La fiebre es uno de los motivos de consulta más frecuentes en las unidades de urgencias pediátricas (UP). La mayor parte de estas consultas provienen de niños menores de 3 años de edad y, en muchos de los casos, se trata de cuadros febriles de pocas horas de evolución. Estas 2 circunstancias explican en gran parte la dificultad que existe para establecer un foco aparente de infección en este grupo de población. La mayoría de estos niños padecen cuadros benignos y autolimitados, pero un pequeño porcentaje (entre un 2–29% según edades y series1) desarrollará una infección bacteriana grave (IBG) y potencialmente mortal, incluyendo sepsis, meningitis, neumonía, infección urinaria, etc. Detectar y tratar precozmente a estos pacientes constituye uno de los principales retos a los que se enfrentan en la actualidad los pediatras que trabajan en urgencias.

Se han propuesto diversas guías de práctica clínica para orientar el manejo de los niños con fiebre sin foco (FSF). Todas ellas se apoyan, además de en la evaluación clínica del paciente, en la realización de exámenes complementarios que permitan identificar aquellos niños con un mayor riesgo de desarrollar una IBG. Entre las determinaciones analíticas clásicamente utilizadas está el recuento leucocitario superior a 15.000/mm3, la cifra de neutrófilos totales por encima de 10.000/mm3 y un número de bandas totales superior a 1.500/mm3. Pero la exactitud de estos parámetros para la identificación de IBG es baja según los datos aportados por diferentes estudios2. Más modernamente, y sobre todo para los casos con más de 12h de evolución de la fiebre, se ha adquirido también experiencia con el uso de la proteína C reactiva (PCR), un biomarcador que se eleva significativamente (>40mg/dl) en los pacientes con IBG.

Desde hace relativamente poco tiempo, se ha iniciado el estudio de nuevos marcadores infecciosos, entre los que se incluyen la procalcitonina (PCT), las interleuquinas 6 y 8 (IL-6 y IL-8) y el antagonista del receptor de la interleuquina 1 (IL-1Ra). La PCT es un péptido de 14-kDa formado por 116 aminoácidos y sintetizado en la glándula tiroides como precursor de la hormona calcitonina. Sus niveles son indetectables en los individuos sanos y pueden elevarse de forma ligera en infecciones virales graves y procesos inflamatorios no infecciosos. Su aumento en la sangre de pacientes con procesos bacterianos fue descrita por primera vez por Assicot et al3 en 1993. Desde entonces, diversos estudios han demostrado su utilidad en la detección de IBG en pacientes adultos4–6 y, en los últimos años, se ha sugerido incorporar su determinación en el protocolo diagnóstico para el manejo del síndrome febril sin foco en la edad pediátrica.

Con el objetivo de determinar la exactitud diagnóstica del test de PCT para la detección de IBG en pacientes pediátricos ambulatorios que consultan en urgencias por FSF, hemos llevado a cabo una revisión sistemática con metanálisis de la literatura. Para ello hemos utilizado la metodología que la colaboración Cochrane acaba de publicar por primera vez como más adecuada7.

Mediante el sistema de búsqueda se identificaron 128 artículos como potencialmente relevantes. Ciento dieciocho fueron desechados por referirse a neonatos exclusivamente, niños inmunodeprimidos, incluir adultos o no valorar la utilidad sobre la IBG. La tabla 1 y la figura 1 muestran los detalles de las exclusiones. Mediante referencias bibliográficas cruzadas, se identificaron otros 2 artículos, que posteriormente también se descartaron. De los 10 artículos recuperados en texto completo, se eliminaron 4. Dos de ellos analizaban los datos en un grupo de pacientes ya estudiado con anterioridad en otro estudio18,19. Otros 2 artículos se descartaron por tratarse de un diseño caso-control20,21.

Figura 1.

Diagrama de flujo de búsqueda, inclusión y exclusión de estudios.

(0.13MB).

Finalmente, se incluyeron en el metanálisis solo 6 artículos, en los cuales se recoge un total de 1.139 pacientes (tabla 2). Todos son estudios observacionales analíticos de cohortes prospectivas, y recogían pacientes hasta los 36 meses, excepto uno que incluyó pacientes solo hasta los 3 meses de vida.

La prevalencia de IBG, osciló entre un 12,8–29% con una media ponderada de 18%. Los criterios utilizados en cada uno de los artículos para definir la IBG («patrón oro») se exponen en la tabla 3, en la que se detallan también los puntos de corte para fijar el umbral de diagnóstico para cada una de las determinaciones.

En 2 estudios29,30, se estudiaba el rendimiento diagnóstico utilizando varios puntos de corte. Se estudio el efecto umbral de todas las posibles combinaciones de resultados, y se eligieron solo 2 para hacer el análisis definitivo: aquellas en las que no existía efecto umbral en ninguno de los test. Como los resultados en las 2 opciones son coincidentes, se presentan solo los resultados de la opción que mostró menor efecto umbral (última columna de la tabla 3): Coeficiente de correlación de Spearman=0,600, p=0,208 y b del modelo de Moses-Shapiro-Littenberg=0,272, p=0,2831.

La sensibilidad global fue del 0,771 (IC 95%=0,707–0,826), la especificidad global fue del 0,804 (IC95%=0,777–0,830), la RVpos global fue 3,610 (IC95%=2,481–5,253) y la RVneg global fue 0,218 (IC95%=0,106–0,446). La ORD fue 18,922 (IC95%=10,076–35,534) y la curva SROC presentó un AUC=0,8801 (IC95%=0,8213–0,9386), y el punto de umbral diagnóstico óptimo fue Q*=0,8106 (IC95%=0,751212–0,869988) (figs. 2–7).

