La enfermedad de Kawasaki (EK) es una vasculitis aguda sistémica autolimitada de etiología desconocida. La EK constituye la principal causa de cardiopatía adquirida en niños en los países desarrollados1. Sin tratamiento, hasta un 25% de los niños con EK desarrollan ectasias o aneurismas coronarios (AC), con riesgo de infarto agudo de miocardio y muerte súbita2. Además, la EK podría ser un factor de riesgo para el desarrollo de ateroesclerosis3,4.

La administración de inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) en una única dosis a 2g/kg dentro de los 10 primeros días de enfermedad disminuye el riesgo de desarrollo de aneurismas coronarios hasta el 2–4%5. Sin embargo, aproximadamente el 15% de los pacientes con EK, que reciben tratamiento con IGIV en los 10 primeros días de enfermedad, no presentan respuesta al tratamiento6,7. Los pacientes no respondedores también tienen mayor riesgo de desarrollar AC.

El objetivo de este estudio retrospectivo es presentar nuestra experiencia en el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad.

Se realizó un estudio retrospectivo con revisión de las historias clínicas de los pacientes menores de 15 años con diagnóstico de enfermedad de Kawasaki desde enero de 2002 hasta diciembre de 2008 en el Hospital Universitario de Getafe. Este Hospital de tercer nivel proporciona atención a una población (área 10 de Madrid) de 330.000 personas.

Los datos analizados fueron: edad, sexo, estación del año en que se presentó la enfermedad, número de días con fiebre previo al diagnóstico y otros hallazgos clínicos definitorios o asociados a la enfermedad. Se definió como primer día de enfermedad el día de inicio de la fiebre. Las variables analíticas fueron el hemograma, fórmula leucocitaria y parámetros bioquímicos relacionados. Se recogieron también los hallazgos ecocardiográficos y de otras pruebas de imagen solicitadas. Se registró el tipo de tratamiento, dosis, duración y tiempo de defervescencia tras el mismo, desarrollo de complicaciones cardiovasculares y seguimiento posterior del paciente.

De acuerdo con las recomendaciones de 2004 de la Academia Americana de Pediatría (AAP), se consideró diagnóstico de EK, siempre que no hubiese evidencia de otra enfermedad que justificase las manifestaciones clínicas, la presencia de fiebre de al menos 5 días de duración y al menos 4 de los siguientes criterios: cambios en las extremidades (eritema de palmas y plantas, edemas de pies y manos o descamación periungueal en la 2.ª y 3.ª semana), exantema polimorfo, inyección conjuntival bulbar bilateral sin exudados, cambios en labios y boca (labios eritematosos o fisurados, lengua aframbuesada y enantema de la mucosa oral o faríngea) y linfadenopatía cervical (mayor de 1,5cm)8.

De igual modo se consideró diagnóstico de EK la fiebre de más de 5 días de evolución con menos de 4 criterios clínicos principales, pero con alteraciones coronarias en la ecocardiografía y la presencia de 4 o más de lo criterios clínicos en el 4.° día de fiebre si existe respuesta al tratamiento con IGIV8.

Se consideraron alteraciones coronarias aquellas observadas por ecocardiografía, cuando el diámetro de la luz de la coronaria era >3mm en niños menores de 5 años y >4mm en niños ≥5 años, si existía un aumento del diámetro interno de un segmento ≥1,5 veces el diámetro del segmento adyacente o si existía una luz de la arteria coronaria claramente irregular8. Cuando el diámetro interno de la luz de la coronaria era >8mm se consideró aneurisma gigante8.

Los pacientes diagnosticados de EK antes del 2004 cumplían los criterios de enfermedad vigentes en su momento, basados en la 5.a edición de las guías para el diagnóstico de la enfermedad de Kawasaki, publicadas en Japón en 20029. Las historias clínicas de este grupo de pacientes que desarrollaron la enfermedad entre 2002–2004 fueron revisadas también según los criterios de la AAP de 2004.

Se consideró no respuesta al tratamiento, la persitencia o reaparición de la fiebre a las 48h de finalizada la administración de IGIV.

El análisis estadístico fue realizado con el soporte informático del programa SPSS 11.0 para Windows. Se analizaron la mediana y rango de las variables cuantitativas. Con las variables cualitativas se obtuvieron las frecuencias absolutas y los porcentajes correspondientes a cada una de las categorías que componían dichas variables.

Veintitrés pacientes fueron diagnosticados de EK en el periodo estudiado. Cuatro pacientes (17,4%) fueron diagnosticados de EK en el periodo de 2002–2004, según los criterios vigentes en ese momento9. Todos ellos cumplían además los criterios diagnósticos de enfermedad de la AAP de 2004 [criterios diagnósticos de la enfermedad (tabla 1)].

Del total de pacientes, 19 eran varones (82%). La mediana de edad al diagnóstico fue de 2 años y 2 meses (rango: 2 meses–10 años). Diecinueve pacientes (82%) eran menores de 5 años y 2 pacientes tenían 2 y 4 meses de edad al diagnóstico. Se observó una mayor frecuencia de casos en invierno (50%) y verano (33%).

