La melatonina, o N-acetil-5-metoxi-triptamina, es una indolamina producida principalmente por la glándula pineal durante la noche. Su secreción nocturna es consecuencia de la actividad de un reloj circadiano localizado en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo (NSQ). La luz es un potente inhibidor de su síntesis, de manera que puede ser total o parcialmente inhibida si el individuo se expone a luz durante la noche, especialmente de espectro blanco o azulada12,13.

Presenta contrastados efectos sobre el sistema circadiano, el sistema inmunitario, la actividad antioxidante (no solo neutraliza radicales libres, sino que potencia la actividad de otros antioxidantes)14,15, así como propiedades oncostáticas, tanto in vivo como in vitro, especialmente sobre tumores hormonosensibles. Cada vez son más los estudios que ponen de manifiesto su relación con numerosas enfermedades neurodegenerativas, autoinmunes, endocrinas y oncológicas16.

Posee moderada actividad hipnótica, que unida a su actividad cronobiótica17, justifica su utilización en diferentes situaciones en la que el reloj biológico está alterado (por ejemplo, jet lag, trabajos a turnos, etc.).

La glándula pineal sintetiza melatonina a partir del L-triptófano de la dieta, que tras ser sometido a hidroxilación y descarboxilación se convierte en serotonina; la enzima limitante es la triptófano-hidroxilasa. A su vez, la serotonina es transformada en N-acetil-serotonina por la N-acetil-transferasa; por acción de la hidroxiindol-O-metil-transferasa se forma la melatonina13.

La enzima N-acetil-transferasa determina si la serotonina se convertirá en melatonina. Su actividad depende de la liberación de noradrenalina de las terminales simpáticas que inervan la glándula pineal, efecto que tiene lugar durante la noche por la acción del NSQ; la luz nocturna y los bloqueantes betaadrenérgicos impiden su activación. Factores nutricionales como la disponibilidad de triptófano, piridoxina y folato en la dieta modulan la síntesis de melatonina12.

Es muy lipofílica, no se almacena en la glándula pineal, sino que es liberada a los capilares conforme se sintetiza. En sangre viaja mayoritariamente unida a la albúmina (60-70%). Su tiempo de semivida tras inyección intravenosa es de 30min, y de 45min tras administración oral. Más del 90% de la melatonina circulante se inactiva en el hígado por acción del citocromo P450 (CYP1A1 y CYP1A2), convirtiéndose en 6-hidroximelatonina, que es conjugada con sulfato para ser excretada en orina como 6-sulfatoxi-melatonina, forma bajo la que se elimina aproximadamente el 90% de la melatonina administrada12–15.

La farmacocinética dependerá del tipo de melatonina y de la dosis. Una dosis de 2mg de melatonina de liberación rápida alcanza concentraciones plasmáticas máximas entre 30-60min tras su ingestión (independientemente de si se ingiere con alimento). Sus valores permanecen elevados hasta 3-4h, en los que retornan a la concentración basal. Tiempo de semivida: 30-40min.

La melatonina de liberación lenta, a igual dosis, permanece elevada durante 5-7h tras su administración. Su cinética es muy dependiente de la ingesta, aumentando sus valores cuando se ingiere con alimento.

Los valores endógenos de melatonina plasmática se sitúan alrededor de los 100pg/ml en sujetos jóvenes durante la noche, mientras que los que se alcanzan tras la administración de 2mg de melatonina de liberación lenta son 5-10 veces los valores fisiológicos (500pg/ml para edades de 18-45 años). La misma dosis de liberación rápida produce un aumento entre 20-30 veces sobre la concentración endógena, con una concentración máxima de 2.000-3.000pg/ml18.

Si bien es evidente la relación y el papel que la melatonina tiene sobre el sueño y sus trastornos, los trabajos experimentales o ensayos clínicos sobre su uso en Pediatría son escasos. En una revisión publicada en 2011 (sobre estudios publicados entre 1975-2009), de un total de 16 estudios solo 4 se referían a niños con dificultades de inicio del sueño (213 niños de 3-13 años)19.

Los estudios muestran que la melatonina es eficaz reduciendo la latencia de sueño y adelantando su inicio. Estos efectos guardan más relación con el momento de administración (efecto cronobiótico) que con la dosis, ya que su administración adelanta el inicio de la dim light melatonin onset (DLMO, «secreción nocturna de melatonina»)20.

Las dosis efectivas muestran un amplio rango (0,3-10mg/día). Cuando el adelanto del inicio del sueño es significativo, el tiempo total de sueño también aumenta. Algunos estudios muestran una disminución de la fragmentación del sueño con melatonina, especialmente en niños con trastornos del neurodesarrollo21. Los moderados efectos hipnóticos de la melatonina tienen lugar mediante 3 mecanismos: aumento de oscilación del NSQ, potenciación del complejo GABA-BDZ e inhibición de la actividad excitatoria del glutamato, vasodilatación periférica y disminución de la temperatura central.

Datos de estudios en ratas muestran que la concentración de melatonina sin efectos adversos observados es de 15mg/kg/día, equivalente a un valor de área bajo la curva 15.000 veces más elevado que tras administrar 2mg de melatonina de liberación lenta en humanos.

La administración en adultos de dosis diarias de hasta 300mg de melatonina no produce reacciones adversas importantes22. En caso de sobredosis el efecto esperado es el de un aumento de somnolencia. Estudios de seguimiento durante 10 años no muestran efectos secundarios23.

En adultos, la frecuencia de cefalea, mareos, náuseas y somnolencia no difiere del placebo. En pocas ocasiones se ha observado hipertransaminasemia puntual, que remite después del tratamiento24.

