La alergia a la proteína de la leche de vaca (APLV) supone un 31,6% del total de las alergias alimentarias infantiles1 y es la más prevalente en el primer año de vida. Según el estudio Europrevall2, el 0,54% de los niños menores de 2años en Europa desarrollan APLV. En población española se ha observado una incidencia de alergia mediada por IgE a las proteínas de la leche de vaca (PLV) en el primer año de vida del 0,36%3.

A diferencia de otras alergias alimentarias, la evolución normal de la APLV es a la curación. La mayoría de los niños desarrollan tolerancia antes de los 3 años de vida, que suele ser más precoz en las formas no mediadas por IgE. Las guías de práctica clínica coinciden cuando se trata de diagnóstico y tratamiento de la APLV, sin embargo, existen controversias notables cuando se habla de su prevención.

Desde 1999 hasta 2014 numerosas sociedades4-6 abogaron por la utilización de fórmulas extensamente hidrolizadas (FEH) como suplemento ocasional de lactancia materna (LM) en niños de riesgo atópico. En 2015 surgieron estudios observacionales extensos que indicaban que la introducción temprana de alimentos potencialmente alergénicos (leche, huevo y cacahuete) disminuía la incidencia de alergia a ellos7-9. Los resultados de estos estudios concordaban con el buen resultado de las desensibilizaciones orales a leche y huevo en niños con alergia persistente.

Estas evidencias revolucionaron las estrategias preventivas y, a partir de 2016, se iniciaron los cambios en la alimentación complementaria, que abarcaron no solo a los lactantes de riesgo atópico sino a la población general. Se recomendó la introducción de estos alimentos a partir de los 4-6 meses de vida y también el uso de fórmulas para lactantes (FL) con proteínas de leche de vaca como suplementos de la LM en todos los niños, de forma independiente a su riesgo atópico10.

Recientemente la European Academy of Allergy and Immunology (EAACI)11 emitió la recomendación de evitar la ingesta de FL en lactantes que reciben LM en la primera semana de vida como medida de prevención primaria de APLV de forma independiente a su riesgo atópico. Como sustitutos de estas citan el agua, la leche de mujer donada, las fórmulas elementales (FE) y las fórmulas hidrolizadas (FEH). Por el contrario, en un documento de consenso de la American Academy of Allergy, Asthma andImmunology (AAAAI), American College of Allergy, Asthma and Immunology (ACAAAI) y la Canadian Society for Allergy and Clinical Immunology (CSACI)12 se concluye que no se debe recomendar el uso rutinario de cualquier fórmula hipoalergénica para la prevención de alergia o sensibilización alimentaria.

El presente documento pretende realizar una revisión crítica de la evidencia existente, con el objetivo de emitir una recomendación sobre el uso de fórmulas de PLV extensamente hidrolizadas en la primera semana de vida para la prevención primaria de la APLV.

Se constituyó un grupo de expertos propuestos por la Asociación Española de Pediatría (AEP) y la Sociedad Española de Inmunología Clínica y Alergología y Asma Pediátrica (SEICAAP), Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (SEGHNP) y Sociedad Española de Neonatología (SENEO). Se consensuó la siguiente pregunta de investigación estructurada mediante una metodología PICO13 (patient, intervention, comparison, outcome): En lactantes a término menores de una semana de vida con LM que precisan suplementación con fórmula, ¿el uso de FEH o fórmulas exentas de PLV disminuye el riesgo de desarrollar APLV?

Se realizó una revisión bibliográfica en las bases de datos: PubMed de los últimos 10 años (2011-2021) restringida a los idiomas inglés, francés y español. Se usaron las siguientes palabras clave: cow's milk, allergy, prevention, guidelines, hydrolysate. Tras revisar título y resumen, se seleccionaron aquellos artículos correspondientes a revisiones sistemáticas, ensayos clínicos con grupo control y estudios observacionales. Se excluyeron estudios que no incluían en la población estudiada a recién nacidos con menos de una semana de vida.

Se seleccionaron 72 estudios, de los cuales 66 fueron rechazados por no cumplir los criterios de inclusión. Se incluyeron en la revisión 6 documentos: 3 ensayos clínicos y 3 revisiones sistemáticas, 2de ellas con metaanálisis.

Tras el análisis de la literatura, el autor principal elaboró una recomendación final que fue sometida a votación entre los participantes en la elaboración del consenso.

Dos de los documentos14,15 corresponden en realidad a un mismo grupo de trabajo, un ensayo clínico aleatorizado abierto con 312 lactantes de riesgo atópico, con un período de intervención de 5 meses y un seguimiento de 2 años. El grupo de intervención (GI, n=151) recibió LM y suplementos ocasionales de FEH con evitación de FL en al menos los 3 primeros días de vida. El grupo control (GC, n=156) recibió LM y suplementos regulares de FL (5 a 40ml) desde el nacimiento hasta el 5.° mes de vida. Se observó sensibilización atópica en 15 (9,9%) lactantes del GI vs. 27 (17,9%) en el GC, lo que supone una reducción absoluta de riesgo de 0,079, con un intervalo de confianza del 95% (IC 95%) de 0,157 a 0,002. Sin embargo, como limitaciones del estudio, los autores señalan que la introducción de PLV después del tercer día de vida puede proteger frente al desarrollo de alergia alimentaria, incluida la APLV.

En otro ensayo clínico se estudió si, en niños con riesgo de diabetes mellitus 1, la ingesta en los primeros meses de vida de FEH frente a la toma de FL retrasa o previene el desarrollo de asma persistente, rinitis alérgica y eccema atópico16. Los resultados de este estudio demostraron la asociación de la toma de FEH o de más de un tipo de leche en los primeros días de vida con el desarrollo posterior de asma persistente. Este estudio no fue considerado para su análisis posterior, ya que en él no se analizaba específicamente la asociación con el desarrollo de APLV.

