los avances terap&#233;uticos&#44; el c&#225;ncer contin&#250;a siendo la primera causa de mortalidad por enfermedad en la &#233;poca pedi&#225;trica <span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Los conocimientos sobre su etiolog&#237;a&#44; condici&#243;n indispensable para su prevenci&#243;n&#44; son escasos&#46; En el neuroblastoma&#44; durante las &#250;ltimas dos d&#233;cadas&#44; se ha observado un incremento anual de 0&#44;4 &#37; de su incidencia&#44; que ocurre casi exclusivamente en los primeros 2 a&#241;os de vida <span class="elsevierStyleSup">1&#44;4</span>&#46; El incremento parece ser el resultado de las ecograf&#237;as fetales y de los cribados posnatales para detecci&#243;n de metabolitos de las catecolaminas&#46; Estos datos apoyan la hip&#243;tesis&#44; ampliamente aceptada&#44; de que el incremento se debe a la detecci&#243;n de casos con capacidad para regresar de manera espont&#225;nea&#44; que antiguamente no eran diagnosticados&#46; Por ser un tumor caracter&#237;stico de los primeros a&#241;os de vida&#44; se han realizado diversos estudios para evaluar las exposiciones parentales preconcepcionales y transplacentarias&#44; como posibles factores de riesgo implicados en su etiopatogenia&#46; Estos factores de riesgo podr&#237;an actuar directamente sobre los neuroblastos&#44; o indirectamente alterando los mecanismos fisiol&#243;gicos de la regresi&#243;n espont&#225;nea <span class="elsevierStyleSup"> 1&#44;3&#44;4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuestra intenci&#243;n con esta revisi&#243;n es actualizar y divulgar entre los pediatras los principales factores de riesgo constitucionales y medioambientales asociados al neuroblastoma &#40;tabla 1&#41;&#46; Previamente&#44; y para su mejor comprensi&#243;n&#44; comentaremos brevemente las principales caracter&#237;sticas del desarrollo embriol&#243;gico del sistema nervioso simp&#225;tico y del proceso de regresi&#243;n espont&#225;nea del neuroblastoma&#44; en las fases fetal y posnatal temprana&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v63n01-13076768tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Desarrollo biol&#243;gico del sistema nervioso simp&#225;tico</span></p><p class="elsevierStylePara">A partir del tubo neural emergen las c&#233;lulas pluripotenciales de la cresta neural que emigran&#44; de forma ordenada y coordinada&#44; adyacentes a la aorta dorsal&#44; formando la cadena simp&#225;tica primaria&#46; Desde esta estructura migran para formar los ganglios prevertebrales de los plexos mesent&#233;ricos y cel&#237;acos&#44; y finalmente&#44; una subpoblaci&#243;n adquiere la capacidad de responder a los glucocorticoides&#46; Bajo la influencia de estas hormonas&#44; van perdiendo los rasgos neuronales y adquiriendo la expresi&#243;n de marcadores endocrinos&#46; Este per&#237;odo se caracteriza por un gran crecimiento y apoptosis neuronal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las neuronas&#44; inicialmente est&#225;n sobreproducidas&#44; y su supervivencia depender&#225; de las neurotrofinas &#40;factor de crecimiento nervioso&#44; factor neurotr&#243;fico derivado cerebral&#44; neurotrofina 3 y neurotrofina 4&#41;&#44; de sus neurorreceptores &#40;p75 NTR y del grupo de receptores de membrana tirosincinasa TrkA&#44; TrkB y TrkC&#41;&#44; y de las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n de ligandos de la familia glial &#40;factor neurotr&#243;fico derivado de las c&#233;lulas gliales&#44; artemin&#44; neurturin y persephin&#41;&#44; as&#237; como de sus receptores &#40;glicosil-fosfatidilinositol y tropomiosin receptor cinasa&#41;&#46; Todos estos procesos biol&#243;gicos est&#225;n modulados por las interacciones con las dianas tisulares inervadas&#44; ya que &#250;nicamente las neuronas que establecen conexiones con las estructuras org&#225;nicas dianas desarrollar&#225;n la diferenciaci&#243;n progresiva&#44; adquiriendo maduraci&#243;n neuronal o el fenotipo celular cromaf&#237;nico&#44; caracterizados por el establecimiento de conexiones sin&#225;pticas y la s&#237;ntesis y producci&#243;n de los neurotransmisores espec&#237;ficos&#46; Los neuroblastos que no consiguen interconectarse con los &#243;rganos dianas experimentan la muerte celular programada por el fen&#243;meno de la apoptosis&#46; La regulaci&#243;n aberrante de estos procesos fisiol&#243;gicos&#44; que controlan la proliferaci&#243;n y&#47;o apoptosis y su posterior diferenciaci&#243;n&#44; contribuye te&#243;ricamente a la g&#233;nesis tumoral <span class="elsevierStyleSup"> 5-7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Regresi&#243;n espont&#225;nea</span></p><p class="elsevierStylePara">El neuroblastoma estadio IV-S constituye una variedad de c&#225;ncer t&#237;pica para el desarrollo del fen&#243;meno de la regresi&#243;n espont&#225;nea&#46; Ocurre cuando una neoplasia histol&#243;gicamente documentada experimenta una regresi&#243;n parcial o total sin ning&#250;n tipo de terapia m&#233;dica espec&#237;fica&#46; El neuroblastoma IV-S se presenta en reci&#233;n nacidos o durante los primeros meses de vida&#44; con un tumor primario localizado &#40;estadio I o II&#41; y con met&#225;stasis en h&#237;gado&#44; subcut&#225;neas y focales en m&#233;dula &#243;sea&#44; y sin afectaci&#243;n &#243;sea cortical ni ganglionar metast&#225;sica&#46; La evoluci&#243;n cl&#237;nica es excelente&#44; con curaciones superiores al 90 &#37; tras la regresi&#243;n espont&#225;nea o mediante leves medidas terap&#233;uticas&#46; Tambi&#233;n es mayoritaria en los casos de neuroblastoma prenatales o neonatales diagnosticados&#44; por cribado de los metabolitos de las catecolaminas&#44; o mediante ecograf&#237;as sistem&#225;ticas&#46; El mecanismo subyacente a la regresi&#243;n espont&#225;nea es la apoptosis&#44; probablemente desencadenada por los procesos biol&#243;gicos anteriormente mencionados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La existencia de n&#243;dulos fetales neurobl&#225;sticos&#44; denominados neuroblastoma <span class="elsevierStyleItalic"> in situ</span>&#44; ya son detectables en la gl&#225;ndula suprarrenal entre la 14-18 semanas de gestaci&#243;n&#44; pero ecogr&#225;ficamente no son visibles hasta la semana 26&#46; Estos n&#243;dulos involucionan hasta desaparecer pre o posnatalmente&#46; Antes del sexto mes de vida fetal&#44; todas las gl&#225;ndulas suprarrenales presentan focos microsc&#243;picos de neuroblastoma <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&#44; que disminuye a las 40 semanas a un