La NF implica la coexistencia de fiebre y neutropenia3–5. La definición de NF permite establecer indicaciones validadas para su atención. La aplicación de las indicaciones de la presente guía en otras situaciones de sospecha o riesgo de infección (p. ej., fiebre sin neutropenia grave) pueden no ser las más adecuadas, debiendo establecerse protocolos específicos para las mismas.

La relación entre el aislamiento de cocos grampositivos (CGP) y los bacilos gramnegativos (BGN) depende de diversos factores, como la utilización de catéteres vasculares centrales y sus cuidados (estafilococos coagulasa negativos [ECN]), emergencia de estreptococos del grupo viridans en relación con trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), quimioterapias de inducción más agresivas y la presencia de mucositis1,2,6,7, mayor frecuencia de CGP en neoplasia hematológicas frente a los tumores sólidos, así como en los pacientes sometidos a TPH y tratamientos de inducción intensivos.

Se observa un incremento de microorganismos MR, destacando BGN productores de β-lactamasas de espectro extendido (BLEE)6,8–11 y las resistentes a carbapenémicos (especialmente Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae)6–8,12, que se correlaciona con mayor gravedad y mortalidad, siendo estable en nuestro medio la prevalencia de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina. Por ello, es necesario adecuar la terapia antimicrobiana empírica al riesgo individual, así como a la epidemiología local.

La identificación de un virus se ha correlacionado con menor gravedad del episodio y días de hospitalización13,14, aunque su impacto en la interrupción de antimicrobianos en estos pacientes todavía es bajo14, probablemente debido a la imposibilidad de descartar por completo la coinfección bacteriana y a la excreción prolongada de virus respiratorios en estos pacientes, que dificulta su interpretación. Por otra parte, la identificación de un patógeno viral es útil para tomar medidas de control de la infección e instaurar terapia antiviral específica para aquellos virus frente a los que se disponga. Además, en los pacientes de bajo riesgo clínicamente estables y con buena evolución, podría ayudar a tomar decisiones de desescalar o suspender la antibioterapia5.

Existen diversos modelos de estratificación de riesgo validados en pediatría (tabla 2) que permiten distinguir una cohorte de pacientes con NF con un riesgo menor al 10% de infección bacteriana y con baja probabilidad de desarrollar complicaciones. Su utilización permite implementar protocolos de atención ambulatoria y/o altas precoces en NF de bajo riesgo. Aunque muchos excluyen pacientes menores de un año o que inician fiebre ingresados, Haeusler et al. los validaron incluyendo estas poblaciones15.

Estos modelos tienen buena sensibilidad y valor predictivo negativo, permitiendo detectar pacientes candidatos a tratamiento ambulatorio inicial o desescalada y alta precoz (tras 24-48h de buena evolución)16,17, con una tasa de ingresos/reingresos menores al 10% y muy baja probabilidad de eventos adversos relevantes.

Actualmente, en España se está llevando a cabo el ensayo clínico multicéntrico e-STOP (EudraTC 2018-000775-32) que, además de estudiar la seguridad de la suspensión precoz de antibióticos en NF, pretende validar un score en nuestra población.

Más recientemente, se ha desarrollado y publicado DISCERN-FN, un algoritmo de clasificación de riesgo altamente sensible (95-98%), con una aceptable especificidad (38-58%) para detectar infección grave, que precisaría ser validado en nuestro medio18.

La valoración inicial del paciente pediátrico oncohematológico con NF debe incluir una exhaustiva anamnesis general y dirigida a detectar posibles focos infecciosos, así como a valorar el grado de inmunosupresión y riesgos asociados, una cuidadosa exploración física completa —incluyendo la toma de constantes y la valoración de signos de sepsis— y la realización de analítica sanguínea con hemograma, bioquímica y biomarcadores de respuesta inflamatoria, como la proteína C reactiva (PCR)5 y la procalcitonina (PCT)18, pudiendo ampliar su sensibilidad combinándola con otros marcadores (p. ej., IL-6, IL-8, etc.)7. La anamnesis y las pruebas complementarias se han incluido en la tabla 3.

La realización de otras pruebas complementarias, que no deben retrasar el inicio del tratamiento, incluye la recogida de hemocultivos de todas las luces de las vías centrales. Adicionalmente, hay que valorar la extracción de hemocultivo venoso periférico, especialmente si sospecha de infección relacionada con el catéter vascular central (extraídos en forma de hemocultivos cuantitativos o cualitativos diferenciales en tal caso, asegurando el mismo volumen y momento de incubación), muestra de orina no invasiva y detección de virus respiratorios si periodo epidémico y/o síntomas respiratorios. Otras pruebas complementarias estarán dirigidas por signos o síntomas3–5.

