La muestra de sangre para la determinación de concentraciones plasmáticas idealmente no debería obtenerse por el mismo catéter vascular por el que se administra el fármaco monitorizado, y se debería priorizar su extracción por venopunción. En caso de no ser posible, se pueden valorar alternativas como desechar un pequeño volumen de la sangre extraída antes de tomar la muestra o asegurarse de que han transcurrido el máximo de horas posibles entre el final de la infusión y la extracción sanguínea.

Para facilitar la toma de muestras y/o minimizar el volumen extraído, están actualmente en estudio distintas matrices y métodos menos invasivos (sangre seca en papel, saliva).

Idealmente, la estimación de los índices PK/PD debería realizarse utilizando el valor real de CMI del microorganismo causal de la infección, pero con frecuencia este dato no está disponible o se trata de un tratamiento empírico en el que se desconoce el patógeno implicado. En estos casos se podría valorar utilizar el valor de punto de corte epidemiológico (ECOFF) o el valor de punto de corte de sensibilidad (EUCAST) o bien diferir la TDM a disponer de los resultados de cultivos microbiológicos. Otra opción posible es utilizar el valor de CMI más frecuente para esa cepa considerando la epidemiología local.

En cuanto a las estimaciones de los parámetros PK individuales de cada paciente pediátrico, así como las recomendaciones posológicas con base en los resultados de la TDM, se recomienda utilizar un modelo farmacocinético poblacional incluido en un programa de predicción bayesiana, validado específicamente en la población pediátrica y/o neonatal, siempre que sea posible. Además, y especialmente con fármacos que presentan una cinética no lineal, se debe realizar un nuevo control posterior de las concentraciones plasmáticas cuando se realizan modificaciones de dosis.

Los aminoglucósidos son fármacos de carácter hidrófilo y muy polares. Estas características hacen que atraviesen de manera muy pobre las membranas biológicas (barrera hematoencefálica [BHE], secreciones bronquiales, humor vítreo) y que su actividad antibacteriana se vea comprometida en medio ácido, presencia de cationes, ambiente hiperosmolar y presencia de pus o moco. La eliminación es por vía renal8.

Los neonatos presentan gran variabilidad intra e interindividual asociada a cambios en el Vd y CL renal de aminoglucósidos. Estos parámetros están condicionados por el peso corporal (relación directa con el Vd), por la edad gestacional en el momento del parto (estado madurativo de los órganos eliminadores) y la edad posnatal (incrementando el aclaramiento renal más rápidamente tras el nacimiento). El Vd (ajustado por peso) de los aminoglucósidos se verá incrementado en neonatos prematuros al tener estos una mayor proporción de agua corporal en sus tejidos8,37.

Los aminoglucósidos presentan una actividad bactericida dependiente de la concentración con efecto postantibiótico moderado/prolongado. El índice PK/PD que se ha relacionado con una mayor eficacia de los aminoglucósidos es la obtención de una ratio concentración máxima (Cmáx)/ CMI=8-10, y la Cmín con toxicidad7. Con el fin de minimizar las extracciones en la población pediátrica y neonatal, habitualmente se extrae una concentración intermedia (8-12h) que permite estimar mediante modelos cinéticos poblacionales la Cmín y la Cmáx. Recientemente se ha sugerido utilizar como índice alternativo el AUC0-24h/CMI para el ajuste posológico, en especial en infecciones complicadas38.

Los glucopéptidos son antibióticos solubles en agua y con una biodisponibilidad (BD) oral escasa, por lo que requieren de administración endovenosa. Vancomicina se distribuye bien en la mayoría de fluidos y tejidos corporales. Presenta una escasa/moderada unión a proteínas plasmáticas (UPP) (25-50%) y una moderada y variable penetración en hueso (5-67%) y a sistema nervioso central (SNC) (20%, aumentada en caso de meningitis). En cambio, teicoplanina presenta una mayor UPP (90%) y alcanza concentraciones tisulares muy variables10. La eliminación de los glucopéptidos es fundamentalmente renal. La presencia de comorbilidades y medicaciones concomitantes puede influir en la distribución tisular, eliminación y toxicidad de vancomicina39. De la misma forma que para los aminoglucósidos, los neonatos presentan especial variabilidad en las concentraciones plasmáticas de vancomicina, siendo determinantes el peso y talla corporal, la edad posmenstrual y posnatal y factores neonatales intrínsecos, como la inmadurez o algunos tratamientos farmacológicos que pueden producir nefrotoxicidad y una reducción de la función renal.