caso por cada 450-500 reci&#233;n nacidos&#44; siendo el diagn&#243;stico de neuroblastoma 40 veces menor al esperado&#44; si todos los reci&#233;n nacidos con neuroblastoma <span class="elsevierStyleItalic"> in situ</span> desarrollar&#225;n la enfermedad en los primeros a&#241;os de vida&#46; As&#237; pues el fen&#243;meno de la regresi&#243;n espont&#225;nea del neuroblastoma <span class="elsevierStyleItalic"> in situ</span> la mayor&#237;a de ni&#241;os lo completa entre las semanas 26-40 de gestaci&#243;n&#44; pero una minor&#237;a todav&#237;a lo desarrolla en los primeros 12 meses de vida&#46; Como ya se ha mencionado en el apartado anterior la disregulaci&#243;n de los mecanismos gen&#233;ticos y epigen&#233;ticos implicados en la maduraci&#243;n y desarrollo fisiol&#243;gico del sistema nervioso simp&#225;tico ser&#225; crucial para el desarrollo del neuroblastoma&#46; Profundizar en los niveles estructurales y funcionales de estos mecanismos ser&#225; fundamental para conocer la etiopatogenia del neuroblastoma&#46; As&#237;&#44; se podr&#225;n tratar de una forma m&#225;s racional e integral las diversas variedades cl&#237;nicas del neuroblastoma&#44; as&#237; como adoptar medidas para su prevenci&#243;n <span class="elsevierStyleSup"> 8-10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores de riesgo</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores gen&#233;ticos</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Anomal&#237;as cromos&#243;micas constitucionales</span><span class="elsevierStyleSup">11-13</span></p><p class="elsevierStylePara">Alteraciones gen&#233;ticas germinales&#44; que hipot&#233;ticamente pueden ayudar a identificar genes predisponentes para estos tumores&#44; se documentan muy raramente en los ni&#241;os con neuroblastoma&#46; En c&#233;lulas de neuroblastoma&#44; la localizaci&#243;n m&#225;s frecuente de deleciones som&#225;ticas es el cromosoma 1 banda p34-36&#46; Se han descrito algunos pacientes con neuroblastoma que presentan deleciones intersticiales del 1p36 en c&#233;lulas germinales&#44; asoci&#225;ndose a importantes deficiencias neurol&#243;gicas&#44; especialmente cognitivas&#46; Otros pacientes presentan translocaciones entre el cromosoma 1p y el brazo largo del cromosoma 17 &#40;1&#59; 17&#41; &#40;p36&#59; q12-21&#41; o el brazo largo del cromosoma 10 &#40;1&#59; 10&#41; &#40;p22&#59; q12-21&#41;&#46; Esta &#250;ltima translocaci&#243;n sugiere que la inactivaci&#243;n de un gen localizado en el cromosoma 1p22 puede intervenir en la etiopatogenia del neuroblastoma&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han publicado casos aislados de neuroblastoma en ni&#241;os con duplicaciones y trisom&#237;as constitucionales del 2p&#44; incluyendo el <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> del oncog&#233;n <span class="elsevierStyleItalic">n-myc</span> &#40;2p24&#41;&#44; pero se desconoce si estas alteraciones son el preludio de su posterior amplificaci&#243;n o una v&#237;a alternativa para activar el potencial oncog&#233;nico del <span class="elsevierStyleItalic"> n-myc</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">As&#237; mismo&#44; se han descrito algunos pacientes con neuroblastoma y reordenamientos constitucionales del 11q&#44; incluyendo deleciones del 11q23-qter&#44; translocaciones balanceadas&#44; que afectan 11q21 y 11q22&#44; e inversiones de 11q21-q23&#46; El papel de estas alteraciones constitucionales&#44; as&#237; como las anteriormente descritas&#44; no est&#225; aclarado&#44; pero se especula que la disregulaci&#243;n de uno o m&#225;s de los genes del 11q pueden predisponer al desarrollo del neuroblastoma&#46; An&#225;lisis con hibridaci&#243;n FISH han demostrado&#44; que despu&#233;s del cromosoma 1p&#44; el brazo cromos&#243;mico 11q es la segunda pareja en las translocaciones del 17q&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En las c&#233;lulas tumorales&#44; adem&#225;s de las alteraciones gen&#233;ticas t&#237;picas &#40;amplificaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">n-myc</span>&#44; deleci&#243;n del 1p&#44; ganancias del 17q&#44; deleci&#243;n del 11q y variaciones en la ploid&#237;a&#41;&#44; se observan con menos frecuencia otras alteraciones&#44; con predominio de las deleciones &#40;2p&#44; 3p&#44; 4p&#44; 9p&#44; 14q&#44; 16q y 18q&#41; sobre las ganancias &#40;1q y 11q13&#41;&#46; Estas anomal&#237;as gen&#233;ticas no se han documentado en las c&#233;lulas constitucionales de los pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tambi&#233;n se han descrito mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NF-1</span> en l&#237;neas celulares de neuroblastoma y en pacientes con neurofibromatosis tipo 1&#44; que desarrollan neuroblastoma con deleciones homocig&#243;ticas del gen <span class="elsevierStyleItalic">NF-1</span> en las c&#233;lulas tumorales&#46; Las evidencias epidemiol&#243;gicas y de biolog&#237;a molecular sugieren que la asociaci&#243;n de neuroblastoma con <span class="elsevierStyleItalic">NF-1</span> no es causal&#44; sino coincidente&#46; As&#237; pues&#44; la inactivaci&#243;n germinal del gen <span class="elsevierStyleItalic">NF-1</span> no predispone a un mayor riesgo de desarrollar neuroblastoma&#44; aunque en la evoluci&#243;n tard&#237;a de algunos tumores aparece la inactivaci&#243;n adquirida del gen <span class="elsevierStyleItalic"> NF-1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; deseamos destacar la asociaci&#243;n negativa entre s&#237;ndrome de Down y neuroblastoma&#46; La trisom&#237;a 21 s&#237; que aumenta el riesgo de desarrollar leucemias agudas y s&#237;ndromes mielodispl&#225;sicos en los primeros a&#241;os de vida&#44; pero contrariamente y de forma muy significativa disminuyen el riesgo de desarrollar neuroblastoma&#46; Esta asociaci&#243;n inversa probablemente est&#225; supeditada a la hipoplasia del sistema nervioso simp&#225;tico caracter&#237;stica del s&#237;ndrome de Down&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Neuroblastoma hereditario</span><span class="elsevierStyleSup">3&#44;14-16</span></p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de los neuroblastoma son formas espor&#225;dicas&#44; pero el 1-2 &#37; de los pacientes presentan en su &#225;rbol geneal&#243;gico historias familiares con antecedentes de estas neoplasias&#46; El tipo hereditario presenta un patr&#243;n mendeliano autos&#243;mico dominante con penetrancia incompleta&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los ni&#241;os enfermos de estas familias