Introducción
El crecimiento intrauterino es un proceso complejo en virtud del cual a partir de una única célula se forma un ser pluricelular con órganos y tejidos bien diferenciados. Comprende dos períodos: la embriogénesis que se extiende hasta la 12.ª semana durante la cual se forman los diferentes órganos del feto y el período fetal en el que prosigue su maduración funcional hasta alcanzar un grado compatible con la adaptación a la vida extrauterina. Se caracteriza por un gran incremento en el número de células y por su diferenciación y maduración funcional para formar los diferentes órganos y tejidos, con la particularidad de que el ritmo de maduración difiere de unos órganos a otros.
El aporte adecuado de nutrientes, su utilización óptima por el embrión y feto y la expresión génica correcta de factores de transcripción y de crecimiento tisulares son fundamentales son los mayores agentes reguladores. La secreción hormonal fetal sin ser un factor limitante del crecimiento fetal global regula el crecimiento y diferenciación de determinados órganos.
El estado de nutrición y bienestar materno junto al desarrollo placentario son agentes limitantes del potencial genético de crecimiento del feto. A través de la placenta difunden desde la madre los nutrientes y hacia ésta los productos del metabolismo fetal. La secreción de hormonas placentarias con efectos anabólicos sobre el metabolismo materno es muy importante para compensar el coste energético que el embarazo y el crecimiento fetal representan.
El retraso de crecimiento intrauterino es el resultado final de varios noxas que pueden actuar desde las primeras etapas de la gestación o durante el último tercio. Sus efectos deletereos no se limitan al período fetal, sino que en algunos casos se prolongan más allá del nacimiento dando lugar a retraso de crecimiento en la infancia y adolescencia y a baja talla y trastornos metabólicos en la edad adulta.
Características del crecimiento intrauterino
La gestación normal dura un promedio de 40 semanas y el recién nacido tiene un peso promedio de 3.500 gramos y una longitud de 50 cm. Discretas diferencias entre ambos sexos han sido comunicadas. En promedio las niñas pesan 150 gramos y miden 0.65 cm menos que los niños al nacimiento.
El período de embriogénesis se caracteriza por un gran incremento en el número de células y por el inicio de fenómenos precisos y poco conocidos que permiten una expresión génica diferenciada en determinados grupos celulares que tendrán como consecuencia la morfogénesis de los diversos órganos fetales. Durante la primera semana gestacional la proliferación celular es muy intensa, sin que permitan apreciarse estructuras diferenciadas. Durante la segunda semana la masa celular se diferencia en dos capas: el ectodermo y el endodermo. Durante la tercera aparece una nueva capa, el mesodermo. Durante la cuarta semana aparecen los somitas y se inicia la diferenciación de los órganos fetales, teniendo el feto hacia la octava semana la apariencia humana. Desde la octava a la doceava semana se completa la embriogénesis. El número estimado de células hacia las 8.ª-9.ª semanas de edad gestacional1,2 es del orden de 1,3 x 109.
En el curso de estos últimos años se han identificado un gran número de factores de transcripción, así como sus genes. Estos factores regulan la diferenciación de células madre pluripotenciales hacía células con capacidad fenotípica y funcional bien definida. Actúan como iniciadores de una cascada de eventos que llevan a la diferenciación celular y a la formación de órganos y tejidos. Los mecanismos exactos por los que actúan no son aún bien conocidos así como tampoco la regulación de su expresión celular y tisular. No pretendemos realizar una revisión y sólo a título de ejemplo comentaremos algunos de ellos. Los genes homeobox constituyen una familia de genes ampliamente distribuidos en todas las especies desde los metazoos hasta los seres vertebrados que desempeñan un papel regulador en la diferenciación del esqueleto axial, en la morfogenésis de las extremidades, en el desarrollo de los sistemas reproductivo y digestivo, en el desarrollo del cráneo y en el del sistema hematopoyético. En el hombre se han identificado asociados en grupos en diversos cromosomas 2, 7, 12 y 17 o dispersos en el genoma. Regulan la síntesis de factores de transcripción y sus mutaciones son responsables de diversas malformaciones fetales y de diversos tipos de leucemia y rabdomiosarcomas3. Factores de transcripción como el PPAR gamma, la miogenina, el CBFA 1, el SOX9 regulan la diferenciación de una única célula mesenquimatosa pluripotencial común en adipocito, miocito, osteoblasto y condrocito, receptivamente4-6. Su expresión no se limita únicamente a un solo tejido, sino que también lo hacen en otros como timocitos, hígado, testículos donde se cree que regulan la expresión de otros genes. Por ejemplo el factor de transcripción SOX9 no sólo regula la condrogénesis (mutaciones de su gen son responsables de la displasia campomiélica), sino que también es fundamental en la diferenciación sexual e incluso se cree que en la neurogénesis ya que esta ampliamente expresado en los tejidos neuronales6. Los factores hipofisarios de transcripción (Prop-1,Pit-1, Lhx3, Hesx1) re regulan la diferenciación de la adenohipófisis7. La expresión de ARNm para IGFs y para sus receptores ha sido objetivada ya en estadíos muy precoces del desarrollo embrionario8-10. Otros factores de transcripción que determinan la diferenciación sexual, la morfogénesis cardiaca e incluso la asimetría de los órganos internos embrionarios, así como mutaciones de sus genes están siendo recientemente identificados11-13.
El desarrollo embrionario es autónomo, dependiendo fundamentalmente de la propia carga genética y de un aporte adecuado de nutrientes. Experimentos recientes han mostrado la sensibilidad de éste período a ciertos agentes exógenos y su repercusión sobre el desarrollo fetal posterior. Estos experimentos se han realizado en modelos animales y sus datos se han comparado con la clínica humana. La desnutrición materna y la manipulación de embriones previamente a su implantación han sido dos de los factores más estudiados. La desnutrición materna en el período de preimplantación placentaria puede condicionar no sólo un ritmo de crecimiento fetal y expresión de IGFs disminuidos14. El ritmo de crecimiento de los embriones previamente a su implantación puede ser manipulado por el aporte de nutrientes y de factores de crecimiento al medio de cultivo en el que estos se desarrollan y tener repercusiones posteriores sobre el crecimiento fetal cuando éstos son implantados. Así se ha comprobado que el cultivo, previo a su implantación, de embriones de oveja con cantidades crecientes de suero fetal condiciona un aumento del peso del feto al nacimiento14. Por el contrario el cultivo de embriones de ratón en medios pobres en factores de crecimiento y/o en factores nutricionales resulta en un retraso de crecimiento posterior cuando estos son implantados y en un peso bajo al nacer14,17. Si un fenómeno similar puede ocurrir con los embriones humanos cultivados y posteriormente implantados en los programas de fertilización in vitro, es una cuestión a considerar, y el seguimiento posterior de estos recién nacidos deberá realizarse. Un estudio muy reciente de seguimiento durante los primeros 18 meses de vida de recién nacidos procedentes del programa de fertilización in vitro de Suecia ha mostrado que el peso y la longitud al nacimiento y durante los meses de seguimiento, así como la tasa de malformaciones congénitas son similares a las que presenta el grupo recién nacidos concebidos por técnicas naturales18. Las malformaciones fetales observadas en los hijos de madre diabética, cuando ésta está mal controlada y el embrión expuesto a altas concentraciones de glucosa, así como todo el conjunto de malformaciones fetales representan ejemplos de la sensibilidad del período embrionario a agentes externos14.
Durante el período fetal, prosigue el ritmo de multiplicación celular pero de una forma mucho menos intensa que durante el período previo aunque mayor que durante el desarrollo postnatal. El número estimado de células en un recién nacido a término es del orden de 2.0 * 1012. Los órganos fetales adquieren la madurez propia para permitirles adaptarse a la vida extrauterina, a un ritmo que difiere de unos a otros. Así mientras el sistema cardiocirculatorio, pulmón y en gran medida el sistema endocrino alcanzan un grado de madurez compatible con las necesidades de adaptación a la vida extrauterina, otros como el sistema nervioso, el sistema inmunitario, sistema digestivo y riñón, aún presentan importantes grados de inmadurez, madurez que se completará durante el desarrollo postnatal y proseguirá a ritmos también diferentes durante la infancia y adolescencia hasta llegar a la edad adulta. El número estimado de células de una adulto es del orden de 6 x 1013. La salud y nutrición maternas, el tamaño del útero, la placenta y la circulación fetoplacentaria y el aporte de oxígeno y nutrientes al feto son los mayores determinantes del desarrollo fetal. El desarrollo de algunos sistemas hormonales y su interacción con los factores locales de crecimiento se producen durante este período19-22.
