Clopidogrel es un profármaco derivado de la tienopiridina. Es metabolizado por CYP450, lo que da lugar al metabolito activo que se une de manera selectiva e irreversible al receptor P2Y12, impidiendo su unión con el difosfato de adenosina (ADP) y la activación del complejo GPIIb-IIIa mediada por el ADP, inhibiendo así la agregación plaquetaria1.

Al administrarse por la vía oral y, según su ficha técnica, no requerir la monitorización de sus niveles en sangre o su actividad antiplaquetaria, clopidogrel es una opción terapéutica atractiva en pacientes pediátricos con riesgo de acontecimientos trombóticos2.

El ensayo clínico PICOLO (2008) mostró que en niños de 0 a 24 meses de edad, dosis de clopidogrel de 0,2mg/kg/día conseguían una inhibición adecuada de la función plaquetaria comparable a la obtenida en adultos con dosis de 75mg/día3.

Hasta la fecha se han publicado pocos datos sobre el uso de clopidogrel en niños mayores de 2 años, y la literatura existente se limita a series de casos clínicos con diferencias significativas en las dosis de clopidogrel administradas (0,2-9mg/kg/día)2,4-7

El objetivo de este artículo es describir nuestra experiencia con el uso de clopidogrel en pacientes pediátricos y sus condiciones de uso en un hospital terciario, que es un centro de referencia para cirugía cardíaca y enfermedad de corazón pediátrica, y evaluar su uso con base en la evidencia disponible.

Se llevó a cabo un estudio retrospectivo, observacional y descriptivo sobre el uso de clopidogrel en pacientes pediátricos. El estudio incluyó a todos los pacientes menores de 18 años dados de alta de nuestro hospital con clopidogrel como tratamiento domiciliario entre marzo de 2010 y marzo de 2017.

Se identificó a los pacientes mediante el sistema de receta electrónica y el registro de medicaciones off-label dispensadas por nuestro servicio de farmacia. Las historias clínicas se revisaron por medio de las aplicaciones IANUS® (el programa de historias clínicas electrónicas del Servicio Gallego de Salud) e ICIP® (Philips), recogiéndose los siguientes datos: datos demográficos, diagnóstico, indicación de clopidogrel, fecha de inicio y de finalización del tratamiento, presencia o ausencia de tratamiento concomitante con ácido acetilsalicílico u otros antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes, presencia o ausencia de tratamiento concomitante con inhibidores de la bomba de protones (IBP), efectividad, y efectos adversos asociados con el tratamiento. La efectividad se consideró adecuada en caso de no haberse observado acontecimientos aterotrombóticos o tromboembólicos. No se observaron trastornos hemorrágicos u otros efectos adversos asociados al tratamiento con clopidogrel.

Para comparar nuestra experiencia con la evidencia disponible, se consultaron las bases de datos Uptodate® y Micromedex® (abril 2017).

El estudio incluyó a un total de 11 pacientes (tabla 1), 5 varones y 6 mujeres, con una edad media de 3,1 años (rango: 1 mes-8 años). Todos los pacientes recibieron una solución oral de 5mg/mL de clopidogrel preparada por el servicio de farmacia del hospital. Todos los pacientes tenían algún tipo de malformación congénita del corazón hemodinámicamente significativa. La indicación de tratamiento con clopidogrel fue la prevención de acontecimientos aterotrombóticos y tromboembólicos asociados a cirugía cardíaca o cateterismo intervencionista. El tratamiento con clopidogrel se inició tras la implantación de uno o más dispositivos intravasculares en todos los pacientes, con la excepción de uno en el que estaba indicado por reconstrucción del arco aórtico distal mediante anastomosis y resección del tejido ductal.

La dosis recomendada fue de 0,2mg/kg/día en todos los pacientes independientemente de su edad, y 10/11 recibieron tratamiento concomitante con ácido acetilsalicílico (dosis media: 4,8mg/kg/día, rango: 3,6-5,8mg/kg/día) para optimizar la terapia antiplaquetaria. Ningún paciente recibió tratamiento concomitante con anticoagulantes y un solo paciente recibió tratamiento con IBP. La duración media de la terapia antiplaquetaria fue de 58 días; mediana: 39 días (rango: 24-139 días). No se observaron acontecimientos aterotrombóticos o tromboembólicos. Tampoco se observaron trastornos hemorrágicos u otros efectos adversos asociados al tratamiento con clopidogrel. El recuento de plaquetas se mantuvo en el rango normal en todos los casos, y ninguno de los pacientes falleció durante el seguimiento (30 días-5 años, según paciente).