Además, el seguimiento clínico, hemodinámico y analítico, ayuda a detectar focos infecciosos inicialmente no evidentes, así como complicaciones y respuesta al tratamiento instaurado, adecuándolo según precise7.

El inicio precoz del tratamiento antibiótico de amplio espectro en estos pacientes es un aspecto fundamental que condiciona el pronóstico3,4. Debido al elevado riesgo de infecciones por P. aeruginosa y su alta morbimortalidad, se recomienda su cobertura empírica. La figura 1 resume el abordaje terapéutico según el riesgo individual y la tabla 4 incluye la dosis de los principales antimicrobianos

Figura 1.

Algoritmo terapéutico de los episodios de neutropenia febril en pacientes oncológicos pediátricos.

BGN: bacilos gramnegativos; BMR: bacterias multirresistentes; CGP: cocos grampositivos; VO: vía oral.

Fuente: adaptado de Lehrnbecher T et al., 20144.

(0.44MB).

El tiempo medio de positividad de los hemocultivos en pacientes febriles neutropénicos es de unas 12h, siendo la mayoría positivos en las primeras 24h25. Un crecimiento más allá de las 24-48h corresponde generalmente a microorganismos de crecimiento lento (Candida spp., anaerobios o ECN) o microorganismos contaminantes.

En adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto riesgo y sin diagnóstico etiológico la interrupción del antibiótico empírico después de 72h de apirexia y resolución de todos los signos y síntomas infecciosos, comparada con el enfoque estándar de mantenimiento hasta la recuperación de neutrófilos, es segura, permitiendo reducir el número de días de exposición a los antimicrobianos sin afectar a la mortalidad. Las últimas recomendaciones europeas en pacientes adultos emitidas por The European Conference on Infections in Leukemia (ECIL-4) establecen que en pacientes con NF sin documentación clínica ni microbiológica de infección, el tratamiento antibiótico empírico puede suspenderse después de al menos 72h de tratamiento intravenoso en pacientes que han estado hemodinámicamente estables desde la presentación y afebriles durante al menos 48h, independientemente del recuento de neutrófilos o de la duración esperada de la neutropenia.

En pacientes pediátricos, Kobayashi et al.26 analizaron 170 episodios de NF en los cuales se había interrumpido el antibiótico antes de la recuperación de los neutrófilos, para valorar el riesgo de recurrencia. En el análisis multivariante, el recuento de neutrófilos al suspender los antibióticos <100 neutrófilos/mm3 fue un factor de riesgo independiente para la recurrencia de la fiebre. De forma similar, otro estudio observacional en niños con neutropenia febril concluyó que la interrupción de la antibioterapia empírica en niños con NF sin infección bacteriana y un recuento de neutrófilos >100mm3 tras 24h de apirexia resulta seguro27. Una guía internacional pediátrica considera segura la interrupción de la antibioterapia empírica en pacientes de bajo riesgo sin infección documentada, tras 24 horas de apirexia y 72h de antibioterapia, con independencia de la cifra de neutrófilos, sin establecer ninguna recomendación en el caso de persistir neutropenia grave3.

De acuerdo con la evidencia disponible, recomendamos revisar la antibioterapia empírica a las 48-72h de su inicio, valorando su desescalada y la interrupción de tratamientos empíricos combinados. Una vez instaurada la antibioterapia empírica, la evaluación posterior debe guiarse idealmente por los aislamientos microbiológicos o foco detectado, para establecer una terapia dirigida ajustada al microorganismo aislado con control del foco si existiese (fig. 1).

En cuanto a la utilización biomarcadores de respuesta inflamatoria, en la actualidad no hay suficientes datos que avalen su uso en la toma de decisiones respecto a la duración de la antibioterapia28.

La incidencia de (IFI) en pacientes pediátricos con cáncer o sometidos (TPH) oscila entre el 2-20%29,30. El riesgo de cada paciente depende de su enfermedad de base y de diversos factores asociados (tabla 5), siendo la neutropenia grave y prolongada el más relevante.

Los hongos más frecuentemente aislados en estos pacientes son Candida spp. y Aspergillus spp., con una mortalidad entre el 10-25% y el 20-50%, respectivamente29.

Se debe sospechar e investigar una posible IFI en pacientes con NF persistente ≥96h a pesar de tratamiento antibiótico adecuado, especialmente en aquellos pacientes clasificados como de alto riesgo de IFI. Es esencial la recogida de muestras biológicas, tanto de sangre como del foco sospechado de infección31,32.