Los glucopéptidos presentan una actividad bactericida tiempo y concentración dependiente.

El parámetro PK/PD relacionado con una mayor eficacia es la ratio AUC0-24h/CMI, con un valor establecido de entre 400 y 600 mg·h/l para infecciones causadas por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM), pero menos definido para otras especies. Si bien es cierto que tradicionalmente se ha considerado vancomicina como tiempo dependiente y se ha utilizado la Cmín como índice PK/PD, las nuevas guías americanas recomiendan el uso del AUC0-24h/CMI para su monitorización para evitar una posible sobreexposición y nefrotoxicidad asociada11,40. Cabe destacar el caso de las infecciones por estafilococos coagulasa-negativos en neonatos, donde existe un bajo riego de fracaso terapéutico de vancomicina, y en las que un valor de AUC0-24h/CMI inferior (de entre 240 y 480) podría ser apropiado41.

Respecto a teicoplanina, a pesar de que el objetivo AUC0-24h/CMI está bien definido en adultos (750-900), actualmente se recomienda monitorizar la Cmín tanto en adultos como en pediatría12.

Linezolid es un antibiótico de carácter lipófilo que presenta una BD oral del 100% e independiente de la toma de alimentos y una buena distribución a tejidos (90% a SNC, 20% hueso). La UPP es baja (30%) y el metabolismo es hepático en un 60% por oxidación no enzimática (no vía citocromo p-450) a metabolitos prácticamente inactivos. La excreción es renal en un 80% (30% de forma inalterada y 50% en forma de metabolitos inactivos). Estudios poblacionales han identificado el peso corporal y el valor de AST como las covariables que más influyen en el CL de linezolid. Valores más elevados de AST se han relacionado con una mayor AUC0-24h, mientras que un mayor peso corporal con un aclaramiento más alto15.

Linezolid presenta actividad bacteriostática frente a estafilococos y enterococos, y bactericida frente a estreptococos y neumococo, siendo tiempo y concentración dependiente. Los parámetros PK/PD de linezolid predictores de eficacia son un AUC0-24h/CMI entre 80 y 120 o el porcentaje de tiempo entre 2 dosis consecutivas en el que la concentración de fármaco se sitúa por encima de la CMI, que debe ser del 80-100%. Sin embargo, en la práctica clínica habitual se suele considerar como tiempo dependiente y se utiliza la Cmín en la TDM16.

Hay que considerar que en caso de infecciones por microorganismos con CMI >1mg/l, la dosis estándar (10mg/kg/8 horas) no permitiría alcanzar este objetivo y sería necesario administrar dosis más altas16.

Los antibióticos betalactámicos son mayoritariamente de carácter hidrófilo. La UPP varía según la molécula (20-30% piperacilina-tazobactam, 16-19% cefepima, 10-15% ceftazidima, 2% meropenem); y en estos, la excreción es fundamentalmente renal. Por su carácter hidrófilo, el Vd se ve afectado por el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, la fluidoterapia o el uso de vasopresores, aumentando en pacientes críticos, especialmente en sépticos, neutropénicos y/o quemados.

A nivel PD, los betalactámicos presentan actividad bactericida tiempo dependiente. El parámetro PK/PD relacionado con la eficacia es el porcentaje de tiempo del intervalo entre 2 dosis consecutivas en el que la fracción libre de fármaco (freeT) está por encima de la CMI del microorganismo causante de la infección (% freeT >CMI). Actualmente existe discordancia sobre el valor óptimo de este índice, oscilando entre 1 y 4-6 veces por encima de la CMI durante el 100% del tiempo. Diferentes estudios han demostrado una mayor probabilidad de alcanzar el objetivo PK/PD con la infusión extendida o continua de piperacilina-tazobactam, ceftazidima y meropenem en pacientes con cáncer y neutropenia febril, con infecciones causadas por microorganismos con CMI en la categoría de sensible con exposición incrementada o en pacientes críticos17,30,32,34,42,43.

