Muy floja y mediocre será la obra
cuyo autor no haya empleado para tejerla
fibras del corazón y hebras del cerebro.
(D. Santiago Ramón y Cajal)
Neisseria meningitidis, patógeno exclusivo del hombre, continúa siendo la causa más frecuente de sepsis y meningitis en los niños de todo el mundo. Afecta por lo general a niños previamente sanos y su morbimortalidad es importante, y llega a ser muy elevada en los países subdesarrollados1. Incluso en los países más desarrollados, la terapia intensiva no consigue evitar la muerte del niño o secuelas graves y permanentes en un porcentaje significativo de casos2.
Epidemiología y patogenia
N. meningitidis, diplococo gramnegativo aerobio, se clasifica en 13 serogrupos distintos, según el polisacárido capsular, siendo los serogrupos A, B y C responsables del 85-90 % de los casos de infección meningocócica en el mundo y los serogrupos Y y W-135 los causantes del resto3. En dicho polisacárido radica su patogenicidad y antigenicidad. Su reservorio es la nasofaringe humana y se transmite de persona a persona por contacto directo a través de la vía aérea. Cuando el microorganismo llega a un individuo coloniza la nasofaringe y el sujeto queda como portador asintomático. La prevalencia de portadores sanos en la comunidad es muy variable en el tiempo y en las distintas áreas geográficas4-7. Un estudio realizado en nuestro medio muestra una mayor prevalencia de portadores en la adolescencia, fumadores y en condiciones de hacinamiento8 y algunos estudios han demostrado también una mayor tasa de portadores en amigdalectomizados9. En ocasiones, el germen pasa a la sangre, a través de la mucosa, provocando bacteriemia y los síntomas y signos clínicos de enfermedad invasiva. Se han identificado factores de riesgo que facilitan el paso del germen a través de la mucosa orofaríngea y, por lo tanto, predisponen a padecer enfermedad meningocócica invasiva, como la exposición al humo del tabaco10-12 o la infección respiratoria por virus Influenza13-15; también se ha relacionado la enfermedad meningocócica invasiva con el hacinamiento16 y el bajo nivel socioeconómico17. La enfermedad meningocócica invasiva representa un importante problema de salud pública por su prevalencia y morbimortalidad. Desde el punto de vista epidemiológico, es un microorganismo capaz de originar enfermedad endémica y epidémica. La primera descripción de una epidemia de enfermedad meningocócica fue realizada por Gaspard Vieusseux, en Génova, en la primavera de 180518. Los brotes epidémicos se describen cada 8-12 años, por lo general derivados de un mismo fenotipo19,20, mientras que la enfermedad endémica procede de un grupo heterogéneo de serogrupos meningocócicos. En España, en el último medio siglo, se han detectado cinco brotes epidémicos. El último, iniciado en los años 1996-199721-24, estuvo causado por una cepa de meningococo C, fenotipo C2b:P1.2,5, a diferencia de los anteriores, que estuvieron causados por cepas de meningococo B. Este importante cambio epidemiológico se observó en todos los países europeos25 y en España se alcanzaron elevadas tasas de incidencia, superiores a 10 casos por 100.000 habitantes en algunas regiones26. Este brote epidémico ha obligado a tomar medidas de prevención entre la población infantil y adolescente, medidas que aún hoy en día están en vigor y de actualidad, como se comenta en el apartado correspondiente.
Manifestaciones clínicas
Las infecciones meningocócicas invasivas son cuadros clínicos graves, que requieren ingreso hospitalario y que suelen presentar complicaciones en el curso de la enfermedad. Las formas clínicas más frecuentes son la meningitis y la sepsis, aunque pueden observarse otras formas, menos frecuentes, como artritis, neumonía o pericarditis27-29. La meningitis meningocócica es un cuadro de presentación aguda, con una tríada clínica característica: fiebre alta, vómitos y cefaleas. En lactantes, la sintomatología es mucho más inespecífica y la infección meníngea suele manifestarse por: decaimiento, irritabilidad, llanto continuo, rechazo del alimento, etc.30. Puede acompañarse de petequias, estrabismo de aparición brusca u otros signos de déficit neurológico31. Las complicaciones y las secuelas son menos frecuentes que en otras meningitis bacterianas, como la neumocócica32,33, aunque pueden presentarse, siendo su incidencia más elevada en los países subdesarrollados34,35.