Todos los pacientes presentaron fiebre y afectación bucofaríngea. El exantema y la inyección conjuntival se observaron o fueron referidos en el 92% de los casos, la linfadenopatía cervical en el 71% y los cambios en las extremidades en el 67%. Otros hallazgos clínicos recogidos en las historias clínicas revisadas fueron: síntomas digestivos (dolor abdominal, vómitos y/o diarrea) en el 38%, irritabilidad en el 33% y artralgias en el 8%.

Al diagnóstico la mediana de leucocitos fue de 13.600/μl (rango: 5.700–31.720/μl), que disminuyó a 10.524/μl (rango: 1.600–14.130/μl) tras el tratamiento y de la proteina C reactiva (PCR) de 113mg/l (rango: 10–236mg/l) con descenso posterior a 34mg/l (rango 0,8–79mg/l). La mediana de las plaquetas al diagnóstico fue de 355.000/μl (rango 166.000–631.000/μl) con aumento a 692.352/μl (rango 207.000–1,128.000/μl) en la fase de convalecencia. Cinco de los 18 niños (28%) en los que se realizó estudio de orina presentaron piuria estéril, y en 1 de los 9 niños (11%) en los que se realizó ecografía abdominal se observó hydrops vesicular.

Veintiún pacientes (91%) fueron tratados con IGIV. El tiempo medio desde el inicio de la fiebre hasta el inicio del tratamiento con IGIV fue 5,5 días (rango: 2–8 días). Diecisiete de estos pacientes (81%) recibieron el tratamiento a partir del 5.° día de fiebre. Los niños tratados antes del 5.° día de fiebre se describen en la tabla 2.

Veinte pacientes (87%) recibieron inicialmente IGIV a 2g/kg. Un paciente recibió una dosis inicial de IGIV a 400mg/kg con cambio posterior a 1g/kg durante 2 días. Permaneció afebril desde el inicio del tratamiento y no desarrolló AC. Este paciente se trató antes de la publicación de las recomendaciones de tratamiento de la EK con una dosis única de IGIV a 2g/kg3,4

Dieciséis pacientes que recibieron tratamiento con IGIV (76,2%) quedaron afebriles en las primeras 24h tras el tratamiento, 3 pacientes (14,3%) entre las 24–48h tras el tratamiento, y uno (4,7%) a las 72h. En un solo caso (4,7%) se administró más de una dosis de IGIV por persistencia de la fiebre (tabla 3).

Dos pacientes fueron tratados únicamente con AAS. El primer caso se trataba de una mujer de 2 años de vida con cuadro previo de fiebre autolimitada de 5 días de duración, exantema maculoso, adenopatía cervical, inyección conjuntival sin exudados y edema en dorso de manos y pies. Fue asistida en día 11.° tras inicio del cuadro, cuando se observa elevación de VSG de 85mm y trombocitosis de 859.000/mm3 y se inicia tratamiento con AAS. El segundo caso corresponde a un varón de 8 años con síndrome febril de 10 días de evolución, exantema, edemas en manos. Asistida en nuestro hospital a los 12 días de inicio del cuadro presenta descamación periungueal y en la analítica 500.000/mm3 plaquetas, se inició tratamiento con AAS. Ninguno de los 2 pacientes desarrolló lesiones coronarias.

El resto de los pacientes inició tratamiento con AAS a dosis altas (80–100mg/kg/d) coincidiendo con la administración de IGIV. En estos casos el AAS se disminuyó a dosis antiagregantes (3–5mg/kg/d) a las 48–72h de desaparición de la fiebre.

Tres varones menores de 3 años (uno de ellos de 4 meses) desarrollaron aneurismas coronarios (tabla 4). Ninguno de ellos desarrolló aneurismas gigantes.

No se administraron corticoides en ninguno de los casos. No hubo recurrencias de la enfermedad. No hubo fallecimientos relacionados con la enfermedad durante el seguimiento.

La EK es una vascultis aguda sistémica autolimitada de etiología desconocida, con mayor prevalencia entre los 6 meses y 5 años de edad, aunque puede ocurrir en niños de todas las edades. De acuerdo a publicaciones previas la EK presenta en nuestro medio una incidencia de 15,1/100.000 niños ≤5 años/año10, similar a la publicada en Europa y EE.UU.

No existen hallazgos clínicos patognomónicos ni pruebas diagnósticas específicas para el diagnóstico de enfermedad. Desde su descripción11,12 se establecieron criterios clínicos, inicialmente con fines epidemiológicos, posteriormente modificados, para ayudar al clínico a su diagnóstico. Sin embargo, en la práctica clínica habitual, la aplicación de criterios clínicos en el diagnóstico de EK presenta limitaciones13. Algunos pacientes que no cumplen todos los criterios clásicos de enfermedad son finalmente diagnosticados de EK incompleto, cuando se observan alteraciones coronarias en la ecocardiografía. La sospecha clínica apoyada en pruebas de laboratorio e imagen podrían ayudar en la evaluación inicial de estos pacientes8.