Valoración del crecimiento intrauterino. Patrones de normalidad
Parámetros antropométricos
El peso, la longitud y el perímetro craneal al nacimiento son los parámetros antropométricos más corrientemente usados para valorar el crecimiento fetal, habiéndose confeccionado diversas tablas en función de la edad gestacional del recién nacido. Las de Lubchenco, elaboradas en Denver, fueron pioneras23 y su uso se generalizó, aunque fueron criticadas en función de la altitud de la región en la que habían sido obtenidos los datos. Posteriormente otras elaboradas con recién nacidos en diferentes altitudes fueron también publicadas tanto en Estados Unidos24,25 como en Europa26-29. Estos datos han mostrado que el tercer trimestre del embarazo es el período en el cual se produce un mayor incremento en el peso fetal y que existen diferencias entre ellas, aunque no muy importantes, que aconsejan utilizar las de poblaciones similares como patrones de referencia de normalidad. Recientemente, en nuestro país se han obtenido datos de las poblaciones de Zaragoza30 y de Barcelona, siendo ambos similares.
Técnicas no invasivas: ecografía fetal
La ecografía fetal permite valorar datos antropométricos que informan sobre la edad gestacional y el crecimiento fetal; datos morfológicos que informan sobre la presencia o no de malformaciones fetales, sobre las características anatómicas e implantación placentaria y sobre el volumen del líquido amniótico; y datos funcionales midiendo los flujos de la circulación placentaria y fetal, movimientos fetales, tono fetal, movimientos respiratorios fetales y frecuencia y ritmo cardiaco, que informan sobre el grado de bienestar fetal. El conjunto de estos datos proporciona información sobre el crecimiento y maduración fetal siendo extremadamente útiles no sólo en condiciones fisiológicas sino también en condiciones patológicas y particularmente en la valoración del retraso de crecimiento intrauterino31-36.
Regulación del crecimiento intrauterino
El crecimiento intrauterino tiene unas características diferenciales respecto al crecimiento extrauterino. El aporte de nutrientes depende del estado nutricional y de la salud materna, del desarrollo de la placenta y del flujo fetoplacentario. Los nutrientes no precisan ser digeridos, ni absorbidos y existe una gran demanda como consecuencia de la tasa rápida de crecimiento. Los mecanismos homeostáticos encargados del mantenimiento del medio pericelular tampoco son autónomos. Las funciones respiratoria, renal y hepática no están totalmente desarrolladas, siendo la placenta quien regula la transferencia de los productos del metabolismo fetal a la circulación materna. La regulación de la multiplicación y diferenciación celular se realiza a través de mecanismos de tipo autocrinos/paracrinos. Se expresan los factores de transcripción y se sintetizan gran cantidad de factores tisulares de crecimiento que actúan localmente, sin regulación endocrina, a diferencia de lo que ocurre en el crecimiento postnatal. La expresión génica diferenciada se establece mediante mecanismos desconocidos. Y finalmente el ambiente en el cual se desarrolla, el lecho materno, a través del tamaño uterino y de su propio estado de salud también condicionan el crecimiento fetal.
Factores genéticos
Los factores genéticos tanto maternos como fetales influencian el crecimiento intrauterino. Modelos matemáticos han estimado que los factores genéticos pueden explicar hasta un 38 % de las variaciones observadas en el peso al nacer. De este 38 %, un 53 % sería debido al genotipo materno, un 39 % al genotipo fetal y un 5 % al sexo fetal21,22.
El peso al nacimiento muestra variaciones étnicas y raciales. En el Reino Unido, los recién nacidos hijos de madres irlandesas tienen un peso superior al de los recién nacidos de madres inglesas. En Singapur los recién nacidos de madres europeas tienen un peso superior al de los recién nacidos de madres chinas y el de éstos es superior al de los recién nacidos de madres indias. En Estados Unidos existen diferencias entre blancos y negros de similar situación económica. En general los recién nacidos varones tienen 150 gramos y 0,65 centímetros más que las niñas23-30. Hasta un 10 % de los casos de retraso de crecimiento intrauterino tienen anomalías génicas específicas y errores congénitos del metabolismo. Las anomalías cromosómicas pueden originar: a) interrupción del embarazo; b) retraso de crecimiento intrauterino: trisomías 15, 18, 21 y síndrome de Turner; y c) exceso de crecimiento: duplicación del brazo corto del cromosoma 11, síndrome de Beckwith-Wiedman1,2,37.
Factores nutricionales
El crecimiento intrauterino depende del aporte de nutrientes energéticos (glúcidos, lípidos), plásticos (aminoácidos, lípidos estructurales), vitaminas, oligoelementos, minerales, agua y oxígeno. El aporte se hace por difusión previamente al desarrollo de la placenta y posteriormente a través de la circulación utero-placentaria-fetal y depende directamente de la ingesta y reservas maternas. Las necesidades nutricionales fetales dependen del ritmo de acreción tisular o síntesis de novo, y de la tasa de utilización de nutrientes para obtener energía. El estado nutricional del feto puede regular la expresión de genes específicos de los transportadores y de las enzimas involucradas en las vías metabólicas38-43.
Las necesidades energéticas fetales se han estimado en unas 100 Kcal día y las necesidades energéticas extras maternas para mantener el embarazo en unas 136 Kcal/día. El resultado final son unas necesidades promedio de 240 Kcal/día, es decir unas 80.000 Kcal para todo el embarazo44. La malnutrición materna antes de la concepción y durante el primer trimestre del embarazo va a condicionar alteraciones a nivel placentario, con disminución de las vellosidades y consecuente carencia fetal de substratos energéticos y no energéticos durante el período de máxima multiplicación celular teniendo como resultado carencias fetales importantes. Si la malnutrición ocurre durante el tercer trimestre, cuando el ritmo de multiplicación celular es menor y se están constituyendo las reservas energéticas, fundamentalmente tendrá repercusiones sobre el depósito de grasa corporal44-46. Los datos obtenidos en la población holandesa durante el período de hambre de los años 1944-1945, correspondiente a la segunda guerra mundial, mostraron que el grado de malnutrición materna tenía que ser muy severo para afectar el crecimiento fetal, indicando estos datos una redistribución de los substratos energéticos y plásticos de la madre hacía el feto con objeto de mantener prioritariamente el crecimiento y bienestar fetal47. De una forma opuesta, la suplementación calórica durante el tercer trimestre de embarazo en poblaciones de Java con poca ingesta calórica mostró un efecto beneficioso sobre el peso al nacimiento48.
La glucosa es el mayor substrato energético utilizado por el feto, y su aporte está directamente relacionado con las concentraciones maternas. Otro importante substrato energético fetal es el lactato sintetizado por la placenta. El hígado fetal es también capaz de almacenar glucosa y un acumulo hepático de glucógeno ocurre en el tercer trimestre del embarazo. Los aminoácidos prácticamente no son oxidados al ser vitales para el alto grado de síntesis proteica relacionada con las altas tasas de multiplicación y diferenciación celular. Los lípidos son utilizados por el feto de tres formas: los oxida, los almacena como reserva energética, y los utiliza formando parte de las membranas celulares y de la grasa estructural del sistema nervioso y retina. Los triglicéridos maternos son hidrolizados en la placenta a ácidos grasos y glicerol a través de una lipoproteinlipasa placentaria, aunque también pueden atravesar directamente la placenta. La función principal de éstos no sería la de ser oxidados, sino la de formar parte de las reservas energéticas fetales. Estas se constituyen fundamentalmente en el tercer trimestre. Un feto de 28 semanas tiene unas reservas grasas de 47,3 gramos para un peso total de unos 1.000 gramos. Un feto a término tiene unas reservas grasas de 525 gramos para un peso total de 3.500 gramos, siendo el 85 % de estas de distribución subcutánea. El peso total se ha multiplicado por 3,5 y el contenido graso por 11. La composición en ácidos grasos del tejido graso fetal esta influenciada por la ingesta materna1,2.
Otro aspecto en la nutrición fetal lo constituye el aporte de minerales y oligoelementos. La importancia de un aporte cálcico para la correcta mineralización del esqueleto y para constituir las reservas necesarias para el período neonatal inmediato, es evidente. Un aporte constante de calcio y fósforo es necesario para la correcta mineralización ósea del esqueleto fetal. El esqueleto del recién nacido contiene 30 gramos de calcio y 17 gramos de fósforo. La aposición se realiza fundamentalmente durante el tercer trimestre a un ritmo de unos 150-200 mg de calcio/día. En los recién nacidos prematuros el riesgo de hipocalcemia es evidente al no haberse constituido las reservas. La alimentación materna, la vitamina D, y sus depósitos esqueléticos de calcio constituyen la fuente de este aporte hacia el feto1,2,49.
La nutrición fetal es un factor regulador del crecimiento fetal. La malnutrición materna no sólo es un factor limitante de la potencialidad de crecimiento fetal, sino que puede estar en origen de anomalías en el desarrollo fetal que pueden ser la causa de patología en la vida adulta. En este sentido los estudios de Barker la han asociado con la aparición en el adulto del llamado síndrome metabólico50. La sobrenutrición fetal, hijos de madres diabéticas mal controladas en el tercer trimestre de embarazo, resulta en una macrosomía fetal. Más recientemente también se ha asociado el sobrepeso al nacer y la duración de la gestación con el desarrollo posterior del síndrome de ovario poliquístico51.
