La alergia a las proteínas de leche de vaca (APLV) es un problema frecuente con una prevalencia estimada entre el 2 y el 7,5%1. Se clasifica en inmunoglobulina E (IgE) mediada y no IgE mediada. En el primer grupo suelen predominar los síntomas cutáneos y respiratorios, como urticaria, angioedema y anafilaxia tras la ingesta de leche de vaca. El diagnóstico se basa en la historia clínica detallada y se confirma mediante pruebas alérgicas tipo IgE específica y/o prick test y la provocación posterior. En el segundo grupo predominan síntomas digestivos, como diarrea, vómitos, sangre en las heces, irritabilidad o fallo de medro. Dado que este grupo no es IgE mediado no son útiles para el diagnóstico ni la IgE específica ni el prick test, por tanto, ante la sospecha clínica la única arma diagnóstica sería la retirada de las proteínas de leche de vaca de la dieta durante 4-6 semanas confirmando la resolución de los síntomas. La retirada de las proteínas lácteas conlleva el uso de hidrolizados extensos de proteínas que suponen tanto un coste económico importante como, en muchas ocasiones, un rechazo del lactante y su familia por el mal sabor y olor de estas fórmulas1–7.

La calprotectina fecal (CPF) es una proteína contenida principalmente en el citoplasma de los neutrófilos, aunque también se encuentra en la membrana de los monocitos y de los macrófagos activados. Por tanto, sus niveles se elevan ante la presencia de procesos infecciosos y/o inflamatorios. En los últimos años, la CPF se está afianzando como marcador no invasivo para el diagnóstico diferencial entre patología orgánica y funcional8–12.

Dado que en la APLV no IgE mediada el diagnóstico se basa en la sospecha clínica y la exclusión de las proteínas de leche de vaca de la dieta para valorar respuesta, nos planteamos como objetivo evaluar la utilidad de la CPF en lactantes con signos y síntomas sugestivos de APLV no IgE mediada tanto para el diagnóstico como para predecir la respuesta clínica a la exclusión láctea.

El estudio de carácter prospectivo se ha efectuado durante un año. Se han incluido 82 lactantes entre 1-12 meses de edad que acuden a consulta externa de Pediatría del Hospital de la Axarquía en el Área Este de Málaga.

Con los 82 pacientes estudiados se forman 3 grupos: 40 diagnosticados de APLV no IgE mediada; 12 no diagnosticados de APLV no IgE mediada; 30 grupo control. La estadística descriptiva fue la siguiente: respecto al sexo, 46 niñas (56,1%) y 36 niños (43,9%). No se encontró relación estadísticamente significativa entre cifra de CPF y sexo (p 0,946). La media de edad fue 3,68, 3,25 y 3,8 meses en APLV, no APLV y controles respectivamente, sin diferencias significativas (p 0,606) entre las medias de edad en cada uno de los grupos estudiados.

Se estudiaron posibles diferencias entre las cifras medias de CPF al diagnóstico en cada uno de los grupos mediante ANOVA, encontrando diferencias estadísticamente significativas en las medias de CPF entre cada uno de los grupos analizados (p<0,0001). Así, la media de CPF en el grupo APLV no IgE mediada fue de 442,65μg/g, en el grupo de no APLV de 268,58μg/g y en el grupo control 100,30μg/g (tabla 2).

Además se compararon las medias de CPF según el momento de realización, tanto en el grupo APLV como en el no APLV, mediante ANOVA para medidas repetidas, y se observó que había diferencias estadísticamente significativas (p<0,001) entre las realizadas al diagnóstico (442,65μg/g), al mes (228,51μg/g) y a los 3 meses (92,78μg/g) de la retirada de las proteínas lácteas.

Según el síntoma de presentación clínica se encontró que existía relación estadísticamente significativa entre cifras medias elevadas de CPF y clínica de diarrea (p 0,005; media 587,4μg/g) y rectorragia (p <0,001; media 655,4μg/g). No se encontró relación significativa si el síntoma analizado fue reflujo (p 0,438; media 346,24μg/g), estancamiento ponderal (p 0,451; media 371,57μg/g) o irritabilidad (p 0,469; media 392μg/g).

