La medida de la concentración de creatinina en suero o plasma ha sido clásicamente utilizada para evaluar la función renal; sin embargo, su utilidad como marcador del FG presenta limitaciones relacionadas con sus características biológicas y los métodos de medida.

La creatinina es el producto del metabolismo de la creatina en el músculo. Su producción es proporcional a la masa muscular, lo que explica las diferencias en su concentración sérica en función de la edad, el sexo, el grupo racial y el estado nutricional29. Su eliminación se realiza mayoritariamente por filtración glomerular, aunque también existe un componente de secreción en el túbulo proximal que aumenta a medida que disminuye el FG, situación en la que también se produce un aumento de su eliminación extrarrenal debido a la degradación por las bacterias intestinales. Todo ello condiciona que la concentración sérica de creatinina presente una elevada variabilidad biológica interindividual y explica la escasa utilidad de los valores de referencia poblacionales. Además, debido a que la relación de la creatinina con el FG no es lineal, se precisan descensos importantes del mismo para que la concentración de creatinina se sitúe por encima de los valores de referencia. Como consecuencia de todas estas limitaciones las guías de práctica clínica, publicadas por diferentes sociedades científicas, aconsejan que la evaluación de la función renal no se base únicamente en la concentración sérica de creatinina, sino que esta debe de ir acompañada de una estimación del FG obtenido a partir de una ecuación1,2,30–35.

Los métodos de medida de creatinina más implementados son los de Jaffé y los enzimáticos. Los primeros se basan en la reacción de la creatinina con el picrato, que, en medio alcalino, da lugar a un compuesto anaranjado que es medido espectrométricamente. Diversas sustancias presentes en el suero como la glucosa, las proteínas, el ácido ascórbico, los cetoácidos, el piruvato y el ácido úrico reaccionan con el picrato (seudocromógenos) produciendo una sobreestimación de la concentración de creatinina, mientras que concentraciones elevadas de bilirrubina, de hemoglobina fetal y de hemoglobina, presente en las muestras hemolizadas, enmascaran el color desarrollado por la reacción ocasionando una infraestimación de su concentración36. Con la finalidad de minimizar estas interferencias, los fabricantes de reactivos han realizado modificaciones en sus procedimientos de medida; algunos de ellos introducen un factor de corrección negativo (−0,2 a −0,3mg/dl, según el fabricante) para contrarrestar la interferencia positiva de los seudocromógenos (métodos compensados)37. Estos métodos asumen que las interferencias son constantes en todas las muestras, pero dicha corrección puede ser excesiva en las muestras de pacientes en los que la producción diaria de creatinina es baja y la presencia de seudocromógenos variable, como es el caso de la población pediátrica.

Los métodos enzimáticos presentan menos interferencias que los de Jaffé, aunque no están totalmente exentos de ellas; en especial, las debidas a concentraciones elevadas de bilirrubina, frecuentes en recién nacidos38,39. La mayoría de los métodos enzimáticos cumplen las especificaciones internacionales de calidad analítica recomendadas para concentraciones séricas de creatinina inferiores a 0,45mg/dl (40μmol/l), que son las habituales en niños40,41. Por todo ello, diferentes autores38,42–44 y sociedades científicas37,45,46 recomiendan la utilización de los métodos enzimáticos para la medida de creatinina en población pediátrica, especialmente en neonatos y niños pequeños. Sin embargo, la implementación de estos métodos en los laboratorios clínicos está limitada por su elevado coste con respecto a los métodos de Jaffé.

En los últimos años, fruto del esfuerzo llevado a cabo por distintas organizaciones internacionales y por la industria del diagnóstico in vitro47, se ha realizado la estandarización de los métodos de medida de creatinina, gracias a la introducción del material de referencia SRM 96748 y del procedimiento de medida de referencia de dilución isotópica-espectrometría de masas (IDMS)49. El objetivo de la estandarización es disminuir las diferencias en los valores de creatinina obtenidos con los distintos métodos y el impacto de las mismas en los resultados de FG obtenidos mediante una ecuación. Los métodos estandarizados producen resultados de creatinina entre un 15 y un 20% inferiores, lo que determina la necesidad de valores de referencia y ecuaciones de estimación del FG específicos que tengan en cuenta dichos cambios.