se caracterizan por ser diagnosticados en edades m&#225;s precoces que las formas espont&#225;neas &#40;9 y 30 meses de edad media&#44; respectivamente&#41;&#44; pues el 60 &#37; de los neuroblastomas hereditarios se diagnostican durante el primer a&#241;o de vida&#44; mientras que los adquiridos s&#243;lo el 25-30 &#37; se manifiestan en dicho per&#237;odo&#46; Tambi&#233;n predomina la localizaci&#243;n adrenal bilateral y empiezan siendo multic&#233;ntricos&#44; sin ser verdaderas met&#225;stasis&#46; Seg&#250;n la hip&#243;tesis de la doble mutaci&#243;n de Alfred G Knudson&#44; los casos hereditarios de desarrollan en pacientes con la primera mutaci&#243;n adquirida precig&#243;ticamente&#44; y si estos pacientes sobreviven&#44; la mitad de sus descendientes presentar&#225;n mutaciones germinales con un riesgo del 63 &#37; de desarrollar un neuroblastoma&#46; El riesgo para un hermano de un paciente con neuroblastoma espor&#225;dico de desarrollar este tumor es aproximadamente de 1 por 1&#46;000&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Biol&#243;gicamente presentan una gran heterogeneidad&#44; oscilando desde ganglioneuromas asintom&#225;ticos hasta formas progresivas y r&#225;pidamente letales pasando por casos de neuroblastoma con regresi&#243;n espont&#225;nea&#46; Se postula que el per&#237;odo de tiempo transcurrido hasta la inactivaci&#243;n del segundo alelo&#44; as&#237; como la coexistencia de otras mutaciones adicionales secundarias a factores medioambientales cancer&#237;genos&#44; influyen en la modulaci&#243;n y expresi&#243;n final del fenotipo evolutivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La frecuencia del neuroblastoma hereditario puede estar infravalorada por&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> tumores ocultos que experimentan la regresi&#243;n espont&#225;nea&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> existencia de ganglioneuromas silentes y asintom&#225;ticos&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> muerte antes de alcanzar la edad reproductiva&#44; por lo que las mutaciones de las c&#233;lulas germinales nunca se transmitir&#225;n a sus hipot&#233;ticos descendientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han propuesto diversos <span class="elsevierStyleItalic"> locus</span> g&#233;nicos &#40;cromosoma 2&#44; 1 y 16&#41; implicados en la etiopatogenia de este subgrupo especial de neuroblastoma&#44; pero s&#243;lo el &#250;ltimo de ellos&#44; y en su brazo corto&#44; parece contar con m&#225;s evidencias &#40;16p 12-13&#41;&#46; Por su rareza ser&#225; necesario realizar m&#225;s estudios de biolog&#237;a molecular para lograr su identificaci&#243;n y secuenciaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores geogr&#225;ficos</span></p><p class="elsevierStylePara">Como se ha comentado en la introducci&#243;n&#44; entre el 8 y el 10 &#37; de todos los tumores diagnosticados en la poblaci&#243;n pedi&#225;trica de Europa&#44; Norte Am&#233;rica y Australia&#44; son neuroblastoma&#46; En la mayor&#237;a de poblaciones del sudeste asi&#225;tico son menos frecuentes&#44; siendo en los pa&#237;ses del &#193;frica Tropical mucho m&#225;s raros&#46; Sin embargo&#44; estas variaciones deben interpretarse con mucha cautela por&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 1&#46;</span>Las tasas de incidencia de base poblacional en la mayor parte de estos pa&#237;ses son poco fiables o inexistentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 2&#46;</span>Los estudios de frecuencia relativa sobre un tumor concreto est&#225;n influidas por la prevalencia de otros tipos tumorales&#44; especialmente por la sustancial contribuci&#243;n del linfoma de Burkitt&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 3&#46;</span>Existen verdaderas dificultades para el diagn&#243;stico anatomopatol&#243;gico de los neuroblastoma por las deficiencias estructurales sanitarias&#46; Por todo ello&#44; es imposible determinar si las bajas incidencias de neuroblastoma en estos pa&#237;ses tienen significado etiol&#243;gico o son consecuencia de los problemas rese&#241;ados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En Europa tambi&#233;n existen diferencias en la incidencia&#44; con pa&#237;ses como Malta &#40;16&#44;6 por 10 <span class="elsevierStyleSup">6</span> habitantes entre 0-14 a&#241;os&#41;&#44; Francia &#40;13&#44;5&#41;&#44; Italia &#40;13&#44;4&#41;&#44; Espa&#241;a &#40;12&#44;6&#41; y Hungr&#237;a &#40;12&#44;2&#41;&#44; con respecto a Yugoslavia &#40;4&#44;7&#41;&#44; Suecia &#40;4&#44;9&#41;&#44; Ruman&#237;a &#40;2&#44;3&#41; y Bulgaria &#40;5&#44;0&#41;&#46; En la actualidad se desconoce la causa de estas diferencias <span class="elsevierStyleSup"> 4&#44;17&#44;18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores &#233;tnicos</span></p><p class="elsevierStylePara">En la d&#233;cada de los a&#241;os setenta la incidencia estandarizada por edad del neuroblastoma entre los ni&#241;os negros de Estados Unidos fue un promedio del 26 &#37; m&#225;s baja que el encontrado en la poblaci&#243;n blanca&#46; Estos hallazgos confirmaron los datos previos sobre el menor riesgo de neuroblastoma entre los ni&#241;os afroamericanos&#46; Sin embargo&#44; estudios realizados en Inglaterra en poblaciones afrocaribe&#241;as&#44; hind&#250;es y de otras etnias asi&#225;ticas&#44; as&#237; como estudios en Hawai con ni&#241;os japoneses&#44; filipinos&#44; chinos y hawaianos&#44; no encontraron diferencias significativas respecto a la poblaci&#243;n blanca&#46; Por lo tanto&#44; las evidencias sobre variaciones &#233;tnicas del riesgo de neuroblastoma son inconsistentes <span class="elsevierStyleSup">4&#44;17&#44;18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores socioecon&#243;micos</span></p><p class="elsevierStylePara">Algunos autores han sugerido que el neuroblastoma puede estar asociado a bajas condiciones socioecon&#243;micas&#46; En Dinamarca se encontr&#243; una incidencia m&#225;s baja entre hijos de padres autoempleados &#40;tasa anual de 4&#44;2 x  10 <span class="elsevierStyleSup">6</span>&#41; comparada con ni&#241;os de trabajadores manuales asalariados &#40;tasa de 6&#44;5 x 10 <span class="elsevierStyleSup">6</span>&#41;&#46; Un estudio ecol&#243;gico en Estados Unidos encontr&#243; una tendencia significativa inversa en la incidencia de neuroblastoma&#44; seg&#250;n el ingreso per c&#225;pita&#46; Esta asociaci&#243;n y la posici&#243;n socioecon&#243;mica&#44; por lo general m&#225;s baja&#44; de la poblaci&#243;n negra norteamericana