Factores placentarios
La implantación, placentación y desarrollo del lecho vascular uteroplacentario constituyen un aspecto muy importante para el crecimiento fetal. Múltiples son las funciones placentarias en relación con el crecimiento fetal. Inmunologicas en relación con la tolerancia materna del feto. Nutricionales: difusión de nutrientes. Homeostáticas: difusión de productos del metabolismo fetal. Hormonales con efectos sobre la madre, sobre el feto y sobre la propia placenta: síntesis de esteroides, hormonas peptídicas y factores de crecimiento. La placenta crece durante toda la gestación incluso de una forma mucho más rápida que el feto hasta la semana 33, existiendo una clara asociación entre peso placentario y peso fetal. La placenta contribuye al crecimiento fetal al menos desde tres aspectos diferentes: aportando nutrientes y oxígeno, regulando la difusión a la circulación materna de los productos del metabolismo fetal y actuando como un auténtico órgano endocrino con repercusiones sobre el metabolismo materno y fetal.
En la transferencia de nutrientes, oxígeno, macromoléculas y productos del metabolismo fetal intervienen procesos de difusión pasiva, transporte activo y endocitosis a nivel de las microvellosidades del sincitoblasto. Estos fenómenos están directamente relacionados con el tamaño placentario. La carúnculectomía experimental en ovejas claramente ha conducido a un retraso de crecimiento intrauterino en el que la hipoxia, la reducción del aporte fetal de nutrientes y de la transferencia de productos del metabolismo fetal y la deficiencia en la síntesis de hormonas placentarias, desempeñan un papel combinado. La disminución del flujo placentario, directamente relacionado con el flujo uterino y con la volemia materna puede conducir a situaciones similares, tal como se observa en la clínica humana en ciertos casos de retraso de crecimiento intrauterino. La oxigenación in útero es esencial para el desarrollo fetal y está directamente relacionada con la capacidad de difusión del oxígeno y con el flujo placentario. La reducción del aporte de oxígeno en el feto condiciona una limitación en su capacidad genética de crecimiento, así como alteraciones de la secreción hormonal estando la síntesis de hormonas esteroideas, triiodotironina, e IGF I disminuidas junto a un incremento en el cortisol plasmático52.
La placenta como órgano endocrino
La placenta es un auténtico órgano endocrino que sintetiza hormonas específicas como el lactógeno placentario y la gonadotrofina coriónica, y que duplica la síntesis de otras hormonas tanto maternas como fetales. La placenta sintetiza factores hipotalámicos liberadores de hormona de crecimiento, de gonadotrofinas, de ACTH y de TSH; hormonas hipofisarias: (hormona de crecimiento y ACTH) y hormonas sistémicas (esteroides). Además la placenta sintetiza diversos factores de crecimiento y citocinas relacionadas con la regulación del propio crecimiento placentario y la tolerancia inmunológica fetal53-55. La implantación, mantenimiento y parto dependen un complejo sistema hormonal en el que interaccionan madre, placenta y feto, formando una única unidad funcional. La primera señal endocrina necesaria para la implantación es la secreción de gonadotrofina coriónica por el trofoblasto, siendo éste a su vez es una fuente importante de citocinas y factores de crecimiento. El soporte hormonal de la gestación se transfiere progresivamente desde el cuerpo lúteo a la placenta ya desarrollada. Hacía finales del primer trimestre de la gestación la placenta asume la responsabilidad de la secreción de estrógenos, progesterona y gonadotrofina coriónica. Durante el segundo y tercer trimestres la placenta es la única fuente de producción hormonal al haber desaparecido completamente el cuerpo lúteo53,54.
Lactógeno placentario
El lactógeno placentario humano (LPh) es una hormona péptidica, relacionada con la hormona de crecimiento que es sintetizada exclusivamente por la placenta. El gen del lactógeno placentario pertenece a la familia del gen de la hormona de crecimiento56,57. La síntesis de lactógeno placentario puede ser detectada en el sincitotrofoblasto tan temprano como entre el 5.º y 10.º días postimplantación. En la sangre materna sus niveles se incrementan con el desarrollo del embarazo, siendo detectable desde la 6.ª semana. La mayor parte circula en la madre siendo en el feto las concentraciones 100 veces inferiores. En la madre actúa como una hormona anabólica: incrementa la secreción de insulina, mejora la tolerancia a la glucosa, favorece la retención de nitrógeno y ha sido relacionada con el aumento en las concentraciones plasmáticas de IGF-I. Su objetivo sería incrementar la cantidad de glucosa y aminoácidos disponibles en la circulación materna para ser transferidos a la circulación fetal, es decir aumentar la biodisponibilidad de nutrientes para el feto. Además tiene una acción lipolítica en la madre que facilitaría la utilización de sus reservas grasas y un menor consumo de glucosa y aminoácidos durante el ayuno, con el consiguiente incremento en la oferta de éstos al feto. En resumen es una hormona con efectos anabólicos en la madre que tiene como objetivo final incrementar la biodisponibilidad de glucosa y aminoácidos en la circulación placentaria y fetal58. Se han descrito receptores y acciones biológicas en diversos tejidos fetales donde estimula la glucogenogénesis hepática, la captación de aminoácidos por parte de los tejidos fetales, la proliferación de mioblastos y fibroblastos58-60. Nosotros hemos podido comprobar un efecto directo sobre condrocitos fetales humanos en cultivo en el sentido de estimular la síntesis de ADN1.
En resumen el lactógeno placentario sería una hormona con acciones anabolizantes a nivel materno y fetal, y con posibles acciones directas sobre diversos tejidos fetales, entre ellos el cartílago de crecimiento. Regularía el crecimiento fetal de una forma global incrementando la biodisponibilidad de glucosa y aminoácidos en la circulación materna y fetal y facilitando su captación por las células fetales. Además de esta acción global sobre el crecimiento un posible efecto directo sobre el crecimiento del sistema esquelético también ha de contemplarse a raíz de sus efectos sobre síntesis de ADN en el cartílago epifiseal. Sin embargo, se han descrito deleciones de su gen que no han condicionado retraso de crecimiento intrauterino y han dado lugar a recién nacidos normales61.
Hormona de crecimiento placentaria
En las células del sincitotrofoblasto placentario se expresa el gen de la hormona de crecimiento (GH2), sintetizándose hormona de crecimiento62,63. La hormona de crecimiento placentaria difiere de la hormona de crecimiento hipofisaria en 13 aminoácidos y es más básica. Es sintetizada en dos formas una glicosilada de 25 kDa y otra no glicosilada de 22 kDa. Se han obtenido anticuerpos monoclonales específicos que permiten diferenciarla en los radioinmunoensayos de la hormona hipofisaria. Sus niveles en plasma materno comienzan a incrementarse a partir de las 15.ª-20.ª semanas de gestación. Hasta ese momento la única hormona de crecimiento detectable en plasma materno es de origen hipofisario, mostrando el patrón típico de secreción en forma pulsátil. A partir de las 15.ª-20.ª semanas de gestación, los niveles plasmáticos de hormona de crecimiento placentaria comienzan a aumentar progresivamente, disminuyendo al mismo tiempo los de la hormona hipofisaria hasta su desaparición total. El incremento en los niveles de hormona placentaria conlleva un incremento paralelo de IGF-I plasmático materno. Al inicio de trabajo del parto los niveles plasmáticos comienzan a disminuir hasta su total desaparición tras éste. No se han detectado niveles circulantes en la sangre del cordón ni en la circulación fetal. Los efectos biológicos de la hormona de crecimiento placentaria no son aún bien conocidos. Es capaz de unirse a las proteínas de transporte de la hormona hipofisaria, así como a sus receptores y sus concentraciones en plasma guardan buena relación con las de IGF-I materno. Una función anabolizante en la madre en el sentido de permitir la biodisponibilidad de nutrientes en la circulación fetoplancentaria y regular de esta forma el crecimiento fetal ha sido sugerida. Los factores que controlan su secreción son igualmente desconocidos y un efecto directo sobre los tejidos fetales no ha sido demostrado, tal como sugiere el hecho de que no esté presente en la circulación fetal. Sin embargo, el hecho de que sea sintetizada por la placenta y que ésta exprese receptores para la hormona de crecimiento, sugiere que podría estar implicada también en la regulación del crecimiento placentario. Sus efectos irían en el mismo sentido que el lactógeno placentario actuando como hormona anabólica a nivel materno con objeto de facilitar la biodisponibilidad de nutrientes en la circulación fetal, aparte de poder estar involucrada también en la regulación autocrina/paracrina de crecimiento placentario64-70.
Gonadotrofina coriónica
Las células del cuerpo lúteo y del sincitotrofoblasto sintetizan gonadotrofina coriónica, hormona estructuralmente similar a la hormona luteotropa hipofisaria, que circula en el compartimento materno y en el fetal. Entre sus funciones estarían mantener el cuerpo lúteo durante el primer trimestre, particularmente durante las primeras 4-6 semanas, regulando la síntesis de estrógenos y progesterona. Su síntesis estaría regulada por el factor hipotalámico liberador de gonadotrofinas sintetizado por las células del citotrofoblasto. Sus niveles en la circulación materna se incrementan progresivamente alcanzando un pico máximo hacia los 120 días de gestación, pico que no se modifica hasta el parto. En el feto regula la síntesis testicular de testosterona y contribuye a la diferenciación sexual. Concentraciones plasmáticas elevadas se han encontrado en embarazos con trisomía 211.