El Comitte on Reference Intervals and Decision Limits de la International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (IFCC) ha publicado intervalos de referencia para creatinina en niños aplicables a los métodos de rutina con trazabilidad al método de referencia de IDMS50 (tabla 4). Los recién nacidos presentan concentraciones elevadas de creatinina (procedentes de la madre) que descienden rápidamente durante las primeras semanas de vida y se estabilizan entre los 2 meses y los 3 años de edad, momento a partir del cual aumentan progresivamente hasta alcanzar, en la adolescencia, los valores propios del adulto51,52.

La cistatina C es una proteína de bajo peso molecular sintetizada por todas las células nucleadas, filtrada a nivel glomerular, reabsorbida y catabolizada por las células del túbulo proximal53. Su concentración sérica es más elevada en el momento del nacimiento y disminuye progresivamente durante los siguientes 12-18 meses, momento a partir del cual permanece estable. A diferencia de la creatinina, no está influida por la masa muscular o la ingesta proteica, aunque el tratamiento con dosis altas de glucocorticoides, el hipertiroidismo, el tratamiento con tiroxina y concentraciones elevadas de proteína C reactiva están asociadas a un incremento en su concentración sérica54–57.

La cistatina C puede medirse mediante métodos nefelométricos (Particle-Enhanced Nephelometric Immuno-Assay) o turbidimétricos (Particle-Enhanced Turbidimetric Immuno-Assay). Las discrepancias en los resultados obtenidos por distintos laboratorios son consecuencia del tipo de método utilizado (los turbidimétricos producen resultados hasta un 30% más elevados58,59) y de las diferencias en los materiales de calibración y en la especificidad de los anticuerpos utilizados por los distintos fabricantes. Con el objetivo de minimizar estas diferencias, la IFCC, en colaboración con el Institut for Reference Materials and Measurements, inició, en el año 2010, el proceso de estandarización de la medida de cistatina C mediante la elaboración del material de referencia certificado ERM-DA471/IFCC60. Este material permitirá a los fabricantes de reactivos asegurar la trazabilidad de sus métodos de medida y conseguir la armonización de los resultados de cistatina C obtenidos por los distintos laboratorios clínicos.

Dos metaanálisis que han comparado la exactitud diagnóstica de las concentraciones séricas de cistatina C y de creatinina respecto al valor del FG muestran la superioridad de cistatina C para la identificación de alteraciones del FG en el intervalo de 60-79mL/min/1,73m261,62.

El elevado coste de cistatina C con respecto a creatinina hace que, en la actualidad, la medida de cistatina C quede relegada a aquellas circunstancias (alteraciones de la masa muscular, espina bífida, enfermedades neuromusculares, anorexia nerviosa, cirrosis hepática, etc.) en las que la concentración sérica de creatinina no puede ser utilizada para evaluar la función renal.

El aclaramiento de creatinina se obtiene a partir de su concentración en suero y de su excreción en orina recogida, generalmente, durante un periodo de 24h. La estimación del FG obtenido de esta forma presenta una serie de limitaciones importantes como son la sobreestimación, entre el 10-20% del verdadero valor del FG como consecuencia de la secreción tubular de creatinina, en individuos con función renal normal, así como la dificultad e incomodidad que representa la obtención de orina de 24h, especialmente en niños pequeños o con problemas de incontinencia, que con frecuencia da lugar a recolecciones incompletas de orina. Además, la medida del aclaramiento de creatinina no mejora la valoración del filtrado glomerular obtenido mediante ecuaciones de estimación1.

Las más conocidas son la ecuación de Schwartz63 y la de Counahan-Barratt64, que incluyen una constante (k) multiplicada por la talla y dividida por la concentración sérica de creatinina (tablas 5 y 6). La diferencia entre las constantes de ambas ecuaciones es debida al uso de métodos distintos para valorar la creatinina y al procedimiento de referencia utilizado para medir el FG. Schwartz publicó, posteriormente, diferentes valores de la constante (k) para niños de distintas edades ya que la relación entre la masa muscular y la talla varía en función de la edad17. Algunas ecuaciones (Léger65, British Columbia's Children's Hospital [BCCH1])66 incluyen también el peso (tabla 5) y otras eliminan la necesidad de conocer la variable talla mediante fórmulas que relacionan el valor de creatinina con la mediana de la concentración de creatinina de referencia para cada grupo de edad67 o utilizan percentiles de la talla específicos para la edad y el sexo68.