fueron las premisas para que Stiller y Parkin formularan la siguiente hip&#243;tesis&#46; Gen&#233;ticamente&#44; los negros pueden tener una d&#233;bil predisposici&#243;n para el neuroblastoma&#44; pero su baja condici&#243;n social incrementar&#237;a su riesgo&#44; pero a concentraciones a&#250;n inferiores a las observadas en la poblaci&#243;n blanca americana <span class="elsevierStyleSup">17&#44;19&#44;20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores infecciosos</span></p><p class="elsevierStylePara">Se han publicado asociaciones positivas entre algunas infecciones bacterianas y virales con el desarrollo de neuroblastoma <span class="elsevierStyleSup">3&#44;4&#44;21-23</span>&#46; En un estudio de casos controles se encontr&#243; un mayor riesgo de neuroblastoma en hijos de madres con infecciones vaginales durante el embarazo con OR&#58; 2&#44;2 &#40;IC 95 &#37;&#58; 1&#44;2-4&#44;0&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre los herpesvirus&#44; el citomegalovirus&#44; quiz&#225; por su capacidad neurotr&#243;fica&#44; se ha relacionado con el neuroblastoma&#46; La infecci&#243;n activa por citomegalovirus se document&#243; en las dos fases de actividad tumoral de un paciente que a los 3 meses de edad se diagnostic&#243; de neuroblastoma en estadio IV-S y que a los 4 a&#241;os recidiv&#243; como estadio IV&#46; As&#237; mismo&#44; c&#233;lulas de neuroblastoma <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> infectadas con citomegalovirus presentan una menor sensibilidad a los f&#225;rmacos quimioter&#225;picos VP-16 y CDDP&#44; que las c&#233;lulas no infectadas&#46; Tambi&#233;n las c&#233;lulas infectadas sobreexpresan el oncog&#233;n <span class="elsevierStyleItalic"> Bcl2</span>&#44; el ant&#237;geno nuclear de proliferaci&#243;n celular y el Ki67&#46; El oncog&#233;n <span class="elsevierStyleItalic"> Bcl2</span> &#40;14q34&#41; codifica una prote&#237;na mitocondrial responsable de la supresi&#243;n de la apoptosis&#44; y se ha documentado en pacientes con neuroblastoma <span class="elsevierStyleSup">4&#44;22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro virus relacionado con el neuroblastoma es el poliomavirus BK&#44; el cual puede actuar como cofactor en los procesos de iniciaci&#243;n&#44; desarrollo y progresi&#243;n de algunas neoplasias humanas&#46; El mecanismo implicado produce la inactivaci&#243;n de la prote&#237;na del gen supresor tumoral <span class="elsevierStyleItalic">p53</span>&#46; En un estudio con 18 muestras de neuroblastoma y 5 m&#233;dulas suprarrenales&#44; se detect&#243; ADN de poliomavirus BK en todos los neuroblastoma y en ninguna m&#233;dula con t&#233;cnica de reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41;&#44; y en 17 de los neuroblastomas y en 0 de las m&#233;dulas mediante hibridaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&#46; As&#237; mismo&#44; en 16 de los 18 se demostr&#243; la existencia del ant&#237;geno T tumoral asociado al BK&#46; Este ant&#237;geno puede inducir inestabilidad cromos&#243;mica con reordenamientos g&#233;nicos&#44; ligando e inactivando prote&#237;nas de los <span class="elsevierStyleItalic"> p53</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Rb-1</span> y de otros genes supresores tumorales&#44; cooperando con oncogenes para transformar las c&#233;lulas humanas <span class="elsevierStyleSup"> 23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores f&#237;sicos</span></p><p class="elsevierStylePara">La radiaci&#243;n ionizante est&#225; considerada como un agente cancer&#237;geno seguro para la mayor&#237;a de neoplasias humanas&#44; incluidas las pedi&#225;tricas&#46; La irradiaci&#243;n fetal se asocia a un mayor riesgo de desarrollar neuroblastoma&#44; con riesgo relativo &#40;RR&#41; de 1&#44;46&#44; intervalo de confianza del 95 &#37; &#40;IC 95 &#37;&#41; de 1&#44;17-1&#44;83 <span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con respecto a la radiaci&#243;n no ionizante tres estudios han relacionado las ocupaciones profesionales parentales con potencial exposici&#243;n a radiaciones electromagn&#233;ticas &#40;REM&#41; y el subsiguiente riesgo de neuroblastoma en sus descendientes&#46; En uno de ellos&#44; Olshan et al <span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; en casos &#40;varones&#58; 405&#59; mujeres&#58; 538&#41; y controles &#40;varones&#58; 304&#59; mujeres&#58; 504&#41; del Children&#39;s Cancer Group y del Pediatric Oncology Group&#44; encontraron los siguientes datos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la ocupaci&#243;n preconcepcional paterna &#40;instaladores de torres el&#233;ctricas y operadores de plantas el&#233;ctricas&#41; con exposiciones potenciales a REM se asociaban a mayor riesgo de neuroblastoma en sus hijos&#44; con <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> &#40;OR&#41;&#58; 2&#44;7 &#40;IC 95 &#37;&#58; 0&#44;9-8&#41;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> mayor riesgo entre las mismas ocupaciones maternas&#44; pero sin datos estad&#237;sticos por el escaso n&#250;mero de madres con dichas profesiones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En otro estudio de Spitz y Johnson <span class="elsevierStyleSup">26</span> de casos &#40;n &#61; 157&#59; neuroblastoma fallecidos menores de 15 a&#241;os de edad&#41; y controles &#40;2 por caso&#41;&#44; encontraron tambi&#233;n un mayor riesgo de ocupaciones parentales con probables exposiciones REM y desarrollo de neuroblastomas en sus descendientes&#44; con OR&#58; 2&#44;1&#44; IC 95 &#37;&#58; 1&#44;0-4&#44;3&#46; Finalmente&#44; De Roos et al <span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; en otro estudio de casos &#40;n &#61; 538&#41; y controles &#40;n &#61;  504&#41;&#44; encontr&#243; asociaciones positivas entre exposiciones maternales a REM&#44; &#40;OR&#58; 2&#44;8&#59; IC 95 &#37;&#58; 0&#44;9-8&#44;7&#41; y paternales &#40;OR&#58; 1&#44;6&#59; IC 95 &#37;&#58; 0&#44;8-3&#44;2&#41;&#46; Los padres expuestos a campos magn&#233;ticos de extremada baja frecuencia con densidades superiores a 0&#44;4 &#956;T&#44; tambi&#233;n presentaban asociaciones positivas&#44; pero sin significado estad&#237;stico &#40;OR&#58; 1&#44;6&#59; IC 95 &#37;&#58; 0&#44;9-2&#44;8&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 24-27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores parentales ocupacionales</span></p><p class="elsevierStylePara">Diversos estudios epidemiol&#243;gicos han determinado&#44; con mayor o menor evidencia cient&#237;fica&#44; una