Figura 2.

Sensibilidad global.

(0.35MB).

Figura 3.

Especificidad global.

(0.34MB).

Figura 4.

Razón de verosimilitud resultado positivo.

(0.3MB).

Figura 5.

Razón de verosimilitud resultado negativo.

(0.3MB).

Figura 6.

Odds Ratio Diagnóstico (ORD).

(0.31MB).

Figura 7.

Curva ROC resumen (SROC).

(0.18MB).

La prevalencia de infección bacteriana en pacientes pediátricos con síndrome febril sin foco se estima en torno al 20%. Existe evidencia de que un diagnóstico precoz y la administración de antibioticoterapia disminuyen drásticamente la morbimortalidad de este grupo de pacientes22. Se han publicado numerosos estudios que valoran diferentes pruebas diagnósticas y la combinación de ellas para realizar un diagnóstico precoz23,24. Este metanálisis evalúa las características del test de PCT en el diagnóstico de IBG en pacientes ambulatorios menores de 3 años. Se han recogido los datos de 6 estudios, que acumulan un total de 1.139 pacientes. Se ha obtenido una AUC de la curva SROC de 0,88 (IC95%=0,8213–0,9386): se demuestra así la utilidad de la PCT para este tipo de pacientes. Para un funcionamiento óptimo del test, se debería usar un punto de corte de 0,8106 (IC95%=0,751212–0,869988).

Se han obtenido una RVpos global de 3,610 (IC95%=2,481–5,253), y RVneg global de 0,218 (IC95%=0,106–0,446). En la tabla 4 se resume la relevancia de estos resultados para la práctica diaria. En un entorno como el de nuestras puertas de urgencias, en el que la prevalencia clínica de IBG oscila habitualmente entre el 1–30%, utilizando la regla de Bayes es fácil calcular que el valor predictivo medio de un resultado positivo oscila entre el 3,52–60,74%, y el de un resultado negativo entre el 0,22–8,54%. Parece pues, que la principal virtud del test de PCT en este entorno clínico es descartar la presencia de IBG.

No hemos encontrado otros metanálisis que valoren la utilidad diagnóstica de la procalcitonina en la población pediátrica de forma exclusiva. Nuestro análisis responde a la necesidad de estudiar de forma particular la utilidad de la PCT en el subgrupo de pacientes pediátricos ambulatorios y, en concreto, en aquellos que presentan un signo propio de infección (la fiebre) sin foco aparente. En ellos, consideramos especialmente relevante reconocer todo proceso bacteriano potencialmente invasivo y no únicamente los casos de bacteriemia. Por este motivo, se han aceptado estudios cuyo gold standard no se limita exclusivamente al aislamiento bacteriano en líquido estéril, sino que se llega al diagnóstico de IBG mediante criterios clínicos y radiológicos altamente sugestivos. En 2 de los estudios30,31, se ha establecido el diagnóstico de IBG únicamente en los casos de cultivo de líquido estéril del germen. Esta es posiblemente la razón por la que los resultados de estos estudios inducen heterogeneidad a los resultados (figs. 3 y 4), aunque la heterogeneidad puede descartarse cuando se analiza el ORD (fig. 6). Las 2 curvas SROC, asumiendo o no ORD constante, dan resultados prácticamente coincidentes, lo que dota de robustez a nuestras conclusiones.

Jones et al25, en un reciente metanálisis, exponen los resultados de artículos publicados hasta el 2005 en referencia a la utilidad de la PCT para la identificación de bacteriemia. A diferencia de nuestra revisión, este artículo incluye población adulta y pediátrica en el ámbito ambulatorio y hospitalario con diagnóstico específico de bacteriemia. Sin embargo, nuestros resultados son muy similares en punto de corte y AUC, aunque nuestras estimaciones de los valores de sensibilidad, especificidad y ORD son superiores.

Varias son las limitaciones de nuestro estudio. En primer lugar no se han hallado artículos referidos a toda la población pediátrica, por lo cual el límite de edad en este metanálisis ha sido los 3 años. Hasta esa edad existen protocolos específicos para el diagnóstico de fiebre sin foco, dado que son pacientes que manifiestan peor su sintomatología. En uno de los estudios26 se incluyeron pacientes en periodo neonatal pero la comparación de los resultados de S y E aportados para este subgrupo de población no mostró diferencias estadísticamente significativas con respecto a aquellos estudios que incluyeron a niños a partir de los 28 días de vida, por lo que se asume que la población de todos los estudios es homogénea.

Además, no todos los estudios incluidos utilizaron el mismo set comercial para determinar los valores de PCT, pero en todos se empleó la técnica del ensayo inmunométrico por lo que los valores aportados por los diferentes estudios resultan comparables. Por último, y por razones metodológicas, aún no es posible estudiar adecuadamente la presencia de sesgo de publicación en los metanálisis de pruebas diagnósticas.

En definitiva, los resultados de este trabajo sugieren que, de entre los niños con fiebre sin foco no hospitalizados, la prueba de PCT identifica con exactitud a los que presentan IBG. Sería necesaria, no obstante, la realización de más estudios que afianzaran estos resultados, que combinasen la eficacia de su determinación junto con otros marcadores de infección, y que estudiaran la exactitud diagnóstica en un espectro diferente de pacientes pediátricos, como por ejemplo los ingresados en la UCI.

PMR, IRA valoraron los artículos para su inclusión y SVM determinó el consenso en las discrepancias. PMR, IRA, SVM y JLL-PL extrajeron los datos de los estudios incluidos y VMA, confirmó de manera independiente los datos y realizó los cálculos necesarios. El manuscrito final fue consensuado por todos los investigadores.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.