La sepsis es un cuadro clínico complejo, que puede presentar muy diferentes grados de intensidad; desde fiebre alta acompañada de taquicardia y taquipnea, hasta cuadros muy graves con fracaso multiorgánico o, incluso, cuadros fulminantes que pueden llevar al fallecimiento del niño en pocas horas. La sepsis se define como la respuesta inflamatoria sistémica a la infección36, que se manifiesta por una serie de síntomas y signos clínicos: fiebre superior a 38 °C o hipotermia inferior a 36 °C, taquicardia, taquipnea y leucocitosis o leucopenia, con desviación a la izquierda en la fórmula leucocitaria. Se considera sepsis grave aquella que se acompaña de disfunción orgánica, hipoperfusión tisular o hipotensión. Mientras que la sepsis grave con hipoperfusión tisular e hipotensión mantenida, a pesar de fluidoterapia adecuada, se denomina shock séptico. Por lo tanto, las manifestaciones clínicas de la sepsis pueden ser muy variables. En la sepsis grave, la morbimortalidad es elevada y las complicaciones son muy frecuentes y pueden afectar a uno o varios sistemas orgánicos37. Estos pacientes pueden presentar secuelas importantes. Las más frecuentes son las secuelas estéticas y/o funcionales, secundarias a necrosis cutáneas por los trastornos de coagulación38. Tampoco debemos olvidar las secuelas psicológicas por el ingreso hospitalario prolongado, por la aplicación de técnicas y procedimientos cruentos, intervenciones quirúrgicas, etc.39. La gravedad de la enfermedad meningocócica invasiva requiere un diagnóstico precoz y un tratamiento intensivo40.
Diagnóstico
El diagnóstico clínico de la enfermedad meningocócica invasiva no requiere especial habilidad por parte del clínico, en los casos de sintomatología florida. Sin embargo, en los primeros momentos de la enfermedad invasiva, cuando los síntomas y signos clínicos característicos de la enfermedad aún no se han manifestado, el diagnóstico precoz adquiere especial importancia ya que el inicio rápido de la antibioterapia y demás medidas de tratamiento mejora el pronóstico de la enfermedad. Por este motivo, en los últimos años se emplean de forma habitual técnicas que permiten determinar de forma rápida los reactantes de fase aguda o marcadores biológicos de infección bacteriana, como la proteína C reactiva y la procalcitonina41. La proteína C reactiva se cuantifica en suero mediante turbidimetría y se considera normal una concentración menor de 0,5 mg/dl. Valores superiores a 40 mg/dl indican riesgo de enfermedad bacteriana invasiva, con el 80 % de sensibilidad y el 79 % de especificidad42. La medida de la procalcitonina sérica habitualmente se realiza de forma cualitativa, mediante radioinmunoanálisis; se considera normal cuando su concentración sérica es menor de 0,1 ng/ml. Valores superiores a 0,5 ng/ml indican riesgo de enfermedad bacteriana invasiva, con una sensibilidad del 95 % y una especificidad del 89 %; concentraciones séricas superiores a 8 ng/ml se consideran de alto riesgo de enfermedad bacteriana invasiva, con el 98,9 % de sensibilidad y el 89,9 % de especificidad43-45. Sin embargo, estos marcadores biológicos de infección bacteriana no son específicos para la enfermedad meningocócica46,47; por ello, el diagnóstico microbiológico es fundamental, sobre todo para detectar los cambios y tendencias epidemiológicas, así como la aparición de nuevas resistencias a los antibióticos. Los procedimientos microbiológicos clásicos tienen especial importancia para el manejo clínico del paciente, mientras que las nuevas técnicas de microbiología molecular son fundamentales para la detección y, sobre todo, la caracterización de nuevos brotes epidémicos. Dentro de los procedimientos clásicos, la tinción de Gram del líquido cefalorraquídeo es un método rápido, que precisa una concentración bacteriana mayor de 105 UFC/ml. La identificación de un diplococo gramnegativo confirma prácticamente el diagnóstico etiológico. Sin embargo, su sensibilidad es del 75 % en las infecciones por N. meningitidis y disminuye significativamente en caso de tratamiento antibiótico previo. En estos casos, la detección de antígenos bacterianos es un método eficaz, que permite detectar el antígeno capsular soluble de N. meningitidis de los serogrupos A, B, C, Y y W135, sin necesidad de bacterias viables. El cultivo es el método de diagnóstico microbiológico de referencia. El aislamiento del germen permite comprobar la sensibilidad a los distintos antibióticos, mediante el antibiograma y, por lo tanto, adecuar el tratamiento en caso de aparición de nuevas cepas con sensibilidad disminuida y/o resistencia a la antibioterapia empírica habitual. La sensibilidad disminuida a penicilina en algunas cepas meningocócicas suele ser secundaria a modificaciones en las PBP (penicillin binding protein), aunque su