Una revisión Cochrane sobre el tema17 identificó 2estudios publicados con anterioridad a 2011. Dichos estudios evaluaron el efecto de la suplementación infantil de 3a 4días con una FEH vs. una FL. En un estudio18, que incluyó a 129 lactantes (53 con LM, 39 con FL y 37 con FEH de caseína), no se observaron diferencias en el conjunto de las enfermedades alérgicas (RR 1,37; IC %: 0,33-5,71) o cualquier enfermedad alérgica específica, incluida la APLV, hasta la niñez. En el otro estudio19 se incluyeron 5.385 lactantes sanos que requirieron suplementación mientras estuvieron en el hospital: 1.789 recibieron FL, 1.859 leche materna pasteurizada y 1.737 una FEH de seroproteínas. No se observó una reducción estadísticamente significativa en la incidencia de APLV en el grupo que recibió el hidrolizado de seroproteínas (RR 0,62; IC 95%: 0,38-1,00), ni tampoco en el grupo que recibió LM (RR 0,70; IC 95%: 0,44-1,12). Se observaron diferencias significativas al comparar el uso de FL frente a FEH o LM conjuntamente (OR: 1,5, IC 95%: 1,02-2,25), que se confirmaron al realizar un análisis multivariante (OR ajustada 1,54; IC 95%: 1,04-2,30).

En la revisión sistemática de Boyle et al.20, se identifican 3 ensayos clínicos en los que se compara la suplementación con FL con diferentes tipos de hidrolizado (caseína, seroproteínas, parcial). Los resultados de estos estudios no son aplicables en esta revisión, ya que sus períodos de intervención exceden el período de la primera semana de vida.

Por último, De Silva et al.21, tras una revisión sistemática de la literatura, el único ensayo clínico en el que basan sus conclusiones es un estudio del grupo de Urashima14 previamente mencionado en este artículo.

En la tabla 1 se resumen las principales características de los estudios seleccionados en la revisión.

Tras revisar la literatura existente se comprueba una llamativa escasez de estudios sobre los que sustentar cualquier tipo de recomendación. Una lectura crítica de los existentes demuestra una muy limitada calidad metodológica. Concretamente, en el estudio de Urashima14, existe un importante sesgo de selección, al incluir solo a lactantes con riesgo atópico, lo que limita notablemente la posibilidad de extender dichos resultados a la población general. Por otro lado, la intervención resulta heterogénea, con un período de evitación de PLV muy variable en el GI: el 7,3% introduce PLV en las 2 primeras semanas y solo un 12% la mantiene durante los primeros 5 meses. Además, no se realiza restricción de PLV de la dieta materna en ninguno de los 2grupos. En definitiva, no existe una intervención claramente definida, lo que compromete la validez metodológica del estudio y, por tanto, la confiabilidad de sus resultados.

Asimismo, las deficiencias metodológicas también son evidentes en el estudio de Saarinen19. En sus resultados se observa una significación marginal, con un IC muy cercano al valor nulo, al comparar el grupo que recibió suplementación con FL frente al resto, incluyendo FEH de seroproteínas y LM pasteurizada. Dicha significación sigue siendo marginal cuando se realiza un ajuste multivariante. En dicho análisis multivariante, los autores no mencionan qué variables de ajuste entran y salen del modelo de regresión, lo que impide que dichos resultados puedan ser valorados en su medida. No obstante, parece que la única variable incluida en el modelo es lo que los autores llaman «atopia parental evidente». Al ajustar por dicho riesgo atópico, podría comprometerse la generalización de las conclusiones ya que, al no especificarse el diagnóstico del modelo de regresión, no puede asegurarse que los autores hayan tenido en cuenta el posible efecto de interacción entre las variables del modelo.

Podemos destacar las siguientes limitaciones en el presente documento. En primer lugar, en su elaboración no se ha tenido en cuenta el efecto que la evitación de las proteínas de leche de vaca pueda tener en la prevención de otras manifestaciones de alergia. Por otro lado, la búsqueda se ha limitado a una única fuente bibliográfica, como es la base de datos PubMed de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos de América. Por último, no se ha realizado una valoración sistemática de la calidad de la evidencia de los trabajos revisados.

En conclusión, con base en las evidencias existentes en la actualidad, no se pueden establecer recomendaciones claras sobre el efecto de evitar las PLV durante la primera semana de vida con el objetivo de prevenir la APLV. A pesar de existir datos que pudieran orientar a un cierto efecto beneficioso de su evitación en niños con riesgo atópico, estos resultados no son concluyentes ni generalizables a los lactantes sin dicho riesgo.

Por tanto, el Grupo de trabajo recomienda:

En caso de que se precise algún tipo de suplementación de la LM durante la primera semana de vida, esta no debe realizarse de forma sistemática con fórmulas extensamente hidrolizadas o exentas de proteínas de leche de vaca para la prevención de la APLV (Acuerdo: 100%).

Juan José Díaz Martín, Luis Blesa Baviera, Beatriz Espín Jaime, Maria Rosaura Leis Trabazo, Rafael Martín Masot, Manuel Molina Arias, Enriqueta Roman Riechmann y Miguel Saenz de Pipaón han recibido honorarios por charlas y ayudas para desplazamiento, alojamiento o inscripción en congresos y cursos de empresas fabricantes de productos nutricionales para lactantes.

Cristina Campoy Folgoso, Ana Martinez-Cañavate Burgos, Maria Mesa del Castillo, Antonio Martorell Aragones y Laura Valdesoiro Navarrete declaran no tener conflicto alguno de intereses.