asociaci&#243;n positiva entre algunas ocupaciones o procesos industriales y un mayor riesgo de neuroblastoma en sus hijos&#46; Siempre que se analizan las relaciones entre exposiciones profesionales y enfermedades raras como el neuroblastoma&#44; el m&#233;todo m&#225;s apropiado consiste en la utilizaci&#243;n de estudios casos-controles de base poblacional&#46; No obstante&#44; la complejidad de las ocupaciones laborales&#44; la variabilidad biol&#243;gica del neuroblastoma&#44; la diversidad de an&#225;lisis estad&#237;sticos aplicados y la carencia de m&#233;todos cuantitativos de exposici&#243;n&#44; dificultan la interpretaci&#243;n de los resultados y su probable implicaci&#243;n en la etiopatogenia del neuroblastoma <span class="elsevierStyleSup"> 28-34</span>&#46; A pesar de estas principales limitaciones&#44; se han identificado 19 ocupaciones laborales que posiblemente incrementen el riesgo de neuroblastoma en sus hijos &#40;tabla 2&#41;&#46; As&#237; mismo existen unos 25 factores f&#237;sicos y qu&#237;micos presentes en estas profesiones que potencialmente puedan influir en el desarrollo de neuroblastoma&#44; pues est&#225;n catalogados como cancer&#237;genos por la Agencia Internacional de Investigaci&#243;n sobre el C&#225;ncer &#40;tabla 3&#41;&#46; Los resultados de los estudios casos-controles sobre ocupaciones laborales y neuroblastoma no son coincidentes con los obtenidos por otros grupos de investigadores&#44; pero las profesiones con mayor riesgo son las siguientes&#58; electricidad-electr&#243;nica&#44; agricultores&#44; granjeros&#44; jardineros&#44; pintores&#44; industria qu&#237;mica y actividades de servicios&#46; Entre las sustancias f&#237;sicas o qu&#237;micas a que est&#225;n expuestos los progenitores en estas ocupaciones destacan las radiaciones&#44; hidrocarburos vol&#225;tiles y no vol&#225;tiles&#44; pesticidas-insecticidas&#44; metales&#44; dioxinas&#44; acetona y creosota&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v63n01-13076768tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v63n01-13076768tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Hay diversas hip&#243;tesis que explican la plausibilidad biol&#243;gica de las asociaciones entre estas ocupaciones profesionales y el incremento de riesgo de neuroblastoma en sus hijos&#46; Seg&#250;n el modelo de la doble mutaci&#243;n de Knudson&#44; es probable que la exposici&#243;n materna y paterna ocurran en diferentes per&#237;odos evolutivos&#46; Durante el per&#237;odo preconcepcional&#44; la exposici&#243;n paternal puede ocasionar mutaciones germinales en el ADN esperm&#225;tico&#46; Existen datos en seres humanos que la exposici&#243;n paternal causa mutaciones en los genes de los espermatozoides y en animales de experimentaci&#243;n se evidencia que tras exposiciones paternas se incrementa el riesgo de c&#225;ncer en descendientes por las mutaciones en la l&#237;nea germinal masculina&#46; La exposici&#243;n maternal ocurre predominantemente por v&#237;a transplacentaria&#44; pues la mayor&#237;a de las sustancias qu&#237;micas representadas en la tabla 3 atraviesan la barrera placentaria&#46; Las acciones mutag&#233;nicas y cancer&#237;genas de las radiaciones&#44; que se han comentado en el apartado de los factores f&#237;sicos&#44; ocurren durante el per&#237;odo preconcepcional y gestacional&#44; pero en este &#250;ltimo por v&#237;a directa fetal sin atravesar la barrera hematoplacentaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; queremos comentar brevemente la asociaci&#243;n positiva entre la ocupaci&#243;n paternal en la industria maderera y carpinter&#237;a&#46; La exposici&#243;n principal se debe al polvo fino de la madera&#44; que es un carcin&#243;geno conocido para el epitelio nasal&#44; pero su acci&#243;n a distancia como potencial carcin&#243;geno sist&#233;mico no ha sido extensamente estudiado&#46; La madera contiene numerosos componentes qu&#237;micos&#44; incluyendo terpenos&#44; fenoles&#44; resinas &#225;cidas y otras sustancias qu&#237;micas inorg&#225;nicas&#44; que a trav&#233;s de su absorci&#243;n por el epitelio respiratorio superior&#44; pueden desarrollar sus mecanismos genot&#243;xicos mutando la l&#237;nea germinal del ADN esperm&#225;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores gestacionales</span></p><p class="elsevierStylePara">Por tratarse de la neoplasia m&#225;s frecuente de los primeros meses de vida&#44; los factores gestacionales han despertado el inter&#233;s de los investigadores biom&#233;dicos en la etiolog&#237;a del neuroblastoma&#46; A pesar de ello&#44; los resultados obtenidos no han proporcionado la suficiente evidencia cient&#237;fica para establecer su etiopatogenia&#46; Se comentan los factores m&#225;s relevantes&#44; sobre todo el tratamiento hormonal sexual&#47;enfermedades subyacentes&#44; que no han sido tratados en los apartados espec&#237;ficos anteriores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Tratamiento hormonal sexual&#47;patolog&#237;as subyacentes</span><span class="elsevierStyleSup">21&#44;35-38</span></p><p class="elsevierStylePara">La administraci&#243;n periconcepcional terap&#233;utica de hormonas sexuales y durante el per&#237;odo gestacional se asocia a un mayor riesgo de desarrollar neuroblastoma en los hijos expuestos&#44; llegando incluso a 10 veces superior al esperado&#46; En 1987&#44; Kramer et al <span class="elsevierStyleSup">35</span> fueron los primeros en publicar la relaci&#243;n entre exposici&#243;n intrauterina a hormonas sexuales y mayor riesgo de neuroblastoma &#40;OR&#58; 2&#44;25&#59; IC 95 &#37;&#58; 1&#44;1-4&#44;8&#41;&#44; siendo la metrorragia la principal indicaci&#243;n del tratamiento hormonal&#46; En 1992&#44; Schwartzbaum <span class="elsevierStyleSup">36</span> encuentra un riesgo ligeramente mayor&#44; pero sin significado estad&#237;stico &#40;OR&#58; 1&#44;2&#59; IC 95 &#37;&#58; 0&#44;6-2&#44;3&#41;&#46; En 1994&#44; Mandel et al <span class="elsevierStyleSup">37</span> encuentran que el 50 &#37; de los neuroblastomas diagnosticados antes de los 12 meses de edad hab&#237;an sido expuestos a hormonas en la concepci&#243;n o en las primeras fases concepcionales&#46; En 1996&#44; Michalek et al <span class="elsevierStyleSup">21</span> observaron un incremento significativo tres veces superior al esperado de neuroblastoma en ni&#241;os expuestos intrauterinamente a hormonas sexuales &#40;OR&#58; 3&#44;0&#59; IC 95 &#37;&#58; 1&#44;3-6&#44;9&#41;&#44; siendo m&#225;s elevado para el sexo masculino &#40;OR&#58; 4&#44;4&#59; IC 95 &#37;&#58; 1&#44;5-13&#44;3&#41;&#46; Las enfermedades subyacentes que precisaron el tratamiento fueron la infertilidad &#40;n &#61; 5&#41;&#44; mantenimiento del embarazo &#40;n &#61; 5&#41;&#44; metrorragia &#40;n &#61; 4&#41; y antecedentes de abortos &#40;n  &#61; 2&#41;&#46; En el tratamiento de la infertilidad&#44; la OR fue de 10&#44;4 con IC 95 &#37; &#40;1&#44;5-13&#44;3&#41;&#46; En 2001&#44; Sch&#252;z et al <span class="elsevierStyleSup">38</span> encontraron que con el uso de anticonceptivos orales y tras terapias hormonales sexuales se incrementaba el riesgo de neuroblastoma estadios I&#47;II &#40;OR&#58; 4&#44;5&#59; IC 95 &#37;&#58; 1&#44;2-16&#44;5&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La plausibilidad biol&#243;gica de la asociaci&#243;n positiva entre el tratamiento hormonal sexual periconcepcional y gestacional con el desarrollo de neuroblastoma en los hijos se fundamenta en las siguientes bases&#46; La exposici&#243;n intrauterina a hormonas sexuales presenta efectos teratog&#233;nicos y cancer&#237;genos&#46; Entre los primeros&#44; se han descrito transposici&#243;n de los grandes vasos&#44; cardiopat&#237;as cong&#233;nitas y malformaciones urogenitales&#46; El dietilestilbestrol&#44; f&#225;rmaco hormonal sexual&#44; ha sido el primer cancer&#237;geno transplacentario de la especie humana asociado al desarrollo de adenocarcinoma vaginal de c&#233;lulas claras&#44; a mayor riesgo de anomal&#237;as urogenitales y posiblemente a c&#225;ncer testicular en varones expuestos&#46; El efecto cancer&#237;geno de estas hormonas es secundario al incremento del ritmo de divisi&#243;n celular&#46; Al aumentar la fracci&#243;n mit&#243;tica en los tejidos y &#243;rganos diana&#44; se incrementa el ritmo de mutaciones por unidad de tiempo&#46; En los adultos&#44; las hormonas sexuales act&#250;an como promotoras tumorales o cocarcin&#243;genos&#44; pero durante el per&#237;odo fetal tambi&#233;n est&#225;n consideradas como iniciadores tumorales&#46; La hormona adrenocorticotropa tambi&#233;n se ha implicado recientemente en la etiolog&#237;a y regresi&#243;n espont&#225;nea del neuroblastoma&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En todos los trabajos que se han comentado en este subapartado&#44; las enfermedades que precisaron terapia hormonal han sido las mismas&#46; Por lo tanto&#44; existen dudas sobre la influencia de las enfermedades subyacentes <span class="elsevierStyleItalic">per se</span>&#44; en el incremento de riesgo del neuroblastoma&#46; Al no disponer de madres sanas gestantes con tratamiento hormonal&#44; somos incapaces de separar el efecto del tratamiento hormonal con respecto al hipot&#233;tico efecto de la enfermedad preexistente &#40;infertilidad&#44; amenaza de aborto&#44; metrorragia&#44; etc&#46;&#41;&#46; Por ello&#44; se ha de ser prudente al interpretar la asociaci&#243;n directa del tratamiento hormonal sin considerar las enfermedades subyacentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Otros f&#225;rmacos gestacionales</span></p><p class="elsevierStylePara">La administraci&#243;n materna gestacional de otros medicamentos&#44; como f&#225;rmacos anticomiciales&#44; diur&#233;ticos&#44; relajantes musculares&#44; antiem&#233;ticos y diversos f&#225;rmacos neuroactivos &#40;tranquilizantes&#44; ansiol&#237;ticos&#44; analg&#233;sicos&#44; etc&#46;&#41; se ha asociado a un incremento de riesgo de neuroblastoma en los hijos expuestos&#46; Por las razones se&#241;aladas en el subapartado anterior&#44; no se puede separar el hipot&#233;tico efecto de las enfermedades subyacentes que necesitan el tratamiento farmacol&#243;gico <span class="elsevierStyleSup"> 3&#44;4&#44;21&#44;35&#44;36&#44;39&#44;40</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Otras condiciones gestacionales</span></p><p class="elsevierStylePara">Tambi&#233;n se han descrito otras situaciones gestacionales&#44; en las que el consumo materno de compuestos qu&#237;micos&#44; no terap&#233;uticos&#44; incrementa el riesgo de neuroblastoma&#46; En los tres subapartados de los factores gestacionales se presupone que las sustancias tomadas por la madre atraviesan la barrera placentaria y afectan al desarrollo del sistema nervioso simp&#225;tico fetal <span class="elsevierStyleSup"> 3&#44;4&#44;17&#44;35&#44;36&#44;38&#44;41</span>&#46; La plausibilidad biol&#243;gica para explicar el incremento del riesgo ser&#237;a por&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> acci&#243;n directa carcin&#243;gena&#44; y&#47;o <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> interferir con los mecanismos biol&#243;gicos de la diferenciaci&#243;n&#44; maduraci&#243;n y regresi&#243;n espont&#225;nea de los neuroblastos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El consumo de tabaco y alcohol durante el embarazo se ha asociado a mayor riesgo de neuroblastoma en los hijos <span class="elsevierStyleSup">35&#44;36&#44;38</span>&#46; El uso frecuente de tintes capilares se ha relacionado a un incremento tres veces mayor al esperado de neuroblastoma en los hijos expuestos intrauterinamente &#40;RR&#58; 3&#44;0&#59; IC 95 &#37;&#58; 1&#44;6-5&#44;5&#41; <span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; En este subapartado l&#243;gicamente no existe el hipot&#233;tico efecto sin&#233;rgico de las enfermedades subyacentes que se han mencionado en los dos anteriores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores maternos y perinatales</span></p><p class="elsevierStylePara">Diversas condiciones ginecol&#243;gicas maternas y caracter&#237;sticas perinatales se han evaluado en relaci&#243;n al riesgo de desarrollar neuroblastoma&#44; con resultados a veces dispares <span class="elsevierStyleSup"> 17&#44;38&#44;42-44</span>&#46; La edad materna al nacimiento y el n&#250;mero de orden de nacimiento de los hermanos no presentan ninguna influencia respecto al riesgo de neuroblastoma <span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Los hijos de madres con pelvis estrechas evidencian un mayor riesgo sin significado estad&#237;stico de neuroblastoma &#40;OR&#58; 2&#44;3&#59; IC 95 &#37;&#58; 0&#44;6-9&#44;8&#41;&#44; sucediendo lo mismo con antecedentes de partos traum&#225;ticos &#40;OR&#58; 2&#44;9&#59; IC 95 &#37;&#58; 0&#44;3-24&#44;9&#41; e &#237;ndices de Apgar &#8804;  3 &#40;OR&#58; 6&#44;0&#59; IC 95 &#37;&#58; 0&#44;9-38&#44;6&#41; <span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; El nacimiento por ces&#225;rea incrementa el riesgo &#40;OR&#58; 1&#44;4&#59; IC 95 &#37;&#58; 