Esteroides placentarios
La placenta sintetiza progesterona a partir del colesterol, siendo parte de ésta utilizada por la suprarrenal fetal y el resto eliminada por la madre. La placenta expresa también las actividades enzimáticas 16 alfa-hidroxilasa y sulfotransferasa. A través de ellas metaboliza la mayor parte de la DHA sintetizada por la suprarrenal fetal en un estrógeno biológicamente inactivo, el estriol y cuya cuantificación en la clínica es un índice de actividad placentaria. La placenta también expresa las actividades enzimáticas sulfatasa y P-450-AROM, sintetizando grandes cantidades de estrona y estradiol a partir del sulfato de DHA; así como la actividad 11-betahydroxiesteroidehidrogenasa tipo 2 metabolizando el cortisol a corticosterona. Estos esteroides estarían implicados en la regulación del crecimiento uterino y del flujo sanguíneo placentario y consecuentemente en el crecimiento fetal71.
Factores de crecimiento placentarios
La placenta sintetiza varios factores de crecimiento, que están implicados mediante un mecanismo de acción autocrino/paracrino en el crecimiento y diferenciación de las células del sincitotrofoblasto. Entre ellos el factor de crecimiento epidérmico (EGF), los factores de crecimiento similares a la insulina (IGFs), los factores transformadores de crecimiento- beta (TGF-beta), el factor de crecimiento fibroblástico, el factor de crecimiento endotelial y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas son los mejor caracterizados. La placenta no sólo sintetiza estos factores sino que también expresa sus receptores sugiriendo estos datos que su mecanismo de acción es autocrino/paracrino53,72,73. Estos factores regulan el crecimiento de la placenta, sus interacciones con el endometrio matero, y de una manera indirecta el crecimiento del feto. Los receptores para el EGF se incrementan a lo largo de la gestación y su expresión guarda relación con la diferenciación de los citotrofoblastos en sincitotrofoblastos en experimentos in vitro. Además una alteración en la expresión de los receptores del EGF ha sido encontrada en placentas de recién nacidos con retraso de crecimiento intrauterino. Estos datos sugieren la importancia del EGF en la regulación del crecimiento placentario y secundariamente en la del crecimiento fetal74. Los IGFs actuarían localmente y estarían implicados en la regulación autocrina/paracrina del crecimiento placentario, no considerándose que influencien los niveles de la circulación materna ni fetal.
Factores maternos
Al menos por tres mecanismos diferentes los factores maternos regulan el crecimiento fetal. 1) Provee el oxígeno y los nutrientes plásticos, energéticos y no energéticos necesarios para el crecimiento fetal y elimina los productos del metabolismo fetal a través de sus propios sistemas homeostáticos: hígado, pulmón y riñón fundamentalmente. 2) Aparecen nuevas hormonas en su sangre: lactógeno placentario y hormona de crecimiento placentaria; se incrementa la tasa de secreción de insulina; y aumentan significativamente los niveles de IGF-I y de su proteína de transporte IGFBP-3. Todos estos cambios tienen un marcado carácter anabolizante con objeto de retener los nutrientes y proveer el gasto energético necesario para el crecimiento de la unidad fetoplacentaria1,2. Es interesante señalar el trabajo de Reece75, en el que se estudiaron simultáneamente durante la gestación (21-40 semanas) las concentraciones de IGF-I e IGFBP-3, en plasma materno, en plasma fetal (obtenido por funiculocentesis) y en líquido amniótico. Las concentraciones plasmáticas de IGF-I e IGFBP-3 aumentan significativamente en la circulación materna durante la gestación al igual que lo hacen sus concentraciones en líquido amniótico y en plasma fetal. Sin embargo los valores maternos son mucho más elevados que los encontrados en sangre fetal y en liquido amniótico. Los valores de estos dos últimos compartimentos son similares. Estos datos indican que la síntesis de IGF-I es regulada independientemente en la madre y en el feto, no existiendo transferencia entre ambas circulaciones, y al mismo tiempo que las concentraciones en líquido amniótico reflejan las concentraciones fetales. 3) Durante el embarazo el tamaño uterino aumenta progresivamente y de una forma especial durante el tercer trimestre, siendo éste un factor limitante del crecimiento fetal, tal como ha sido comprobado en embarazos múltiples.
Los factores maternos son tan importantes que su disfunción no sólo puede alterar el crecimiento uterino sino cambiar la llamada programación genética fetal en el sentido de producir alteraciones funcionales en el feto que posteriormente pueden tener repercusiones sobre la expresión de patología durante la infancia, adolescencia y edad adulta. En este sentido se ha señalado la asociación de retraso de crecimiento intrauterino con retraso de crecimiento postnatal, con insulinorresistencia en la infancia y adolescencia, con el síndrome x (insulinorresistencia, diabetes mellitus tipo II e hipertensión arterial) en el adulto (ver más adelante). Por el contrario el sobrepeso fetal se ha asociado con hipoglucemia neonatal y con el desarrollo de poliquistosis ovárica51 y obesidad en la edad adulta76.
Hormonas y factores de crecimiento fetales
Ya desde las primeras divisiones celulares, más tarde durante la embriogénesis y posteriormente durante el desarrollo fetal se expresa la síntesis de múltiple factores de crecimiento que de una forma autocrina/paracrina van a regular la multiplicación y diferenciación celular. Al mismo tiempo, en sangre fetal comienzan a detectarse secreciones hormonales como consecuencia de la diferenciación del sistema hipotálamo-hipofisario-órgano periférico. De estas secreciones hormonales algunas son fundamentales para el crecimiento y diferenciación de sus órganos diana, tal es el caso de la testosterona, de las hormonas tiroideas, del ACTH, del cortisol y de la insulina. Otras hormonas como la hormona de crecimiento tienen un papel más discutido en relación con el crecimiento global fetal. Finalmente los niveles en sangre de ciertos factores de crecimiento como el IGF-I y el IGF-II son detectables y se modifican durante la gestación en relación con el tamaño fetal.
Hormona de crecimiento (GH)
El papel de la hormona de crecimiento en la regulación del crecimiento fetal es materia de discusión. Está presente en la hipófisis fetal a partir de la 12.ª semana de gestación, pasando a la circulación sanguínea y alcanzando valores tan elevados como 100 ng/ml hacia la mitad de la gestación para ir disminuyendo posteriormente. Sin embargo, hacia el final de la gestación y durante el período neonatal inmediato las concentraciones plasmáticas de hormona de crecimiento siguen siendo aún elevadas no alcanzándose las concentraciones propias del niño prepuberal hasta el segundo mes de vida. Se ha especulado que durante el desarrollo fetal existe una resistencia periférica a la acción de la GH. Sin embargo es curioso señalar que las concentraciones plasmáticas más elevadas de hormona de crecimiento se corresponden con la época del desarrollo fetal en la que el incremento en longitud es mayor (tabla 1),77,78-81.
Receptores para la hormona de crecimiento han sido identificados en células precursoras de la médula ósea durante la embriogénesis82 y en diversos tejidos fetales humanos60,83. Igualmente las proteínas de transporte de la hormona de crecimiento están presentes en sangre fetal84. Acciones biológicas estimulando la síntesis de ADN han sido demostrados en sistemas in vitro de cultivo hepatocitos fetales humanos85, en células de la corteza cerbreal (neuronas y células de la glía)86 y nosotros mismos los hemos evidenciado en condrocitos fetales humanos. Una acción directa sobre las células beta pancreáticas estimulando la replicación de ADN también ha sido observada en fetos de ratas87. Esta acción es también sugerida por el hecho de que en los fetos anencefálicos hijos de madres diabéticas mal controladas no se produce la hiperplasia de las células beta ni la hiperinsulinemia fetal88.
Estos datos indican que el feto produce cantidades elevadas de hormona de crecimiento, que sus proteínas de transporte están presentes en sangre fetal, que en los tejidos fetales existen receptores para esta hormona, y que ejerce efectos biológicos sobre la multiplicación celular en varios tejidos fetales. Sin embargo, los datos clínicos obtenidos en recién nacidos con hipopituitarismo congénito y aplasia pituitaria, mostrando una longitud y peso normales al nacimiento hicieron dudar del papel de la hormona de crecimiento en la regulación del crecimiento fetal, aunque es preciso señalar que este tipo de patología no presupone una deficiencia total de hormona de crecimiento89. Más recientemente el análisis de la longitud al nacimiento en recién nacidos con deleciones del gen de la hormona de crecimiento, en el síndrome de resistencia periférica a la acción de la hormona de crecimiento, e incluso en otras series con déficit congénito idiopático de hormona de crecimiento ha mostrado que estos recién nacidos presentan una longitud inferior a la de los recién nacidos normales, replanteándose el efecto de la hormona de crecimiento en el crecimiento fetal global y en el crecimiento del esqueleto óseo39,90-92. Nosotros mismos hemos observado talla baja al nacer en algunos pacientes con mutaciones del gen de la GH, GH1.