Con la intención de documentar la relación entre cifra elevada de CPF al diagnóstico y APLV no IgE mediada realizamos una regresión logística nominal y construimos una curva ROC mediante el programa Medcalc como muestra la figura 1. Analizamos las cifras de CPF al diagnóstico comparando las del grupo APLV frente a las obtenidas en los grupos no APLV y controles. El área bajo la curva obtenida es 0,889, lo que sugiere un buen test diagnóstico (se considera un buen test entre 0,75-0,9 y excelente>0,9). Este programa tiene la ventaja que sugiere el nivel de corte que maximiza la mejor sensibilidad para la mejor especificidad, que en esta ocasión es 138μg/g. Valores superiores a 138μg/g logran una sensibilidad del 95%, especificidad 78,57%, valor predictivo positivo 80,9 y VPN 94,3, cociente de probabilidad positivo 4,43 y cociente de probabilidad negativo 0,06. Utilizando los cocientes de probabilidad positivos y negativos y con base en la prevalencia (probabilidad pretest de APLV 2%) podemos calcular la probabilidad postest mediante el nomograma de Fagan. En nuestro caso, cifras de CPF superiores a 138μg/g aumentan la probabilidad de padecer APLV no IgE mediada al 8,1%, mientras que valores inferiores a 138μg/g la descartan.

Figura 1.

Curva ROC CPF (APLV/no APLV+controles).

Punto ideal de corte 138. Sensibilidad 95%, especificidad 78,57%.

Área bajo la curva 0,889 (IC 95%: 0,809-0,968).

(0.14MB).

Por último, construimos otra curva ROC con la intención de relacionar cifras elevadas de CPF al diagnóstico con una respuesta clínica positiva al mes de la retirada de proteínas lácteas como vemos en la figura 2. El área bajo la curva obtenida es de 0,688 (buen test entre 0,75-0,9), mientras que el mejor nivel de corte es de 110 que consigue una sensibilidad del 100% pero con una especificidad tan solo del 50%.

Figura 2.

Curva ROC CPF/respuesta clínica positiva al mes.

Punto de corte>110. Sensibilidad 100%, especificidad 50%.

Área bajo la curva 0,68, IC 95%: 0,48-0,89.

(0.12MB).

El diagnóstico de la APLV no IgE mediada es puramente clínico y su confirmación se basa en la retirada de proteínas vacunas y la constatación de una mejoría clínica tras 4-6 semanas de dieta de exclusión junto con la reaparición de los síntomas tras una nueva exposición a dichas proteínas1–5. El objetivo de este estudio ha sido valorar la utilidad de una prueba sencilla, que pueda apoyar o ir en contra de la decisión de utilizar una fórmula exenta de proteínas de leche de vaca ante la sospecha clínica de APLV no IgE mediada. Esta decisión acarrea un coste económico no despreciable además de que, en casos en que la sospecha clínica sea por ejemplo estancamiento ponderal, la toma de este tipo de fórmulas va a tener cierta dificultad, dadas las características organolépticas de este tipo de fórmulas4.

La CPF ha demostrado ser una herramienta rápida, fiable y reproducible, que permite diferenciar pacientes con patología gastrointestinal orgánica de otros con patología gastrointestinal funcional. La mayoría de la bibliografía sobre CPF versa sobre la enfermedad inflamatoria intestinal con un magnífico rendimiento, aunque también hay estudios realizados en otras patologías gastrointestinales en las que parece que puede ser de utilidad como: gastroenteritis aguda y rechazo de transplante intestinal, y otras como: la celiaquía y el dolor abdominal recurrente en las que no parece que sea demasiado relevante17–22. Recientemente se ha publicado un estudio en el que se miden niveles de CPF en niños con APLV no IgE mediada, encontrando cifras de CPF más elevadas en el grupo que responde a la dieta libre de proteínas lácteas respecto al que no responde23.

Por tanto, pensamos que la CPF puede ser una herramienta útil para apoyar el diagnóstico en una patología gastrointestinal orgánica cuyo diagnóstico es puramente clínico como la APLV no IgE mediada.

Los resultados obtenidos en nuestro estudio corroboran la hipótesis inicial, dado que la comparación de medias de CPF en los distintos grupos observados demuestra diferencias estadísticamente significativas, siendo las medias de CPF muy superiores en el grupo APLV no IgE mediada (442,65μg/g) respecto al no diagnosticado de APLV (268,58μg/g) y al grupo control (100,30μg/g).

Sin embargo, cuando estudiamos por separado según síntoma de presentación solo encontramos diferencias significativas si se presentan como diarrea y/o rectorragia, lo que podría explicarse por mayor presencia de inflamación en el aparato digestivo. En el caso de reflujo, irritabilidad y estancamiento ponderal, encontramos medias relativamente altas pero sin diferencias significativas y sería en estos casos en los que más necesitaríamos ayuda para el diagnóstico, dado que si el lactante presenta diarrea y/o rectorragia es más fácil tomar la decisión de utilizar fórmulas hidrolizadas que en el caso de presentarse simplemente como irritabilidad o estancamiento ponderal. Debemos tener en cuenta que la mayoría de los pacientes presentaba más de un síntoma al diagnóstico. Este puede ser el motivo de encontrar medias de CPF superiores a 300μg/g en aquellos casos con reflujo, irritabilidad o estancamiento ponderal, en concreto coinciden 3 casos que presentan rectorragia, irritabilidad y estancamiento ponderal con cifras muy altas de CPF (1.353μg/g/878μg/g/862μg/g) que elevan sensiblemente la media.