Es importante destacar que, en la actualidad, la evidencia disponible sobre el impacto de la TDM de beta-lactámicos en resultados clínicos en la población pediátrica es limitado. Por este motivo, la monitorización se recomienda principalmente para algunos antibióticos y en el caso de tratamiento dirigido para infecciones difíciles de tratar, en determinadas situaciones clínicas (p. ej., shock séptico), en pacientes con dispositivos que alteren los parámetros PK (p. ej., ECMO, terapia de reemplazo renal) y/o ante sospecha de toxicidad al betalactámico (especialmente en el caso de los carbapenémicos)34.

Existen diversos grados de recomendación y evidencia de la necesidad de la TDM entre las distintas familias de antifúngicos. El presente documento se centra en los antifúngicos triazoles por ser los antifúngicos con mayor evidencia de beneficio clínico de la TDM y por su amplio uso en los pacientes pediátricos inmunodeprimidos. Cabe destacar que se ha incluido isavuconazol, pese a la ausencia de aprobación pediátrica en el momento actual, por estar prevista próximamente y por su utilización creciente en la práctica clínica.

No obstante, y aunque su uso es en la actualidad excepcional, es importante remarcar que se recomienda monitorizar a todos los pacientes en tratamiento con flucitosina para garantizar su eficacia y por su elevada toxicidad19,44.

Los antifúngicos triazoles (o azoles) son fármacos lipófilos, presentando distinto grado de lipofilia según el extremo azólico (con un extremo muy lipofílico, en el caso de itraconazol, en comparación con el resto de azoles). En general, presentan una buena BD oral (>50%), que puede ser modificada por la ingesta de alimentos: aumentada en el caso de itraconazol en cápsulas y posaconazol en suspensión oral (especialmente con alimentos ricos en grasas), y disminuida en caso de voriconazol e itraconazol (en suspensión oral)44. La absorción de posaconazol en forma de comprimidos gastrorresistentes, así como de fluconazol y de isavuconazol, no se ve afectada por la ingesta. Los triazoles se distribuyen ampliamente por el organismo alcanzando una buena penetración en la mayoría de los tejidos. La eliminación es fundamentalmente renal en fluconazol (80%) y por metabolismo hepático (itraconazol, voriconazol, posaconazol e isavuconazol), que puede estar influida por múltiples factores (edad, medicación concomitante y polimorfismos genéticos del citocromo P450, sobre todo del isoenzima CYP2C19 en voriconazol)45. Debido a su larga semivida plasmática (t1/2) de eliminación, es necesario administrar dosis de carga para acortar el tiempo hasta alcanzar el estado estacionario. La PK es no lineal para algunos de ellos por posible saturación del metabolismo hepático, con lo que pequeños aumentos de dosis podrían traducirse en incrementos significativos de las concentraciones plasmáticas y la t1/2. La mayoría de las interacciones relevantes de los azoles están relacionadas con su capacidad de inhibir el citocromo P450. Todos ellos inhiben la isoenzima CYP3A4, isavuconazol inhibe también el CYP3A5 y voriconazol el CYP2C9. Algunos de ellos tienen también efecto inductor46.

Los antifúngicos azólicos tienen una acción fungostática frente a Candida spp. (concentración y tiempo dependiente) y fungicida frente a Aspergillus spp (más tiempo dependiente). El parámetro PK/PD que se utiliza para la TDM es la Cmín. El valor óptimo del valle depende del tipo de azol y de su indicación como profilaxis o tratamiento47.

En las tablas 2 y 3 se detallan las indicaciones y la forma, interpretación y uso de la TDM para posaconazol, itraconazol, voriconazol e isavuconazol. En el caso de fluconazol, aunque clásicamente no se ha recomendado la TDM, su monitorización podría ser necesaria en casos concretos de pacientes con disfunción renal y/o terapia de reemplazo renal, grandes quemados e infecciones en lugares de difícil acceso19,44.