En nuestra serie, las características epidemiológicas y clínicas de los pacientes con EK son similares a las observadas en otras series españolas10,14. La mayoría de los pacientes (79%) son menores de 5 años y presentan enfermedad, sobre todo en invierno o verano, caracterizada por fiebre y la afectación bucofaríngea (en el 100% de los pacientes), siendo la adenopatía (71%) y la afectación de las extremidades (67%) los criterios clínicos menos frecuentes.

El tratamiento con IGIV dentro de los 10 primeros días de enfermedad disminuye el riesgo de desarrollar aneurismas coronarios5. Sin embargo existe controversia en si se debe administrar el tratamiento antes15,16 o después17–19 del 5.° día de fiebre. La AAP recomienda el tratamiento con IGIV entre el 5.° y 7.° día del inicio de enfermedad8. La sospecha diagnóstica y el tratamiento precoz son especialmente importantes en menores de 1 año.

En nuestra serie 3 pacientes (14,2% de los tratados) recibieron IGIV antes del 5.° día de fiebre.

La dosis única de IGIV a 2g/kg se ha mostrado más eficaz que las dosis bajas secuenciales de IGIV5. A excepción de un paciente, tratado previamente a estas recomendaciones, todos los demás pacientes recibieron IGIV a 2g/kg en dosis única.

Aproximadamente el 15% de los pacientes con EK, que reciben tratamiento con IGIV en los primeros 10 días de enfermedad, no presentan respuesta al tratamiento6,7. Los pacientes no respondedores tienen también mayor riesgo de desarrollar AC.

En nuestro estudio se observó persistencia de la fiebre en un paciente a las 48h de tratamiento precoz, en 2.° día de enfermedad, con IGIV (tabla 2). El paciente presentaba previo al inicio del tratamiento leucocitos 31.720/mm3con 73% de neutrófilos, PCR de 200mg/l con sodio de 132mmol/l, hipertransaminasemia (GOT 859UI/l, GPT 477UI/l) sin trombopenia. El paciente respondió a una segunda dosis de IGIV a 2g/kg y no desarrolló aneurismas.

Kobayashi et al preponen en 200619 un nuevo modelo de predicción de no respuesta al tratamiento con IGIV basado en 7 variables: edad ≤12 meses, tiempo de inicio de tratamiento<5 días y alteraciones analíticas (porcentaje de neutrófilos ≥80%, elevación de AST≥100UI/L, sodio ≤133mmol/l, proteina C reactiva ≥10mg/dl, plaquetas ≤300.000/mm3) Estas variables incluidas ya habían sido referidas anteriormente como factores relacionados con la no respuesta al tratamiento con inmunoglobulinas20. El conocimiento previo de los pacientes no respondedores permitiría estrategias de tratamiento iniciales más potentes21, aunque todavía estas estrategias no están bien definidas.

Desde hace 30 años se han estudiado los efectos de los corticoides en el desarrollo de AC22,23. En el estudio de Newburger et al24 el tratamiento que asociaba corticoides no disminuía la aparición de AC respecto al tratamiento estándar. Sin embargo, observaron que, de los niños con fiebre persistente que necesitaron retratamiento con IGIV, el subgrupo que recibió corticoides como tratamiento inicial, tuvo menos lesiones coronarias. Posteriormente, Kobayashi et al25, en un estudio retrospectivo, observan en el grupo de pacientes con alto riesgo de no respuesta, menor número de AC en los pacientes que reciben tratamiento que asocia corticoides.

Otros tratamientos (ciclofosfamida o ciclosporina A asociadas a corticoides, ulinastatina) han sido utilizados con buenos resultados en series pequeñas de pacientes21. Infliximab, un anticuerpo monoclonal frente al factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) se mostró seguro y eficaz en un estudio retrospectivo de pacientes con EK refractaria que habían recibido múltiples tratamientos previamente26. Infliximab podría ser considerado en pacientes con EK que no responde a IGIV ni corticoides8.

En nuestra serie, tres pacientes [13,0%, (IC 95%:1–26%)] desarrollaron lesiones coronarias. Todos ellos fueron tratados con IGIV a dosis actualmente recomendadas entre el 5.° y 8.° día de enfermedad. Uno de ellos tenía 4 meses. Ninguno de los pacientes desarrolló aneurismas gigantes y todos han tenido una evolución favorable en el seguimiento.

Nuestro estudio presenta limitaciones debido a su carácter descriptivo y retrospectivo, partiendo de la revisión de historias clínicas. No se pueden extraer conclusiones, ya que se trata de una serie pequeña con un intervalo de confianza muy amplio en el porcentaje de lesiones coronarias.

No obstante, nuestros datos muestran que la enfermedad de Kawasaki sigue siendo una enfermedad frecuente y de difícil diagnóstico, con riesgo importante de AC. Es importante mantener un alto grado de sospecha diagnóstica. Son necesarios estudios que permitan identificar pacientes de riesgo que se beneficien de tratamiento precoz o asociado al tratamiento estándar con IGIV.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.