1&#44;0-1&#44;9&#41;&#44; as&#237; como la utilizaci&#243;n de anestesia epidural &#40;OR&#58; 1&#44;6&#59; IC 95 &#37;&#58; 1&#44;1-2&#44;4&#41; <span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Con respecto al antecedente de abortos previos en la historia obst&#233;trica algunos autores <span class="elsevierStyleSup"> 44</span> no encuentran asociaci&#243;n&#44; pero otros <span class="elsevierStyleSup">43</span> publican un mayor riesgo&#44; con significado estad&#237;stico&#44; ante la existencia de dos o m&#225;s abortos &#40;OR&#58; 1&#44;9&#59; IC 95 &#37;&#58; 1&#44;0-3&#44;7&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La relaci&#243;n de los partos pret&#233;rmino con el riesgo de neuroblastoma es m&#225;s controvertida&#44; pues unos autores <span class="elsevierStyleSup">42</span> comunican que las gestaciones de menos de 37 semanas disminuyen de manera significativa el riesgo de neuroblastoma &#40;OR&#58; 0&#44;4&#59; IC 95 &#37;&#58; 0&#44;1-0&#44;9&#41; y otros <span class="elsevierStyleSup">38</span> que incrementan el riesgo de los estadios III&#47;IV &#40;OR&#58; 3&#44;4&#59; IC 95 &#37;&#58; 1&#44;7-6&#44;7&#41;&#46; Finalmente&#44; otros autores <span class="elsevierStyleSup">43</span> documentan que los embarazos de menos de 33 semanas de duraci&#243;n incrementan el riesgo&#44; sin significado estad&#237;stico &#40;OR&#58; 1&#44;9&#59; IC 95 &#37;&#58; 0&#44;7-4&#44;8&#41;&#46; El peso al nacimiento menor de 2&#46;500 g incrementa significativamente el riesgo de neuroblastoma en estadios avanzados &#40;OR&#58; 3&#44;13&#59; IC 95 &#37;&#58; 1&#44;52-6&#44;43&#41; <span class="elsevierStyleSup">38</span>&#44; y en otro estudio <span class="elsevierStyleSup">43</span>&#44; el peso inferior a 1&#46;500 g incrementa el riesgo sin significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;OR&#58; 2&#44;6&#59; IC 95 &#37;&#58; 0&#44;7-10&#44;3&#41;&#46; La duraci&#243;n del embarazo mayor de 42 semanas disminuye el riesgo con resultados estad&#237;sticamente significativos &#40;OR&#58; 0&#44;3&#59; IC 95 &#37;&#58; 0&#44;1-0&#44;7&#41; <span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; La hipertensi&#243;n arterial grav&#237;dica &#40;OR&#58; 1&#44;4&#44; IC 95 &#37;&#58; 0&#44;9-2&#44;1&#41; y el antecedente obst&#233;trico de amenaza de aborto &#40;OR&#58; 1&#44;6&#59; IC 95 &#37;&#58; 0&#44;9-2&#44;6&#41;&#44; incrementan ligeramente el riesgo de neuroblastoma en los descendientes <span class="elsevierStyleSup"> 43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores preventivos</span></p><p class="elsevierStylePara">Aunque alguna caracter&#237;stica de los apartados anteriores disminu&#237;a en alg&#250;n trabajo el riesgo de neuroblastoma&#44; existen dos factores asociados a un menor riesgo con suficiente consistencia por los resultados obtenidos y por la solidez de las hip&#243;tesis de plausibilidad biol&#243;gica&#46; Los dos factores que se deben considerar como preventivos son la lactancia materna y el consumo regular preconcepcional y gestacional de vitaminas&#47;minerales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Lactancia materna</span></p><p class="elsevierStylePara">En toda la bibliograf&#237;a <span class="elsevierStyleSup">45-48</span>&#44; &#250;nicamente se ha publicado un estudio de la relaci&#243;n entre la lactancia materna y el riesgo de neuroblastoma <span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; Realizado con pacientes del Children&#39;s Cancer Group y Pediatric Oncology Group&#44; compara 393 casos de neuroblastoma mayores de 6 meses de edad con 376 controles&#46; Los autores encuentran una asociaci&#243;n inversa entre la lactancia materna y el riesgo de neuroblastoma con OR&#58; 0&#44;6 &#40;IC 95 &#37;&#58; 0&#44;5-0&#44;9&#41;&#44; que se acent&#250;a con la duraci&#243;n exclusiva de la lactancia materna&#58; 0-3 meses &#40;OR&#58; 0&#44;7&#59; IC 95 &#37;&#58; 0&#44;4-1&#44;0&#41; y m&#225;s de 13 meses &#40;OR&#58; 0&#44;5&#59; IC 95 &#37;&#58; 0&#44;3-0&#44;9&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Previamente&#44; ya se conoc&#237;a la asociaci&#243;n entre el uso de la lactancia materna y la disminuci&#243;n del riesgo de c&#225;ncer pedi&#225;trico en general y&#44; especialmente&#44; de leucemias agudas&#44; linfomas y tumores del SNC <span class="elsevierStyleSup">46-48</span>&#46; Adem&#225;s&#44; el efecto protector es m&#225;s evidente cuando la duraci&#243;n exclusiva de la lactancia materna supera el segundo semestre de vida&#46; La probable plausibilidad biol&#243;gica que explica el papel protector de la lactancia materna en relaci&#243;n al riesgo de neuroblastoma est&#225; basada en las siguientes hip&#243;tesis&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 1&#46;</span>El crecimiento y diferenciaci&#243;n de los neuroblastos a&#250;n ocurre durante el primer a&#241;o de vida&#46; La lactancia materna contiene factores neurales de crecimiento e <span class="elsevierStyleItalic">insulin like</span>&#44; que son necesarios para la correcta maduraci&#243;n del sistema nervioso simp&#225;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 2&#46;</span>La lactancia materna tambi&#233;n aporta sustancias inmunol&#243;gicamente activas y citocinas espec&#237;ficas &#40;interferones&#44; interleucinas&#44; factor de necrosis tumoral&#44; etc&#46;&#41;&#44; que son fundamentales para modular el sistema de inmunovigilancia antitumoral&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 3&#46;</span>La lactancia materna tambi&#233;n proporciona elementos celulares y humorales inmunitarios con capacidad antiinfecciosa&#44; contrarrestando la posible influencia de los factores virales en la etiopatogenia del neuroblastoma&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Complementos vitam&#237;nico-minerales gestacionales</span></p><p class="elsevierStylePara">Dos grupos de investigadores han encontrado que el consumo diario periconcepcional y gestacional de complementos multivitam&#237;nicos &#40;&#225;cido f&#243;lico&#44; vitaminas A&#44; C y E y otros minerales&#41; reduce significativamente el riesgo de neuroblastoma en sus hijos&#46; En 1996&#44; Michalek et al <span class="elsevierStyleSup">21</span> en un estudio de casos &#40;n  &#61; 183&#41; y controles &#40;n &#61; 372&#41; encontraron una OR de 0&#44;5 &#40;IC 95 &#37;&#58; 0&#44;3-0&#44;7&#41;&#46; Recientemente&#44; en 2002&#44; Olshan et al <span class="elsevierStyleSup">49</span> pusieron de manifiesto una reducci&#243;n del riesgo de neuroblastoma del 30-40 &#37; entre los hijos de madres