Tal como discutiremos más adelante el crecimiento fetal es el resultado de múltiples factores, la ausencia o deficiencia de uno de ellos puede ser compensado por los otros. Esta es la razón por la cual los modelos clínicos de deficiencias hormonales fetales reguladoras del crecimiento no se expresan de la misma manera que durante el crecimiento postnatal, durante el cúal su regulación depende de una forma mucho más directa de la GH. Durante el desarrollo fetal la nutrición y factores tisulares de crecimiento sus principales agentes reguladores y la deficiencia de GH puede ser compensada por otros factores.
Factores de crecimiento con acción similar a la insulina: IGF-I e IGF-II
A diferencia de lo que ocurre durante el crecimiento postnatal donde el IGF-I es sintetizado fundamentalmente en el hígado y en menor grado en otros tejidos, durante el desarrollo fetal prácticamente todos los tejidos tienen la capacidad de sintetizar IGF-I e IGF II y sus proteínas de transporte8-10,39,52,73,77,93-111. En animales de experimentación IGF II y su receptor son expresados ya en estadíos de desarrollo tan precoces como en el de dos células y los receptores de IGF I e insulina en el estadio de ocho células. El IFG II sería el principal factor de crecimiento durante el desarrollo previo a la implantación y ejercería sus efectos tanto a través del receptor de IGF I como el suyo propio. En estadíos posteriores del desarrollo embrionario y fetal se expresaría de manera mucho más importante el IGF I y éste sería el principal factor regulador del crecimiento estimulando la síntesis de proteínas y la multiplicación celular. Sus efectos serían ejercidos a través de su propio receptor.
Niveles de ARNm para el IGF-I han sido detectados ya en el primer trimestre de gestación y aumentan considerablemente en el segundo y tercer trimestre, expresándose su gen en los tejidos conectivos y células de origen mesenquimatoso. No todos los tejidos expresan ARNm para IGF-I de manera similar. Los niveles más elevados se han detectado en intestino, piel, riñón y pulmón. Niveles menores se han detectado en cerebro e hígado. Algo similar ocurre para el IGF-II, expresándose en cartílago, hígado, riñón, músculo, suprarrenal, corteza cerebral y pulmón. Los niveles de expresión tisular del ARNm para IGF II, a diferencia de lo que ocurre para el IGF I, disminuyen al incrementarse la edad fetal en todos los tejidos excepto en el cerebro donde se expresan de una forma predominante a nivel de las células gliales, leptomeninges y plexos coroideos.
La importancia de IGF-I e IGF-II en la regulación del crecimiento fetal ha sido de una forma brillante puesta de manifiesto al valorarlo en modelos animales en los que se ha manipulado la expresión génica de estos factores y la de sus receptores. La manipulación genética del gen de IGF-II ha permitido demostrar que aquellos ratones que expresan el gen de IGF-II una diez veces menos que los ratones normales, presentan un retraso de crecimiento fetal y placentario de un 40 % en relación a los que expresan completamente el gen para IGF-II. Algo parecido ocurre cuando la expresión del gen para IGF-I es bloqueada. El bloqueo de la expresión génica del gen de IGF-I y el de su receptor conduce a un severo retraso de crecimiento prenatal y postnatal, con afectación importante del crecimiento del esqueleto óseo y del tejido muscular. Los experimentos de bloqueo combinado de genes para IGF-I, IGF-II y de sus receptores han permitido establecer que los efectos biológicos de IGF-I e IGF-II están mediados fundamentalmente a través del receptor para IGF-I, que en el ratón IGF-II es esencial para el crecimiento del embrión, y que IGF-I regularía el desarrollo de estadios fetales posteriores. En resumen la limitación de la expresión génica de IGF-I e IGF-II y del receptor de IGF-I tiene como consecuencia un severo retraso de crecimiento intrauterino8,96,97. Además también se han observado diferencias en el patrón de crecimiento en relación a la cantidad de IGF-I sintetizada. Así cuando los embriones de ratones genéticamente seleccionados para expresar niveles altos y bajos de IGF-I son trasplantados en un ratón normal, aquellos embriones que expresan niveles elevados de IGF-I crecen más que los que expresan niveles bajos de IGF-I98.
La reciente descripción de un paciente con una deleción parcial del gen de IGF I ha permitido comprobar en clínica humana la importancia del IGF I tanto en el crecimiento intrauterino como en el postnatal, así como el papel relevante de IGF I en la diferenciación y crecimiento de órganos fetales. El paciente tenía un severo retraso de crecimiento intrauterino con una longitud de 37,8 cm (5,4 DE), un peso de 1.360 gramos (3,9 DE) y un perímetro craneal de 27 cm (4,9 DE) al nacer tras 37 semanas de gestación. Además asociaba malformaciones como micrognatia, microcefalia, sordera sensorial, clinodactilia bilateral y línea palmar única. El retraso de crecimiento se acentúo de forma severa durante el desarrollo postnatal112,113. Más recientemente se ha sugerido también una relación entre polimorfismos del gen del IGF I y retraso de crecimiento intrauterino114.
IGF-I e IGF-II tienen receptores específicos en múltiples tejidos fetales, donde actúan por un mecanismo autocrino/paracrino regulando la multiplicación y diferenciación celular. La expresión del receptor tipo I, para el que IGF-I presenta mayor afinidad es esencial para la aparición de los efectos promotores del crecimiento y ya se expresa tan tempranamente como en la embriogénesis. La expresión del receptor tipo II, para el cual IGF-II tiene más afinidad, es más precoz que la del IGF I y disminuye de forma paralela a la expresión de ARNm para IGF-II a lo largo de la gestación. Las concentraciones plasmáticas de IGF-I e IGF-II son muy bajas durante el desarrollo fetal y se incrementan progresivamente en relación con el tamaño del feto (tabla 1). Estos datos sugieren que la síntesis tisular y la acción local mediante un mecanismo autocrino/paracrino son sin duda los hechos más importantes durante el desarrollo fetal, confiriendo poca relevancia a un posible mecanismo de acción endocrino tanto en la regulación de su síntesis, como para su mecanismo de acción. En efecto tal como queda reflejado en la tabla 1, concentraciones plasmáticas bajas de IGF I e IGF II corresponden al período de desarrollo fetal en el cual el incremento en longitud es mayor (semanas 16.ª-26.ª). Sin embargo estas concentraciones, y particularmente las de IGF I se incrementan de forma paralela al ritmo de incremento ponderal fetal. Estos datos sugerirían que a medida que aumenta la diferenciación y la hiperplasia celular (reflejadas mejor por el incremento en peso que por el incremento en longitud) a lo largo de la gestación, cantidades mayores de IGFs tisulares serían sintetizadas, ejercerían su acción localmente y pasarían a la circulación sanguínea.
IGF-I e IGF-II circulan en plasma unidos a proteínas específicas de transporte de las que se han identificado hasta el momento actual seis tipos. Niveles detectables de los tipos 1, 2 y 3 se han cuantificado en el suero fetal75,102,107. Los niveles de IGFBP 3 parecen no cambiar a partir de la 25 semana de edad gestacional hasta el nacimiento107. Su significación biológica durante el desarrollo fetal no es conocida. Sin embargo, niveles disminuidos de IGFBP 3 en sangre del cordón se han descrito en recién nacidos a término con retraso de crecimiento intrauterino en relación a los que presentan los recién nacidos a término con crecimiento normal y en éstos, a su vez, los valores de IGFBP 3 también son inferiores a los que presentan los recién nacidos a término con sobrepeso. Es interesante destacar que en estos tres grupos de recién nacidos los niveles de IGFBP 1 tienen un patrón contrario: son mayores en los retrasos de crecimiento intrauterino que en los que tienen un crecimiento normal y a su vez en éstos son mayores que en los nacidos con sobrepeso, en relación con la regulación de sus niveles de forma opuesta por la secreción de insulina107.
En el cartílago epifiseal fetal, tal como posiblemente ocurra también en otros tejidos, el IGF-I, el IGF-II y sus proteínas de transporte IGFBP-3 e IGFBP-4 son sintetizadas localmente y ejercen efectos biológicos tal como nosotros hemos comprobado sirviéndonos de un modelo in vitro de cultivo de condrocitos fetales humanos103,115. Es posible que cada uno de estos factores ejerza efectos diferentes según el grado de diferenciación celular. Poco se conoce sobre los factores que regulan la síntesis de IGF-I e IGF-II durante la vida fetal. A diferencia de lo que ocurre en el desarrollo postnatal donde la hormona de crecimiento y el aporte de nutrientes regulan los niveles plasmáticos de IGF-I, y en consecuencia la expresión tisular de su ARNm y posiblemente también sus efectos biológicos, las bajas concentraciones plasmáticas de IGF-I observadas durante el desarrollo fetal poco tienen que ver con las elevadas concentraciones de hormona de crecimiento de este período (tabla 1). Otra cuestión diferente y aún por resolver es, si a nivel tisular y concretamente a nivel del cartílago epifiseal, la hormona de crecimiento puede regular la expresión de ARNm para IGF-I y/o alguna de sus proteínas transportadoras. El aporte de nutrientes y el estado nutricional del feto parecen ser los mayores agentes reguladores de los IGFs y al menos de dos de sus proteínas de transporte IGFBP 1 e IGFBP 3. En efecto niveles bajos de IGF I, IGF II e IGFBP3 se han observado en la sangre de cordón de recién nacidos a termino con bajo peso al nacer y valores elevados de estas mismas hormonas en los recién nacidos a término con sobrepeso, en relación con los valores que presentan los recién nacidos a término con peso normal. Interesantemente, en estos mismos grupos de recién nacidos los niveles de insulina en sangre de cordón estaban disminuidos en aquellos que presentaban retraso de crecimiento intrauterino y eran elevados en los recién nacidos con sobrepeso. Una evolución inversa siguieron los valores de IGFBP177,80,81,107.