Se recomienda realizar antígeno galactomanano en suero en pacientes con neutropenia febril prolongada y riesgo de aspergilosis (punto de corte 0,5). También puede determinarse en muestras de lavado broncoalveolar y líquido cefalorraquídeo (punto de corte de 1)31–33. Por el momento no se recomienda el uso sistemático de otros biomarcadores para el diagnóstico de IFI en pediatría31. Las pruebas moleculares (PCR específicas, PCR panfúngica [18S], T2RM) presentan algunas ventajas respecto a los métodos tradicionales y deben ser interpretadas con ayuda de un microbiólogo experto31,34.

Está indicada la realización de TC torácica en los niños de alto riesgo con NF de más de 96h de duración o en aquellos con síntomas respiratorios y radiografía de tórax no concluyente. En casos de TC torácica patológica es de suma importancia la realización de lavado broncoalveolar o biopsia pulmonar para estudio microbiológico31,35. Se debe valorar imagen abdominal para despistaje de candidiasis invasiva en ausencia de foco, y otras pruebas de imagen según la clínica y riesgo de los pacientes. Según los resultados obtenidos, se clasifica la IFI en posible, probable o probada (criterios European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) / Mycoses Study Group (MSG))36.

Se han establecido 2 estrategias en el abordaje de las IFI en el paciente oncohematológico con NF:

El tratamiento empírico consiste en iniciar tratamiento antifúngico en el momento en el que se sospecha la infección, sin esperar al resultado de las pruebas diagnósticas correspondientes. Se valorarán como opciones de tratamiento caspofungina o anfotericina B liposomal (de elección si alto riesgo de hongos filamentosos), valorando cambio de familia de antifúngicos si el paciente recibía previamente profilaxis antifúngica (especialmente en el caso de los azoles).

El tratamiento anticipado consiste en realizar en primer lugar las pruebas (de imagen y biomarcadores fúngicos) e iniciar tratamiento antifúngico una vez alguno de los resultados haya sido positivo en función de los mismos31,37.

Ambas estrategias han demostrado ser seguras en pediatría38, así que su elección dependerá de las características de cada paciente, del microorganismo sospechado y de los recursos y epidemiología de cada centro. En caso de paciente inestable con factores de riesgo adicionales de candidemia, se priorizará el tratamiento empírico dirigido a hongos levaduriformes, mientras que en caso de paciente estable con NF prolongada o sospecha clínica de infección por hongos filamentosos, se propone esperar al resultado de las pruebas si se dispone de los mismos de forma rápida.

En el caso de confirmar la infección fúngica, es fundamental el control del foco de infección, ya sea mediante la retirada de dispositivos o la cirugía si es necesaria, y de los factores predisponentes.

Una vez instaurado el tratamiento, y realizadas todas las exploraciones complementarias para establecer el diagnóstico etiológico y de extensión, se recomienda evaluar la respuesta clínica, analítica y de pruebas de imagen. En el caso de candidemia se deberá realizar hemocultivo de control cada 48h hasta desaparición de la fiebre y hasta que se disponga de uno o más hemocultivos seriados negativos.

Respecto al control de imagen, la recomendación de la EORTC/MSG es realizar evaluación a las 4-6 y 12 semanas de inicio del tratamiento. Sin embargo, algunos pacientes pueden precisarla a partir de la segunda semana de tratamiento31,32,34.

Es fundamental monitorizar concentraciones plasmáticas de voriconazol, posaconazol suspensión oral e itraconazol; también se debe valorar para isavuconazol hasta no disponer de más datos pediátricos34,37.

En el caso de infecciones por Candida spp., la duración mínima será de 14 días tras el primer cultivo negativo en caso de candidemia, precisando duración mayor en caso de infección de órgano39. Si la infección está relacionada con catéteres, su retirada es fundamental. En caso de infecciones por hongos filamentosos, se recomienda un mínimo de 6 semanas de tratamiento, alargando posteriormente el tratamiento hasta la completa resolución clínica/analítica/radiológica de la infección31,32,34.

El tratamiento de soporte (tabla 7) engloba medidas generales, como fluidoterapia, analgesia, antipiréticos, tratamientos habituales del paciente, valorar necesidad de hidrocortisona a dosis de estrés (corticoterapia actual o reciente), así como medidas dirigidas a disminuir la incidencia de infecciones en el paciente neutropénico40.

El tratamiento con el factor estimulador de colonias granulocíticas (G-CSF) acorta el tiempo de neutropenia, reduciendo el tiempo de antibioterapia e ingreso hospitalario, pero no ha demostrado disminuir las infecciones ni gravedad de estas. Se recomienda generalmente en pacientes con tumores sólidos y linfomas, pero solo puntualmente en pacientes con leucemias3.