frecuencia real en España es desconocida. En recientes estudios, en España48 y Portugal49, se ha observado una mayor incidencia de resistencias a penicilina entre cepas de meningococo serogrupo C. Excepcionalmente, la sensibilidad disminuida a penicilina puede tener su origen en la producción de betalactamasas de origen plasmídico50,51. Los cultivos también permiten la identificación del serogrupo, que es muy importante desde el punto de vista epidemiológico y sirve para detectar brotes epidémicos de la enfermedad. En el caso de N. meningitidis, el serogrupo está determinado por el polisacárido capsular y se obtiene mediante técnicas de aglutinación asociadas al cultivo. Para la confirmación de brotes epidémicos de la enfermedad se precisa también la caracterización del germen, en cuanto a serotipo y serosubtipo; los serotipos y serosubtipos de N. meningitidis vienen determinados por las porinas de la pared celular y se identifican mediante técnicas de análisis de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA). Sin embargo, la sensibilidad de los cultivos, en casos de infección invasiva por N. meningitidis, es del 70-85 % y disminuye de forma significativa con tratamiento antibiótico previo. Por este motivo, el diagnóstico microbiológico se ha desarrollado de forma significativa en los últimos años, en forma de nuevas técnicas de microbiología molecular52, como las de amplificación genética, de las cuales la más empleada es la reacción en cadena de polimerasa (PCR)53,54. La PCR a N. meningitidis se basa en la amplificación del gen ctr de la cápsula y permite el diagnóstico en los casos con sintomatología compatible y antibioterapia previa, en los cuales se prevé que los cultivos serán negativos. En el Reino Unido, donde la PCR se realiza de forma habitual, se ha observado un incremento del rendimiento diagnóstico de enfermedad meningocócica del 56 % sobre el cultivo. Otras técnicas de microbiología molecular más sofisticadas son: la electroforesis en campo pulsado (pulsed field gel electrophoresis, PFGE) y la tipificación molecular (multilocus sequence type, MLST). La PFGE es un método muy sensible para el estudio local de brotes epidémicos, ya que mediante esta técnica se obtiene un patrón electroforético denominado pulsotipo, que es muy sensible a las mutaciones y permite caracterizar en profundidad las cepas55. El MLST define el clonotipo del germen y sirve para estudiar la distribución de líneas clonales hipervirulentas de N. meningitidis y conocer su origen, comparando los gérmenes aislados en nuestro medio con los circulantes por otras áreas del mundo56. El empleo de estas nuevas técnicas adquiere especial importancia ante brotes epidémicos, ya que permiten caracterizar de forma segura, no sólo el serogrupo y serotipo, sino también el pulsotipo y clonotipo, con lo cual la identificación y caracterización del germen es mucho más específica.
Tratamiento
El tratamiento de la enfermedad meningocócica invasiva debe realizarse en el hospital, con antibioterapia por vía intravenosa y la terapia de soporte necesaria según la forma clínica de presentación de la enfermedad. La aparición, hace muchos años, de cepas de meningococo con sensibilidad disminuida a penicilina50,57 modificó la antibioterapia empírica inicial de la enfermedad meningocócica y desde entonces se recomienda el tratamiento con cefalosporinas de tercera generación: cefotaxima (200 mg/kg/día) o ceftriaxona (100 mg/kg/día). Actualmente se recomienda el tratamiento con corticoides en las meningitis bacterianas, para reducir la respuesta inflamatoria en el sistema nervioso central (SNC) y prevenir las complicaciones y/o secuelas58,59. Este efecto beneficioso de los corticoides sólo se ha demostrado en la meningitis por Haemophilus influenzae B y Streptococcus pneumoniae60,61; sin embargo, dada la fisiopatología de las meningitis bacterianas, es lógico pensar que su uso puede ser beneficioso también en los casos de meningitis por N. meningitidis, sobre todo en las formas graves, que se acompañan de signos de hipertensión intracraneal, ya que esa sintomatología es sinónimo de mayor respuesta inflamatoria del SNC. En caso de iniciar corticoterapia, ésta se debe realizar con dexametasona a una dosis de 0,6 mg/kg/día, repartidos en 4 dosis por vía intravenosa, administrados 30 min antes de la antibioterapia y durante 2-4 días62. En los casos de sepsis, además del tratamiento antimicrobiano, es fundamental la terapia de mantenimiento de las funciones de aquellos órganos vitales que pueden verse afectados en este grave cuadro clínico y esa terapia debe realizarse en una unidad de cuidados intensivos pediátricos en la que sea posible realizar todas las técnicas y procedimientos necesarios en un niño en shock séptico que evoluciona hacia el fracaso multiorgánico.