Para que una práctica clínica se considere apropiada, ha de validarse en función de los datos objetivos de eficacia y seguridad. Este proceso de validación tiene lugar a través del ensayo clínico. La necesidad de realizar estudios específicos en la población pediátrica surge de las diferencias en el desarrollo fisiológico y psicológico con respecto a los adultos, que pueden conllevar respuestas específicas al tratamiento y diferencias en el perfil de seguridad. No obstante, la investigación clínica en pediatría se ve obstaculizada por el hecho de que los niños se consideran un colectivo vulnerable que requiere protección especial, así como por el escaso atractivo económico que tienen muchos ensayos clínicos para la industria farmacéutica, con el uso off-label de fármacos representando entre el 30 y 90% del total8.

Los principales problemas que se derivan de la falta de fármacos autorizados específicamente para uso en la infancia son la ausencia de formulaciones apropiadas para su correcta administración y la falta de información respecto a sus dosis óptimas, toxicidad específica o seguridad a largo plazo. En el caso del clopidogrel, la literatura disponible recomienda dos rangos de dosis dependiendo de si el niño es menor o mayor de 24 meses. En el primer grupo 0,2 mg/kg/día y el segundo 1 mg/kg/día.

La dosis para neonatos o lactantes de hasta 2 años de edad recomendada en la literatura (0,2mg/kg/día) deriva de dos ensayos clínicos (PICOLO y CLARINET) que incluyeron un total de 998 pacientes. Los resultados del estudio PICOLO muestran que dosis de 0,2mg/kg/día de clopidogrel en niños de 0 a 24 meses de edad lograron una inhibición adecuada de la función plaquetaria, comparable a la obtenida en adultos con dosis de 75mg/día (aproximadamente 1mg/kg/día). El 79% de los niños incluidos en este estudio recibieron tratamiento concomitante con ácido acetilsalicílico, y no hubo complicaciones hemorrágicas serias3. El estudio CLARINET incluyó a niños menores de 93 días con cardiopatía congénita cianótica paliada mediante fístula sistémico-pulmonar. Se añadieron 0,2mg/kg/día de clopidogrel al tratamiento convencional, que incluía ácido acetilsalicílico en el 87,9% de los pacientes. La adición de clopidogrel al tratamiento convencional no pareció aumentar la eficacia, y se asoció a un incremento del 0,7% en la incidencia de hemorragias graves9.

Obtuvimos la dosis de clopidogrel indicada en la literatura para niños mayores de 2 años de varios casos clínicos publicados, en los que se administraron dosis significativamente distintas que oscilaron entre los 0,2 y los 9mg/kg/día.

Finkelstein et al. realizaron una revisión retrospectiva de 15 pacientes (edad media: 3,5 años; rango: 6 semanas-16 años) con cardiopatías congénitas o adquiridas tratados con clopidogrel a dosis de entre 1 y 6mg/kg/día. No se registraron complicaciones trombóticas, aunque un paciente experimentó sangrado gastrointestinal durante el manejo con terapia antitrombótica triple (clopidogrel, warfarina y ácido acetilsalicílico)4.

Soman et al. realizaron un estudio prospectivo de 17 pacientes (edad media: 8,8 años; rango: 1,5-17 años) con accidente cerebrovascular isquémico, tratados con clopidogrel por no tolerar o responder al tratamiento con ácido acetilsalicílico. Las dosis prescritas de clopidogrel oscilaron entre 0,5 y 2,4mg/kg/día. Dos pacientes desarrollaron hematomas subdurales durante el tratamiento con clopidogrel asociado a ácido acetilsalicílico7.

En un estudio retrospectivo que incluyó 90 pacientes (edad media: 6,7 años; rango: 11 días-17,9 años) tratados con clopidogrel (principalmente por cardiopatía), Maltz et al. reportaron el uso de una dosis media de 1,3mg/kg/día (rango: 0,2-8,9mg/kg/día), observándose acontecimientos hemorrágicos en el 4,4% de los pacientes2.