Todos estos datos indican la estrecha relación que existe entre aporte de nutrientes al feto, expresividad de IGFs, de IGFBPs, insulinemia y crecimiento fetal. Al mismo tiempo que señalan a la nutrición fetal como uno de los agentes más importantes en la regulación del crecimiento fetal. Durante el desarrollo fetal parece ser que la disponibilidad tisular de nutrientes, y particularmente de glucosa desempeñarían un papel en la regulación de la síntesis de IGF-I. Poco se conoce sobre los factores que regularían la síntesis de IGF II73,75. Sin embargo, los datos clínicos expuestos en la tabla 1 sugieren que los factores nutricionales posiblemente desempeñen el papel más importante en la expresión de los niveles tisulares de IGF I e IGF II, al asociarse sus concentraciones plasmáticas más elevadas, particularmente para el IGF-II, con las épocas del desarrollo fetal en las que el incremento ponderal es mayor.
Insulina
La insulina es considerada como una hormona clave en la regulación del crecimiento fetal. Regulación que realiza a través de sus efectos promotores del anabolismo tisular. Estimula la síntesis proteica, la síntesis de glucógeno y regula la lipolisis durante el desarrollo fetal. Además durante el desarrollo embrionario estimula la síntesis de ADN, efecto que no es retenido durante el desarrollo fetal a concentraciones fisiológicas116. Numerosos datos clínicos avalan la importancia de la insulina en la regulación del crecimiento fetal, a diferencia de lo que ocurre con otras hormonas, como la hormona de crecimiento. Estos datos apoyan la idea de que el crecimiento fetal es regulado fundamentalmente por el aporte nutricional a unas células con gran capacidad de multiplicación y diferenciación, y que los mecanismos hormonales de regulación endocrina del crecimiento se instauran durante la vida extrauterina. Efectivamente, en situaciones de hipoinsulinemia crónica que comportan una mala utilización de los nutrientes aportados al feto, un retraso de crecimiento evidente se ha observado, tal como ocurre en la agenesia de páncreas, en el leprechaunismo y en los recién nacidos con diabetes neonatal transitoria. Lo contrario ocurre en las situaciones de hiperinsulinemia fetal crónica. Un exceso de crecimiento relacionado fundamentalmente con incremento del tejido adiposo se ha observado en hijos de madre diabética mal controlados y en el síndrome de Beckwith-Wiedemann. Los niveles de insulinemia y de IGFBP 1 en la sangre de cordón de recién nacidos con retraso de crecimiento intrauterino, con peso normal y con sobrepeso, ya comentados, añaden nuevos datos al papel relevante de la insulina en el crecimiento, así como a su regulación por el aporte de nutrientes al feto107.
Esteroides gonadales
La síntesis de testosterona por el testículo fetal es fundamental para el desarrollo correcto de genitales internos y externos masculinos. El efecto de la testosterona sobre el crecimiento global del feto no se cree que sea importante. Sin embargo, es posible que ciertos grupos celulares, como el conducto de Wolf, el seno urogenital, el músculo y el cartílago epifiseal humano sean órganos diana para la acción androgénica durante el desarrollo fetal. Concretamente en un modelo in vitro de cultivo de condrocitos, nosotros hemos observado la metabolización de testosterona a dihidrotestosterona y la presencia de receptores y efectos biológicos para la dihidrotestosterona, efectos que tenían una intensidad diferente según el sexo fetal, es decir según el ambiente previo de exposición fetal a la testosterona. La significación de estos datos no es bien conocida, aunque sugieren que las células del cartílago epifiseal poseen los mecanismos necesarios y son capaces de responder a concentraciones de andrógenos circulantes en la sangre fetal117,118.
El feto se encuentra así mismo expuesto a concentraciones de estradiol durante la gestación. El útero y glándulas mamarias fetales son capaces de responder al estradiol y posiblemente éste regule su crecimiento al ser órganos diana. Otra cuestión diferente es si el estradiol regula el crecimiento fetal global. Tal como ya comentamos (ver más arriba) los niveles de estradiol materno regulan el crecimiento fetal al regular el crecimiento y flujo plasmático uterino. Sin embargo poco se conoce sobre los efectos del estradiol fetal sobre los tejidos fetales. A nivel del cartílago de crecimiento, nosotros hemos observado en condrocitos fetales humanos cultivados un efecto inhibidor del estradiol sobre la síntesis de ADN junto a un efecto estimulador de parámetros relacionados con la mineralización de la matriz extracelular. Estos datos sugieren que el estradiol estimularía la mineralización del cartílago fundamentalmente, dato que está en concordancia con las observaciones clínicas relativas a los efectos de estradiol sobre el cartílago de crecimiento en la vida postnatal. Sin embargo, su significación en el contexto de la regulación del proceso de osificación endocondral durante el desarrollo fetal es desconocida, aunque parece ser claro que el cartílago epifiseal sería un órgano diana para la acción del estradiol durante el desarrollo prenatal al igual que ocurre durante el desarrollo postnatal.
Hormonas tiroideas
El feto es considerado autónomo desde el punto de vista de su función tiroidea a partir de la segunda mitad de la gestación. La falta de hormonas tiroideas no influencia la longitud del feto aunque sí y de una manera importante la mineralización del esqueleto óseo y el desarrollo del sistema nervioso central. En condrocitos fetales en cultivo, nosotros demostramos la presencia de receptores para la T3, así como efectos biológicos de esta hormona. Concentraciones plasmáticas fetales de T3 estimulan parámetros relacionados con la mineralización del cartílago y no tienen efectos sobre la síntesis de ADN. Estos datos experimentales se corresponden con las observaciones clínicas en el hipotiroidismo congénito119.
Otros factores de crecimiento
El factor de crecimiento epidérmico (EGF) ya ha sido comentado en relación a su importancia en el desarrollo de la placenta. Igualmente parece desempeñar un papel importante en el desarrollo fetal. Muchos tejidos fetales lo sintetizan y expresan su receptor, habiéndose implicado en la diferenciación de estructuras epiteliales del feto. Se ha localizado en las glándulas del estómago, píloro, duodeno, en el epitelio traqueal, en los túbulos renales y en la hipófisis. Estimula la maduración pulmonar, promueve el desarrollo del paladar y además estimula la secreción de gonadotrofina coriónica y lactógeno placentario120-122.
La familia de los factores de crecimiento transformadores beta (TGF-beta) constituyen un grupo de factores de crecimiento que tanto ellos como sus receptores son ampliamente expesados en todos los tejidos embrionarios y fetales. Se ha sugerido que estos factores junto con los retinoides, oncogenes y otros genes supresores constituirían un sistema de información utilizado por la célula para regular su proliferación y diferenciación. Son factores que influencian el desarrollo de una amplia gama de tejidos como el músculo, cartílago, hueso, sistema inmunitario, ovario, testículos, intestino, suprarrenal, hígado, capilares sanguíneos, células de la glia, y neuronas122-124. El factor de crecimiento de los queratinocitos ha sido implicado en la maduración del tejido pulmonar y su expresión tisular es regulada por los glucocorticoides125.
El factor de crecimiento fibroblástico (FGF) y sus receptores son expresados también por los tejidos fetales, siendo particularmente importantes en la diferenciación del cartílago y del hueso. Es interesante señalar que existen tres tipos de receptores y que mutaciones en cada uno de sus genes se han asociado con diversas malformaciones del esqueleto como craneosinostosis, acondroplasia y nanismo tanatofórico tipo I126,127. Otros factores de crecimiento como el plaquetario, el factor estimulador de granulocitos, el factor de crecimiento de los endotelios, el factor de crecimiento nervioso, son también expesados por los tejidos fetales y desempeñan sin duda un papel singular en la regulación de su crecimiento mediante mecanismos de acción autocrinos/paracrinos122.