Medidas de prevención
A pesar de un diagnóstico precoz y de un tratamiento inmediato e intensivo, la morbimortalidad de la enfermedad meningocócica invasiva sigue siendo elevada. Por este motivo, es de vital importancia emplear medidas de prevención. Estas medidas tienen como objetivo prevenir la enfermedad en grupos de riesgo mediante la inmunización con vacunas (prevención primaria) y erradicar los portadores sanos mediante la quimioprofilaxis (prevención secundaria).
La quimioprofilaxis está indicada en los contactos íntimos del enfermo, tanto en el domicilio como en el centro escolar63,64 y tiene por objetivo eliminar los portadores sanos del germen, que son los transmisores de la enfermedad, evitando así los casos secundarios65,66. Actualmente se recomienda el uso de rifampicina en niños, en dosis oral de 10 mg/kg de peso, cada 12 h, durante 2 días y de 5 mg/kg de peso en menores de 1 mes. En adultos se emplean quinolonas, ciprofloxacino, norfloxacino o levofloxacino, en dosis única de 500 mg por vía oral. Mientras que en personas alérgicas y embarazadas se recomienda ceftriaxona, 125 mg en niños y 250 mg en adultos, en dosis única, por vía intramuscular.
Aunque la quimioprofilaxis puede ser útil, el método de prevención más eficaz, sin duda, es la inmunización de la población de riesgo mediante la vacunación67. Hasta hace unos años sólo se disponía de vacunas de polisacáridos, las cuales inducen una respuesta inmunitaria T-independiente, y, por lo tanto, no son eficaces en menores de 2 años de edad68, importante grupo de riesgo de enfermedad meningocócica invasiva. En los últimos años se han realizado importantes esfuerzos para sintetizar vacunas conjugadas frente a los serogrupos de meningococo más prevalentes69, obteniéndose vacunas conjugadas frente al serogrupo C, que han demostrado ampliamente su eficacia y seguridad70-72. Los últimos avances corresponden a la síntesis y el desarrollo de vacunas conjugadas tetravalentes frente a los serogrupos C, A, Y y W135, que actualmente están en fases avanzadas del proceso de investigación73. Sin embargo, el gran reto sigue siendo una vacuna eficaz frente al serogrupo B, el más prevalente en los países desarrollados antes del brote epidémico por meningococo C y que vuelve a serlo en la actualidad, tras las campañas de vacunación frente a serogrupo C. La síntesis de una vacuna eficaz frente al serogrupo B es muy problemática, debido a que el polisacárido capsular, como base de esa vacuna, ha demostrado no poseer suficiente capacidad inmunogénica69. Se han desarrollado líneas de investigación basadas en el estudio de la capacidad antigénica de diferentes proteínas de la membrana externa del meningococo, que han demostrado ser inmunogénicas, pero específicas para los fenotipos de meningococo estudiados y, por lo tanto, no eficaces para la obtención de una vacuna universalmente eficaz74,75. La codificación del genoma de meningococo B76 ha permitido conocer mejor su estructura y obtener un amplio "catálogo" de proteínas, a partir del cual se han seleccionado aquellas que pueden tener mayor capacidad antigénica77. La investigación, a partir de estas moléculas, es la gran esperanza para desarrollar una vacuna universalmente eficaz frente a meningococo B78.
Enfermedad meningocócica invasora en España (1996-2005)
En España, tras el brote epidémico de 1996-1997, se realizaron campañas de vacunación generalizada de la población infantil en algunas regiones, en la cuales las tasas de incidencia fueron superiores a 10 casos por 100.000 habitantes. Se empleó la vacuna de polisacáridos bivalente A + C, única disponible en aquellas fechas. Esa actuación sanitaria consiguió controlar los brotes de la enfermedad en esos territorios26,79,80. Sin embargo, en aquellas regiones en las que no se vacunó de forma sistemática, la incidencia de enfermedad por meningococo C siguió una curva ascendente, alcanzando elevadas tasas de incidencia en los años siguientes81. Este aumento mantenido y progresivo en la incidencia de enfermedad, junto a la comercialización en nuestro país de la vacuna conjugada frente al meningococo C, llevó a las autoridades sanitarias a realizar campañas de vacunación generalizada de la población pediátrica, con la nueva vacuna conjugada. Estas campañas se iniciaron en el año 2000, en la mayoría de comunidades autónomas, mediante la captación activa en colegios y centros de vacunación. Se introdujo y adaptó al calendario vacunal vigente, administrándose 3 dosis, a los 2, 4 y 6 meses de edad y, además, se inmunizó a todos los niños menores de 5 años de edad, en los cuales se produce alrededor del 70 % de los casos de enfermedad meningocócica invasiva. Tras esta primera fase, las autoridades sanitarias de cada comunidad autónoma han ido adoptando diferentes esquemas de vacunación, para la población infantil y adolescente no inmunizada previamente, de forma que en la actualidad es difícil conocer con exactitud qué rango de edad está correctamente vacunado en cada área geográfica.