Durante más de 30 años se ha utilizado, de modo preferente, la ecuación de Schwartz. Debido a la gran variación entre laboratorios en cuanto al método de medida de creatinina, la constante (k) debía de ser adaptada localmente aunque esta corrección no se ha realizado habitualmente. Los métodos de medida de creatinina estandarizados, utilizados en la actualidad de forma mayoritaria por los laboratorios clínicos, producen resultados del orden de un 10 a un 20% inferiores respecto a los del método utilizado en la ecuación original dando lugar a una sobreestimación del 20 al 40% en el valor de FG si se utiliza esta ecuación56,69,70.

Schwartz et al. han publicado nuevas ecuaciones a partir de una población de 349 niños de entre 1 y 16 años de edad incluidos en el estudio (CKiD)71, con ERC (FG entre 15 y 75mL/1,73/m2) e importante retraso de crecimiento y utilizando el aclaramiento plasmático de iohexol como método de referencia del FG72 (tabla 6). Una de ellas, la ecuación de Schwartz «bedside», incorpora la talla y la medida de creatinina a partir de un método enzimático con trazabilidad a IDMS. Dicha ecuación ha sido validada en poblaciones de niños sanos y con alteraciones de la función renal, utilizando métodos de medida de creatinina tanto enzimáticos como de Jaffé68,73-79. Algunos autores sugieren realizar una modificación de la constante en función de la edad73 o derivan nuevas ecuaciones que incluyen también la edad y el sexo (ecuación Schwartz-Lyon74 y ecuación cuadrática de Gao79 (tabla 6).

Debido a que la ecuación de Schwartz «bedside» se ha derivado de niños con FG inferior a 75mL/min/1,73m2, todos los valores superiores a este se deben de informar como «>75mL/min/1,73m2»72.

Las ecuaciones para la estimación del FG utilizadas en adultos (MDRD, CKD-EPI) no deben ser aplicadas en población de menos de 18 años, ya que todas sobreestiman el valor del FG74,80.

En la actualidad, la ecuación de Schwartz «bedside» es la más ampliamente recomendada para evaluar el FG en población pediátrica2,45,46. Debido a que esta ecuación se ha derivado a partir de métodos de creatinina estandarizados a IDMS y el término «bedside» puede ser equívoco, los autores de este documento han decidido denominarla ecuación Schwartz-IDMS.

Hay que tener en cuenta que las ecuaciones basadas en creatinina no deben utilizarse cuando la función renal no es estable, como sucede en el fracaso renal agudo, ni tampoco en niños con desviaciones importantes del índice de masa corporal, amputaciones, paraplejía, enfermedades musculares o neuromusculares y con malnutrición importante81.

Estas ecuaciones son más simples que las elaboradas a partir de creatinina debido a que no incluyen datos antropométricos. Algunas de ellas se han desarrollado a partir de población adulta y pediátrica y otras, como la de Grubb82, Filler83, Zappitelli84 o Schwartz85, solo incluyen población infantil (tablas 6 y 7).

Los diferentes procedimientos de medida, calibradores, poblaciones en la derivación de estas ecuaciones y modelos matemáticos usados en la generación de las mismas hacen que solo sean aplicables en aquellas poblaciones de características similares y que no se puedan usar de modo generalizado.

En la actualidad, no existe ninguna ecuación pediátrica obtenida a partir de la medida de cistatina C estandarizada frente al material de referencia ERM-DA471/IFCC.

Las ecuaciones que combinan creatinina y cistatina C tratan de minimizar las fuentes de error que afectan a cada uno de estos marcadores. Tanto la ecuación de Bouvet86 como la de Zappitelli84 se han desarrollado a partir de niños con ERC e incluyen un elevado porcentaje de trasplantados renales. Bouvet utiliza como método de referencia el aclaramiento plasmático de 51Cr-EDTA e incluye las variables peso y edad, mientras que Zappitelli utiliza el aclaramiento plasmático de iotalamato e incorpora la talla y un factor de ajuste para trasplantados renales (tablas 6 y 8).

La ecuación CKiD, obtenida a partir del estudio del mismo nombre, incluye como variables la talla y las concentraciones séricas de creatinina, urea y cistatina C (obtenida a partir de un método turbidimétrico)72. Recientemente, Schwartz ha publicado una nueva versión de la ecuación CKiD utilizando un método de cistatina C basado en una medida nefelométrica en lugar de la turbidimétrica empleada originariamente (tablas 6 y 8), así como una ecuación más simple, formulada solo a partir de una constante y de la concentración sérica de cistatina85 (tablas 6 y 8).