Leptina
El feto humano sintetiza leptina y varios trabajos han mostrado que está presente en el líquido amniótico y en el plasma de cordón de gestaciones a término, que la placenta expresa receptores y sintetiza leptina y que los valores de leptina fetal son independientes de los valores de leptina materna, considerándose a los tejidos fetales y a la placenta como órganos productores de leptina128-134. En un reciente estudio realizado por nuestro grupo valorando los niveles de leptina en el cordón de 126 recién nacidos de peso adecuado entre 26 y 42 semanas de edad gestacional, y en 256 niños y niñas de edades comprendidas entre 1-20 años de edad, pudimos observar que la leptina se encuentra presente ya en el cordón de edades gestacionales tan tempranas como la 26 semana, que sus valores se incrementa progresivamente con la edad gestacional y con el peso fetal, que existe un dimorfismo sexual siendo los valores de leptina superiores en las niñas que en los niños y que los valores de leptina al final de la gestación son tan altos como en el adulto, cayendo durante el primer mes de vida a valores del orden del 50 %, valores que permanecen estables hasta el inicio del desarrollo puberal, momento en el que se produce un incremento particularmente en las adolescentes128.
El crecimiento del tejido adiposo fetal se realiza durante el tercer trimestre y una estrecha relación hemos observado entre éste y los niveles de leptina en el cordón fetal. Estos datos sugieren que la leptina del cordón podría reflejar la síntesis por el tejido adiposo fetal y estar directamente implicada en la regulación de su crecimiento, de forma similar ha como ha sido sugerido que puede ocurrir durante la infancia, adolescencia y vida adulta. Sin embargo, los altos valores de leptina alcanzados al final de la gestación, sugieren que o bien otros tejidos fetales diferentes del adiposo contribuyen al pool circulante de leptina, o que el tejido adiposo sintetiza leptina de una forma cuantitativamente mucho más importante que durante el desarrollo postnatal. Esta segunda posibilidad a su vez, podría indicar que existiría un cierto grado de resistencia periférica a la acción de la leptina durante el desarrollo fetal ligada a una inmadurez funcional de sus receptores en el sistema nervioso central, o que la actividad del adipocito fetal es mucho más intensa que durante la vida postnatal. Sean estas u otras las interpretaciones de este hecho, lo cierto es que la leptina es sintetizada durante el desarrollo fetal y que sus niveles circulantes guardan relación con el crecimiento fetal global, y con el crecimiento del tejido adiposo fetal. Otro hecho a señalar es que el dimorfismo sexual en los niveles circulantes de leptina que tan claramente se observan en la edad adulta, están ya presentes durante el desarrollo fetal. En fetos a término con retraso de crecimiento intrauterino los valores de leptina en el cordón están disminuidos siendo del orden del 50 % de los valores de los recién nacidos con crecimiento intrauterino normal133,135.
Modelos clínicos y experimentales del crecimiento intrauterino
Existen diversas situaciones clínicas que cursan con exceso y retraso de crecimiento intrauterino; éstas junto a los modelos experimentales animales nos informan sobre la regulación del proceso global del crecimiento fetal, sin perjuicio de que éstos y/u otros factores intervengan en la regulación del crecimiento de un órgano o tejido en concreto. En la tabla 2 están resumidas estas situaciones. La expresión génica correcta de los factores de crecimiento IGF-I, IGF-II y la de sus receptores a nivel de los tejidos fetales son un factor fundamental. Una expresión alterada condiciona un retraso de crecimiento tal como han mostrado los experimentos de bloqueo de la expresión génica y la deleción del gen de IGF I en humanos. La carencia crónica de nutrientes fetales condiciona también un retraso de crecimiento, regulando posiblemente junto a otros factores la expresión génica de los factores de crecimiento tisulares. La carencia de hormona de crecimiento y de lactógeno placentario no influencian de una forma importante el crecimiento fetal al igual que tampoco lo hacen la carencia de otras hormonas como esteroides gonadales y hormonas tiroideas, aunque las primeras (andrógenos) son limitantes para la diferenciación sexual y las últimas son limitantes para la maduración funcional del sistema nervioso y del cartílago epifiseal. La carencia de insulina claramente condiciona un retraso de crecimiento fetal, posiblemente asociado a una mala utilización de nutrientes, lo contrario ocurre en las situaciones de hiperinsulinismo. El bloqueo de la expresión génica del substrato-1 del receptor de la insulina (IRS-1) produce así mismo un retraso de crecimiento fetal y postnatal en el ratón. Este substrato es un substrato común del receptor de insulina y del receptor de IGF I136. Muy recientemente una mutación en el gen de la proteína Rad3 localizado en el cromosoma 3q22 ha sido asociada al Síndrome de Seckel que cursa con un gran retraso de crecimiento intrauterino137. Finalmente, en algunas cromosomopatías y displasias óseas también se observa retraso de crecimiento.
Estos datos indican que únicamente las situaciones clínicas o modelos animales en los que existen alteraciones cromosómicas, deficiencias en el aporte de nutrientes al feto, mala utilización de éstos como consecuencia de un hipoinsulinismo, o una deficiente expresión génica de factores tisulares de crecimiento (IGF-I, IGF-II entre otros), se acompañan de un grado mayor o menor de retraso de crecimiento intrauterino. La carencia de otros factores hormonales presentes en la sangre fetal no es un factor limitante para el crecimiento global del feto, aunque sí puede serlo para el de ciertos órganos y tejidos fetales, tal como muestran las malformaciones asociadas a deleciones del receptor del factor de crecimiento fibroblástico y de algunos factores de transcripción.
Retraso de crecimiento intrauterino
Múltiples factores, unos de origen materno, otros de origen placentario y otros intrínsecos al propio feto pueden condicionar un retraso de crecimiento intrauterino. Se estima que en nuestro medio en el momento actual, una de cada diez gestaciones puede cursar con retraso de crecimiento. Desde un punto de vista practico, los recién nacidos con retraso de crecimiento intrauterino pueden agruparse en dos grandes grupos, existiendo grados intermedios entre ellos. El primer grupo estaría formado por aquellos recién nacidos que presentan una alteración global de su crecimiento, tanto el peso como la longitud están disminuidos, son los llamados armónicos o simétricos, y el segundo grupo está formado por aquellos en los que la longitud esta conservada siendo únicamente el peso el afectado, son los llamados asimétricos. Esta clasificación tiene importantes implicaciones etiológicas, fisiopatológicas y pronósticas (sobre el crecimiento postnatal). En los primeros los agentes etiológicos han actuado ya desde el período embrionario o en las primeras semanas de desarrollo fetal. Existe una disminución del número de células, son fetos pequeños. En los segundos los agentes etiológicos han actuado fundamentalmente durante la segunda mitad de la gestación, el número de células fetales está más conservado y se ha afectado fundamentalmente el desarrollo del tejido adiposo, son fetos de longitud normal pero de bajo peso1,2,37.
Alcanzar, al final de la gestación un desarrollo adecuado, es necesario no sólo para una adaptación normal a la vida extrauterina en el período neonatal inmediato, sino también para un desarrollo postnatal normal durante la infancia, adolescencia y vida adulta. El retraso de crecimiento intrauterino puede asociarse con retraso de crecimiento postnatal y con cambios metabólicos y en la composición corporal que pueden estar en el origen del síndrome metabólico en el adulto37,50,138-144.
Retraso de crecimiento postnatal. Tratamiento con GH
Aproximadamente entre un 85 %-90 % de todos los recién nacidos con retraso de crecimiento intrauterino recuperan un peso y una longitud normal durante los dos-tres primeros años de edad, y en sólo un 10 %-15 %, el retraso de crecimiento persiste más allá de esta edad. Este grupo está integrado fundamentalmente por aquellos que nacieron pequeños tanto en longitud como en peso, es decir con una masa celular disminuída2,37. Diversos estudio140-144, entre ellos un estudio multicéntrico realizado en nuestro país, analizando el crecimiento espontáneo de este grupo, han permitido afirmar que la talla adulta alcanzada en esta población es inferior a 2 DS de los valores de la población normal. En efecto en nuestro estudio que incluyó a 277 varones y 276 mujeres, la talla adulta alcanzada fue 160,8 +/2,8 cm en los varones y 146,6 +/2,5 cm en las mujeres.
Las causas que no favorecen la recuperación del crecimiento durante los primeros años de vida y un crecimiento por los percentiles normales, posteriormente, no son bien conocidas en estos pacientes. Posiblemente el grado de disminución de su masa celular en el momento del nacimiento sea un factor pronóstico importante, aunque no pueden descartarse etiologías que afecten también a los sistemas endocrino-metabólicos responsables de promover el crecimiento postnatal, entre ellos la nutrición y la secreción de hormona de crecimiento.
En el estudio multicéntrico español antes comentado, se pudieron tener datos no sólo de la altura sino también del peso, para cada uno de los individuos de la población. Los valores promedio del índice de masa corporal fueron normales. En 237 individuos se había realizado un test de estimulo para valorar la secreción de hormona de crecimiento. En un 26 % el valor máximo de secreción de GH fue inferior a 10 ng/ml142. Estos datos coinciden también con los de otras bases de datos más numerosas como el estudio KIGS, donde sobre un total de 1769 pacientes con déficit aislado e idiopático de GH, en 244 (14 %) se observo al nacer un retraso de crecimiento intrauterino145.