También encontramos diferencias estadísticamente significativas entre las cifras de CPF realizadas al diagnóstico respecto a las realizadas al mes y a los 3 meses, es decir, tras la retirada de las proteínas vacunas se produce un descenso significativo de las cifras de CPF (441μg/g/228μg/g/92μg/g). Este descenso se produjo en paralelo a la mejoría de los síntomas en respuesta a la exclusión láctea en el grupo APLV, sin embargo, en el grupo no APLV la evolución fue más dispar: en 6 casos las cifras de CPF se mantuvieron con pocas diferencias y siempre con valores menores de 100μg/g, en 3 casos hubo un descenso significativo y en otros 3 se constató elevación de las cifras de CPF, 2 pacientes con reflujo y uno con cólico del lactante. En estos 3 casos hubo buena evolución clínica pero la CPF se normalizó posteriormente.

El análisis de las curvas ROC nos ofrecen unos resultados interesantes. En primer lugar construimos una curva ROC con las cifras de CPF al diagnóstico en el grupo APLV no IgE mediada demostrando ser un buen test diagnóstico (área bajo la curva de 0,889 con IC 95%: 0,809-0,968). Calculamos el mejor nivel de corte que maximiza la mejor sensibilidad para la mejor especificidad, que en esta ocasión es 138μg/g, es decir, cifras de CPF superiores a 138μg/g ofrecen una sensibilidad del 95% y una especificidad del 78% con valor predictivo positivo 80,9% y VPN de 94%. A medida que utilicemos un punto de corte más alto aumentará la especificidad y disminuirá la sensibilidad. Además, utilizando los cocientes de probabilidad positivo (4,43) y negativo (0,06), mediante el nomograma de Fagan y teniendo en cuenta la prevalencia de la APLV en torno al 2%4,5, calculamos la probabilidad postest de tener APLV. En nuestro caso, cifras superiores a 138μg/g elevarían la probabilidad de tener APLV del 2-8,1% y lo que parece más importante, si la cifra es menor se descarta (probabilidad postest de la prueba negativa 0,13%).

Con los resultados obtenidos en la segunda curva ROC, niveles menores de 110μg/g de CPF aseguran que exista una respuesta (sensibilidad del 100%) pero valores por encima del mismo no aseguran una respuesta negativa (especificidad 50%), por lo tanto no podemos considerar la CPF como un buen test para predecir respuesta positiva a la retirada de proteínas vacunas (área bajo la curva ROC 0,68, IC 95%: 0,48-0,89).

Además, nos llamó la atención que en el grupo control, libre de patología digestiva, la media de CPF fue de 109, es decir, encontramos cifras ligeramente elevadas en lactantes por otro lado sanos. Estos resultados coinciden con otros estudios consultados, sobre todo cuando las determinaciones se realizan en niños pequeños, menores de un mes y/o pretérminos13–16. Por último, debemos hacer una autocrítica. Para formar el grupo APLV no IgE mediada solo tuvimos en cuenta la respuesta clínica a las 4 semanas de la retirada de las proteínas lácteas sin hacer una reintroducción de leche para confirmar la reproducción de los síntomas2. De este modo, es posible, que el diagnóstico esté sobredimensionado, sobre todo en aquellos pacientes que debutaban con síntomas poco específicos como estancamiento e irritabilidad. Además, es sabido que, en ocasiones este tipo de patología es transitoria y cede en poco tiempo. De todas formas, en la práctica clínica diaria no es fácil realizar la reintroducción de lácteos, sobre todo en aquellos lactantes que han tenido una evidente mejoría.

Por tanto, concluimos que: 1. cifras de CPF inferiores a 138μg/g podrían ser útiles para descartar el diagnóstico de APLV no IgE mediada; 2. la CPF no sirve como ayuda en el diagnóstico de APLV no IgE mediada en niños con síntomas de reflujo, estancamiento ponderal e irritabilidad, aunque va a estar muy elevada en aquellos que presenten síntomas como diarrea y rectorragia; 3. la CPF no es un buen test para predecir respuesta clínica en lactantes con sospecha de APLV no IgE mediada.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.