En cuanto a su farmacocinética, clopidogrel se absorbe rápidamente tras su administración, alcanzando su pico plasmático transcurridos 45min de su administración. Se estima que se absorbe menos del 50% de la dosis (calculada en función de la excreción urinaria de sus metabolitos), y que luego es eliminado en la orina (50%) o por vía fecal (46%)1. Clopidogrel es un profármaco que ha de ser metabolizado vía CYP450 para producir el metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria. Se metaboliza principalmente a través de dos rutas metabólicas: una mediada por estearasas que conduce a la hidrólisis en su derivado carboxílico, y otra mediada por los múltiples citocromos P450. El metabolito activo, un tiol derivado del clopidogrel, resulta principalmente de la acción de CYP2C19 con la contribución de varias enzimas CYP, incluyendo CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. Como la acción del citrocromo CYP2C19 es necesaria para la transformación de clopidogrel en su metabolito activo, cabe suponer que cuanto mayor sea la actividad de las enzimas CYP en el paciente, mayor será la activación del clopidogrel. Teniendo en cuenta que se estima que a partir de un año de edad el filtrado glomerular es de unos 100-120ml/min/1,73m2, similar al de los adultos10, y que la expresión y actividad de las enzimas citocromo CYP aumentan con la edad (desde el nacimiento hasta alcanzar la edad adulta)11, no encontramos justificación desde una perspectiva farmacocinética o farmacogenética para las diferentes dosis de clopidogrel recomendadas según la edad en algunos artículos: 0,2mg/kg/día en niños menores de 2 años, y 1mg/kg/día en niños mayores de 2 años. Esto no quiere decir que no sea importante tener en cuenta la farmacogenética de los citocromos CYP en lo referente a la posología de clopidogrel. Varios estudios han demostrado la asociación entre los polimorfismos de los citocromos CYP y la actividad antiplaquetaria de las tienopiridinas12-14. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ya advirtió en 2010 que la eficacia de clopidogrel podría verse reducida con el uso concomitante de omeprazol o esomeprazol u otros inhibidores de CYP2C19 (EMA/174948/2010). La importancia de los factores farmacogenéticos y farmacodinámicos en la actividad del clopidogrel es incuestionable.

Consideramos que las diferentes dosis reportadas en la literatura en niños mayores de 2 años podrían explicarse porque los estudios publicados son series de casos con pocos pacientes en las que las diferencias farmacogenéticas entre los citocromos CYP podían ser relevantes y dar lugar a resultados muy diferentes. Se requieren ensayos clínicos en pacientes pediátricos mayores de 24 meses que permitan definir la posología óptima de clopidogrel en este grupo de edad, así como su perfil de seguridad para diseñar un protocolo clínico basado en la evidencia.

En nuestro estudio, se prescribió una dosis de clopidogrel de 0,2mg/kg/día a todos los pacientes, independientemente de si superaban o no los 2 años de edad (6 pacientes en nuestro estudio eran mayores de 2 años). y 10/11 pacientes recibieron tratamiento concomitante con ácido acetilsalicílico. La dosis de 0,2mg/kg/día de clopidogrel se consideró efectiva, ya que no se observaron acontecimientos aterotrombóticos o tromboembólicos. También se consideró una dosis segura, pues no se documentaron trastornos hemorrágicos y los niveles de plaquetas de los pacientes permanecieron en el rango normal durante todo el seguimiento. Las limitaciones de nuestro estudio se basan en que es un estudio observacional y descriptivo realizado mediante la revisión de historias clínicas en una población pequeña.

La indicación más frecuente para el uso de clopidogrel en nuestro hospital fue la prevención de tromboembolismos o trombosis arterial asociados a cirugía cardíaca o cateterismo intervencionista en pacientes con malformaciones cardíacas complejas. En nuestra experiencia, el uso de dosis de 0,2mg/kg/día de clopidogrel, en la mayoría de los casos asociado a ácido acetilsalicílico (dosis media: 4,8mg/kg/día, rango: 3,6-5,8mg/kg/día), demostró ser una estrategia segura y efectiva, con independencia de la edad del paciente. No obstante, no se consideraron datos sobre posibles polimorfismos genéticos, que podrían ayudar a determinar cuándo se necesitan dosis mayores o menores. La buena tolerancia observada podría estar asociada con el ajuste de la dosis óptima para lograr la agregación plaquetaria inducida por ADP sin aumentar el riesgo de efectos adversos. En nuestra opinión, la posología óptima de clopidogrel debería determinarse en función del perfil del paciente, y no de su edad.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.