Estos datos indican que en un porcentaje pequeño y variable (14 %-25 %) de los niños con retraso de crecimiento intrauterino existe una secreción insuficiente de hormona de crecimiento. Cuando éstos son tratados con GH a dosis 25-33 μg/kg peso/día, se observa una respuesta positiva y similar a la de otros déficit idiopáticos de GH durante el tratamiento.
Sin embargo, el mayor porcentaje de niños nacidos con retraso de crecimiento intrauterino presentan unos valores de GH normales o incluso exagerados tras los estímulos de su secreción. Alteraciones del estado nutricional, de la función renal, de la función gastrointestinal, u otros problemas endocrino metabólicos, que expliquen el retraso de crecimiento no han podido ser demostradas. La disociación entre secreción de GH normal y retraso de crecimiento ha sugerido que o bien, en estos pacientes, existía cierto grado de resistencia periférica a la acción de la GH, o bien la molécula de GH tendría una actividad biológica disminuida.
Los modelos animales de bloqueo de la expresión génica de IGFs y de sus receptores ha puesto claramente de manifiesto sus implicaciones en el crecimiento fetal96,97. A partir de estos datos se están evaluado en clínica humana si mutaciones génicas con pérdida de función en el sistema GH-IFGs y/o en sus receptores podrían explicar algunos casos de retraso de crecimiento intrauterino. En este sentido se ha descrito que los pacientes con mutaciones en el gen del receptor de GH y con deficiencia congénita de GH presentan menor longitud al nacer89-92,109. Un hecho similar ha sido observado por nosotros en algunos casos de mutaciones del gen GH1. Algo similar ocurre para los IGFs, la deleción del gen IGF1 presenta retraso de crecimiento intrauterino112,113 y ciertos polimorfismos de este gen también han sido asociados con retraso de crecimiento intrauterino114. Más recientemente ciertos síndromes malformativos con retraso de crecimiento intrauterino y microcefalia han sido asociados a anomalías génicas. El Síndrome de Silver Russell con hipofunción del gen del receptor de IGF 1110 y el Síndrome de Seckel con mutaciones un gen situado en el cromosoma 3q22.1-q24 codificador de la proteína Rad3137. De forma similar un disminución en la capacidad de unión del IGF 1 a su receptor ha sido evidenciada en pacientes con retraso de crecimiento intrauterino146.
Los trabajos del grupo de Job fueron pioneros en el uso de la GH para tratar el retraso de crecimiento postnatal que presentaban algunos de estos niños nacidos con retraso de crecimiento intrauterino y sentaron las bases de otros trabajos posteriores147. En resumen, estos trabajos mostraron que el tratamiento con GH incrementaba significativamente y en una forma dosis dependiente la velocidad de crecimiento previa y permitía una recuperación de altura en estos pacientes. Así mismo mostraron que la discontinuación del tratamiento condicionaba una desaceleración importante de crecimiento incluso a valores inferiores a los previos. El tratamiento fue bien tolerado y la edad ósea se incremento de forma paralela a la edad cronológica.
Estos trabajos despertaron un gran interés y hasta la actualidad se han diseñado numerosos protocolos, tanto en nuestro país como fuera de él, que muestran la eficacia de la GH para promover el crecimiento en estos pacientes37,147-150. En general, dosis de GH de 33 μg/Kg/día mantenidas durante seis años permiten una ganancia de 2,0 DS de talla. Dosis superiores del orden de 66 μg/kg/día permiten la misma ganancia a los tres años de tratamiento y una ganancia de 2,7 DS a los seis años de tratamiento. La discontinuación del tratamiento conlleva una pérdida aproximada de 0,2 DS por año. La edad ósea avanza un promedio de siete años en los seis años de tratamiento. Estos datos sugieren que para ganar 2 DS de talla en un período de seis años podríamos elegir dos vías. La primera consistiría en administrar 66 μg/kg/día durante cuatro años (ganancia estimada 2,3 DS), seguidos de dos años más de discontinuación del tratamiento (pérdida estimada 0,4 DS). La segunda consistiría en administrar 33 μg/kg/día de forma continua durante seis años. La utilización de una u otra vía tiene sus ventajas e inconvenientes y es actualmente motivo de discusión.
Dosis elevadas durante períodos cortos de tiempo son mejor aceptadas por los pacientes que dosis menos elevadas durante períodos más largos de tiempo. Sin embargo, cambios en la composición corporal y cierto grado de resistencia a la acción periférica de la insulina se han descrito en estos pacientes, así como la aparición del síndrome metabólico en la edad adulta. Si la utilización terapéutica de GH puede condicionar alteraciones del metabolismo hidrocarbonado durante la terapia o favorecer su aparición en épocas posteriores de la vida, y si estas posibles alteraciones guardan relación con la dosis administrada y con el tiempo de duración del tratamiento, es objeto de discusión. Los datos actuales parecen indicar que durante el tratamiento con ambas dosis no se observan alteraciones significativas en el metabolismo hidrocarbonado valorado a través de la glucemia basal y de la hemoglobina glicosilada, aunque si se ha observado cierto grado de hiperinsulinismo reversible tras discontinuar la terapia147-151.
Síndrome metabólico
El síndrome metabólico implica alteraciones funcionales múltiples y debuta clínicamente en la edad adulta, aunque puede originarse en la infancia y adolescencia. Los pacientes con retraso de crecimiento intrauterino han sido señalados como una población de riesgo para desarrollarlo en la edad adulta37,50,138-144. Los posibles factores implicados en esta asociación son motivo de investigación.
En este sentido se ha observado que en la edad adulta la disfunción del eje GH-IGFs es responsable de algunas alteraciones metabólicas que también están presentes en el síndrome metabólico. Tal como comentamos más arriba en los pacientes con retraso de crecimiento intrauterino anomalías del eje GH-IGF1 están ya presentes desde la infancia y adolescencia152. La relación causa efecto es objeto de discusión111.
Cambios en la composición corporal y excesiva acumulación de grasa en la región abdominal asociados a resistencia hepática y periférica a la acción de la insulina han sido postulados como agentes importantes en su etiopatogenia1-5. Nosotros, de igual forma que otros grupos de trabajo hemos identificado cierto grado de resistencia a la acción de la insulina en la infancia y en la adolescencia. Recientemente alteraciones en la expresión en tejido muscular del gen del factor de transcripción "coactivador 1 del receptor gamma proliferador de perixosomas" han sido comunicadas en modelos animales de retraso de crecimiento intrauterino153. Este factor de transcripción es clave para la expresión de un gran número de genes de enzimas implicados en el metabolismo lipídico y en la actividad carnitina palmito transferasa. Más recientemente una reducción en la actividad 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2 placentaria que transforma el cortisol en cortisona ha sido descrita en embarazos con retraso de crecimiento intrauterino y se ha implicado como responsable de insuficiencia suprarrenal neonatal. Las repercusiones de este hecho en el desarrollo posterior de síndrome metabólico son objeto de evaluación154. Recientemente la posibilidad de que la intolerancia a la glucosa y alteraciones en la secreción de GH puedan ser expresiones fenotípicas un genotipo compartido asociado al cluster del gen de GH, ha sido también sugerida155.
La GH, aparte de promover el crecimiento de la masa ósea y muscular, disminuye la masa grasa y ejerce también acciones estabilizadoras sobre el metabolismo del colesterol y triglicéridos. Si estas últimas acciones tienen un efecto protector sobre el desarrollo del síndrome metabólico es objeto de discusión.
En resumen, los datos disponibles en el momento actual claramente indican que los niños nacidos con retraso de crecimiento intrauterino y sin recuperación postnatal de talla alcanzan una talla adulta inferior a 2 DS de la de la población adulta. Así mismo un porcentaje variable (14 %-25 %) tienen una respuesta insuficiente a los estímulos para valorar la secreción de hormona de crecimiento y el resto la tienen normal o incluso exagerada. En el primer grupo, existiría un déficit idiopático de GH, y el tratamiento con GH a dosis de 33 μg/kg/día, promueve el crecimiento de forma similar a como lo hace en el conjunto de déficits idiopáticos de GH. Existe un segundo grupo con secreción normal o elevada de GH. En estos pacientes la GH promueve el crecimiento en edades prepuberales, aunque no se disponen de datos sobre sus efectos durante la pubertad ni sobre la talla adulta. La utilización de dosis más elevadas durante períodos más cortos de tiempo, versus dosis menos elevadas durante períodos más largos de tiempo es objeto de discusión. El balance entre los efectos beneficiosos (disminución de masa grasa, estabilización del metabolismo lipídico) y los perjudiciales (hiperinsulinismo, resistencia a la insulina) de la terapia con GH, sobre el desarrollo del síndrome metabólico en algunos de estos pacientes, es objeto actual de gran interés e investigación.
El estudio de los mecanismos etiopatogénicos que conducen al desarrollo del síndrome metabólico en pacientes con retraso de crecimiento intrauterino es objeto de interés. Anomalías en factores de transcripciópn reguladores del metabolismo de lípidos e hidratos de carbono han sido observados. Así mismo la posibilidad de un genotipo asociado al cluster del gen GH1, compartido entre trastornos de secreción de GH y el síndrome metabólico ha sido sugerida.