En niños, los datos son bastante más escasos. Su uso durante un corto período de tiempo (4 semanas) parece bastante seguro, sin que los efectos adversos difieran de los observados con placebo25–27. A largo plazo, sin embargo, no existe aún suficiente información. Estudios de seguimiento durante 3 años no evidencian ningún efecto adverso21,23,27.

La sospecha de efectos proconvulsionantes deriva de un artículo, en el que se observó un aumento de crisis en 4 de 6 casos tratados con 5mg de melatonina. El bajo número de casos y la heterogeneidad de las edades y de las lesiones cerebrales de estos 6 pacientes limitan la fortaleza de este estudio28. Los resultados de estudios posteriores acerca del efecto de la melatonina sobre la epilepsia son contradictorios, demostrando en algunos casos mejoría de la actividad epiléptica tras su administración29,30.

Otro riesgo potencial es su posible interacción con el desarrollo gonadal sustentada en varios casos publicados que mostraban un adelanto puberal en niños cuya glándula pineal no producía melatonina. Además, la pubertad se asocia, generalmente, a una reducción significativa en la producción de melatonina nocturna. Sin embargo, un estudio reciente en 51 niños mostró que los pacientes tratados con melatonina (0,3-10mg) durante un tiempo medio de 3,1 años no mostraban diferencias significativas al comparar su desarrollo sexual, peso y talla con la población control de la misma edad y sexo. La disminución de melatonina endógena durante la pubertad parece ser una mera asociación como resultado de la maduración del sistema endocrino31.

Estudios recientes en adultos evidencian una posible interferencia de la melatonina con el metabolismo de la insulina, provocando un aumento de la glucemia en la curva de tolerancia oral a la glucosa32,33.

Por tanto, en caso de usar melatonina en niños habría que tener especiales precauciones, entre otros casos, en presencia de enfermedades autoinmunes, tumores hematológicos, asma mal controlada, diabetes o epilepsia activa.

Comparada con placebo, la melatonina disminuye la latencia del sueño en el insomnio de conciliación27,34 (fig. 2 y tabla 1).

Figura 2.

Algoritmo de actuación en un niño con dificultad de inicio del sueño.

SRF: síndrome de retraso de fase.

(0.29MB).

En el SRF no se observa una relación dosis-respuesta en cuanto al inicio del sueño, la disminución de la latencia de sueño o el DLMO. Los efectos de la melatonina exógena en relación con estos parámetros aumentan con una hora circadiana más precoz de administración, de manera que el mejor avance se produce cuando se administra entre 4-6h previas al DLMO.

El cambio del momento de secreción de melatonina endógena se correlaciona significativamente con el momento de administración, y no con la dosis administrada. Su administración eficaz requiere determinar previamente el DLMO37.

Existen pocas referencias relativas al uso de melatonina en niños con SPI y estas muestran que no mejora significativamente la latencia del sueño38.

Estudios y metaanálisis recientes que incluyen adultos, niños y adolescentes, y en los que se asume que el tratamiento del insomnio es multifactorial y no solo farmacológico, muestran la eficacia de la melatonina sobre el placebo como tratamiento del insomnio de inicio, con un efecto dependiente de la dosis sobre la duración total del sueño y la disminución de la latencia. Sin embargo, incluyen pocos estudios en menores de 18 años, presentan una gran variabilidad de dosis (0,05-0,15mg/kg o 0,5-5mg; aunque esta última es la más utilizada no hay evidencia de cuál es la mejor) y no aportan resultados específicos por edades ni diferencia de subtipos de TS (fig. 3 y tabla 2).

Figura 3.

Algoritmo de actuación en un adolescente con dificultad de inicio del sueño.

SRF: síndrome de retraso de fase.

(0.29MB).

Dependiendo del momento de su administración, la melatonina tendrá efecto cronobiológico (5-6h antes del DLMO) o hipnótico (coincidiendo con el DLMO o 1-2h antes del deseo de acostarse).

Mayores dosis y mayor duración del tratamiento se asocian con una mayor disminución de la latencia del sueño39,40.

Al menos 2 metaanálisis han demostrado que la melatonina es eficaz para el tratamiento del SRF, aunque la magnitud del efecto varía dependiendo del momento de administración25,41. Al analizar la eficacia de la melatonina sin considerar cuándo se administra, la eficacia es leve. En cambio, cuando se analiza el efecto de la melatonina 5-6h antes del DLMO en niños mayores de 6 años, la eficacia sobre el inicio, la latencia y el tiempo total de sueño es mucho mayor.

En los estudios existen diferencias respecto a los métodos de cuantificación de melatonina, las dosis (0,05-0,15mg/kg o 1-6mg, en general 5mg), el momento de administración (entre 3 y 6h antes del DLMO) y la duración de la administración (oscila entre 10-120 días); el grupo «adolescente» no se ha considerado de forma específica40.

En resumen, los estudios evaluados demuestran que la melatonina es eficaz en el tratamiento de adolescentes con SRF, a dosis de 5mg y administrada unas 5-6h antes del DLMO o de la hora preferida para acostarse. Este efecto cronobiológico se mantiene si se continúa su uso en el tiempo y no se observan efectos adversos o comorbilidades42.

Este grupo de consenso recomienda valorar el momento de administración y hacerlo de forma progresiva (iniciando 2h antes del DLMO según agenda libre de sueño).

La melatonina no se considera una opción terapéutica en el tratamiento del SPI en niños o adultos, sin embargo, y dado que es más segura que los agonistas de la dopamina, se ha utilizado a veces en niños con SPI, aunque la evidencia es muy débil.

El único estudio que evalúa la eficacia de la administración exógena de melatonina en el tratamiento del SPI en 8 pacientes adultos mostró un empeoramiento de los síntomas25,43.