La eficacia de la vacuna conjugada ha quedado demostrada en nuestro medio82, ya que desde que se iniciaron las campañas de inmunización, en el año 2000, el número de casos ha descendido espectacularmente y todos los casos registrados desde entonces han sido niños o adolescentes no vacunados, por razón de su edad, al haber quedado excluidos de las intervenciones sanitarias realizadas. Durante estos años, la falta de unanimidad de criterios de nuestras autoridades sanitarias ha llevado a una carencia de protección universal frente a meningococo C, en nuestra población infantil y adolescente. Esta situación ha dado lugar a casos graves de infección meningocócica invasiva por serogrupo C, sobre todo en adolescentes, como se comenta en una carta al editor incluida en este mismo número de Anales de Pediatría83, además de la propia experiencia. Esos casos podrían haberse mitigado, con una adecuada actuación sanitaria, como la realizada en el Reino Unido84, que ha llevado al control de la enfermedad invasiva meningocócica por serogrupo C en ese país85.
Protocolos de inmunización
Desde el año 2001, el Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría, a través de su calendario oficial, recomienda la administración de la vacuna conjugada frente a meningococo C a todos los recién nacidos, a los 2, 4 y 6 meses de edad86. En el calendario vacunal del año 200587 y basándose en los últimos datos epidemiológicos88, se aconseja administrar una dosis de recuerdo en el segundo año de vida, con independencia de las dosis recibidas en la primovacunación, para obtener el efecto booster de la revacunación, efecto que se ha demostrado en diferentes estudios89. Asimismo, en el calendario oficial 2005, el Comité Asesor de Vacunas recomienda extender la vacunación a los adolescentes y adultos jóvenes. Sin embargo, se considera que esa recomendación debería extenderse al resto de niños que no han sido correctamente inmunizados previamente, no sólo adolescentes y adultos jóvenes; sobre todo teniendo en cuenta el caos existente en nuestro país, donde es extraordinariamente difícil conocer con exactitud qué rango de edad está correctamente vacunado en cada área geográfica. Igualmente, debería tenerse en cuenta que la inmunidad adquirida tras la administración de la vacuna conjugada frente a meningococo C está limitada en el tiempo, aunque no se conoce exactamente el período de protección. Por lo tanto, la correcta inmunización a los 2, 4 y 6 meses de edad, incluso con una dosis de refuerzo en el segundo año de vida, no asegura una protección duradera hasta el final de la adolescencia. Por este motivo, deberían incluirse revacunaciones, pasado un período de tiempo prudencial, como se hace con las vacunas frente a difteria, tétanos y tos ferina.
En definitiva, la vacunación universal con la vacuna conjugada frente a N. meningitidis C ha demostrado ser un medio de prevención eficaz y debería administrarse a todos los niños y adolescentes que aún no están inmunizados, con pautas de vacunación que aseguren la correcta y duradera protección inmunológica. Las autoridades sanitarias, en cada comunidad autónoma, son las responsables de realizar este tipo de actuaciones sanitarias y la Asociación Española de Pediatría, a través de su Comité Asesor de Vacunas, la encargada de recomendar los protocolos de inmunización. Sin embargo, nosotros, los pediatras, también debemos considerarnos responsables de que esas pautas sean adecuadas y se lleven a cabo correctamente; debemos asumir esa responsabilidad hasta sus últimas consecuencias, instando a nuestros representantes para que adopten las pautas de vacunación más apropiadas y actúen en consecuencia. Por ello, consideramos necesario que la Asociación Española de Pediatría, máximo órgano representativo de la Pediatría Española, continue recordando a las autoridades sanitarias, a través del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud, órgano permanente de comunicación entre los distintos Servicios de Salud, que es su obligación adoptar las medidas necesarias para conseguir una correcta y universal inmunización de toda la población infantil y adolescente española, sin ningún tipo de discriminación por razones geográficas. Como dijo el gran pensador romano Cicerón, en el siglo i a.C., "no basta con adquirir la sabiduría, es preciso usarla..."