que suplementaron la dieta desde un mes antes del embarazo y durante el per&#237;odo gestacional con complementos vitam&#237;nicos&#46; Aunque no pudieron aislar el efecto de cada componente vitam&#237;nico&#44; s&#237; que encontraron que el consumo de multivitaminas que proporcionaban &#225;cido f&#243;lico diario igual o superior a 0&#44;4 mg durante el primer trimestre gestacional se asociaba a una disminuci&#243;n significativa del riesgo de neuroblastoma en los hijos &#40;OR&#58; 0&#44;7&#59; IC 95 &#37;&#58; 0&#44;5-0&#44;9&#41; y durante el segundo trimestre &#40;OR&#58; 0&#44;6&#59; IC 95 &#37;&#58; 0&#44;5-0&#44;9&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para el hipot&#233;tico beneficio de los suplementos vitam&#237;nicos en la reducci&#243;n del riesgo de neuroblastoma se debe asumir que los contenidos habituales de estos micronutrientes en los alimentos son insuficientes para obtener el efecto antitumoral&#46; Este aspecto es similar al observado&#44; en la d&#233;cada pasada&#44; con el efecto beneficioso de la suplementaci&#243;n diet&#233;tica con &#225;cido f&#243;lico en la reducci&#243;n de defectos cong&#233;nitos del cierre del tubo neural <span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; Ensayos aleatorizados y estudios de casos y controles han demostrado reducciones significativas en dichas malformaciones&#44; mediante el consumo diario preconcepcional y gestacional de 0&#44;4 mg de &#225;cido f&#243;lico <span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46; El folato es importante en los procesos de divisi&#243;n celular y replicaci&#243;n del ADN&#44; por su participaci&#243;n en la bios&#237;ntesis de purinas y timidilatos <span class="elsevierStyleSup"> 52</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El &#225;cido f&#243;lico est&#225; considerado un micronutriente importante para el proceso de la neuromorfog&#233;nesis correcta del tubo neural&#44; y probablemente tambi&#233;n para su normal maduraci&#243;n y diferenciaci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span>&#46; Otro de los micronutrientes con m&#225;s posibilidades de implicaci&#243;n directa es la vitamina A&#44; ya que el &#225;cido retinoico <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> ha demostrado su participaci&#243;n en los procesos fisiol&#243;gicos de la cresta neural&#44; as&#237; como la capacidad de inducir diferenciaci&#243;n en c&#233;lulas neurobl&#225;sticas <span class="elsevierStyleSup"> 53</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tambi&#233;n se ha documentado que el consumo de preparados multivitam&#237;nicos gestacionales disminuye el riesgo de desarrollar algunas variedades de tumores del SNC&#44; especialmente el tumor neuroectod&#233;rmico primitivo <span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; As&#237; mismo&#44; se ha publicado que la suplementaci&#243;n diet&#233;tica gestacional con &#225;cido f&#243;lico y vitaminas&#44; disminuye el riesgo de leucemia linfobl&#225;stica aguda en los hijos <span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Comentarios finales</span></p><p class="elsevierStylePara">El progreso conseguido en las &#250;ltimas d&#233;cadas en la supervivencia del c&#225;ncer pedi&#225;trico contrasta con el desconocimiento de sus causas <span class="elsevierStyleSup">6&#44;56</span>&#46; La desproporci&#243;n de los recursos econ&#243;micos destinados a las tareas diagn&#243;sticas y terap&#233;uticas con respecto a los dirigidos a la investigaci&#243;n etiol&#243;gica&#44; constituye el principal determinante de la situaci&#243;n actual&#46; La Uni&#243;n Europea&#44; consciente de estas limitaciones y de la especial vulnerabilidad pedi&#225;trica a los contaminantes medioambientales potencialmente cancer&#237;genos&#44; insta a las instituciones p&#250;blicas y privadas de sus pa&#237;ses miembros a que destinen recursos econ&#243;micos para conocer mejor los v&#237;nculos entre el medio ambiente y el c&#225;ncer pedi&#225;trico <span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; Tambi&#233;n la OMS&#44; teniendo en cuenta la especial vulnerabilidad infantojuvenil&#44; el desconocimiento de las m&#250;ltiples interacciones entre los factores f&#237;sicos&#44; qu&#237;micos&#44; biol&#243;gicos y sociales en las enfermedades pedi&#225;tricas cl&#225;sicas y emergentes y&#44; ante la progresiva contaminaci&#243;n antropog&#233;nica troposf&#233;rica&#44; est&#225; fomentando&#44; auspiciando e impulsando la creaci&#243;n de Unidades de Salud Medioambiental Pedi&#225;trica <span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro pa&#237;s se desconocen los factores de riesgo asociados al c&#225;ncer pedi&#225;trico en general y al neuroblastoma en particular <span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; El proyecto de investigaci&#243;n Medio Ambiente y C&#225;ncer Pedi&#225;trico&#44; financiado por la Fundaci&#243;n Cient&#237;fica de la Asociaci&#243;n Espa&#241;ola Contra el C&#225;ncer&#44; tiene como objetivo prioritario documentar los factores de riesgo f&#237;sicos&#44; qu&#237;micos&#44; biol&#243;gicos y sociales que con mayor o menor evidencia cient&#237;fica se han asociado&#44; como hemos visto en el presente art&#237;culo&#44; en las fases preconcepcionales&#44; periconcepcionales&#44; gestacionales y posnatales&#44; con el desarrollo del neuroblastoma y de los restantes c&#225;nceres pedi&#225;tricos&#46; Para que te&#243;ricamente todos los casos de c&#225;ncer pedi&#225;trico diagnosticados en Espa&#241;a puedan participar en el estudio&#44; se requiere la ayuda y colaboraci&#243;n de todos los pediatras que&#44; exclusiva o aisladamente&#44; atiendan a ni&#241;os oncol&#243;gicos&#46; Deben explicar brevemente a los padres y&#47;o tutores legales la existencia de este proyecto&#44; y a los que est&#233;n interesados&#44; que contacten con la Unidad de Salud Medioambiental Pedi&#225;trica del Hospital Materno-Infantil Universitario La Fe de Valencia &#40;http&#58;&#47;&#47;www&#46;pehsu&#46;org&#41;&#46; Aqu&#237; obtendr&#225;n toda la informaci&#243;n necesaria para que libremente decidan participar en este ilusionante trabajo de investigaci&#243;n&#44; siguiendo las recomendaciones de la OMS y la Uni&#243;n Europea&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 16954033
Idioma original: Español

DOI:10.1157/13076768

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2024 Octubre	362	48	410
2024 Septiembre	416	43	459
2024 Agosto	417	63	480
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