Introducción
El gen WT-1 (gen del tumor de Wilms) está localizado en 11p13 y codifica un factor de transcripción con actividad supresora tumoral. En el período fetal actúa muy precozmente en el desarrollo del sistema genitourinario. Las anomalías de este gen son responsables de los síndromes de Denys-Drash, Frasier y WAGR. Las mutaciones puntuales en los exones 6-9 son responsables del síndrome de Denys-Drash, caracterizado por la tríada de anomalías genitales, nefropatía y tumor de Wilms. El síndrome de Frasier resulta de mutaciones en el intrón 9 de WT-1; asocia disgenesia gonadal XY y nefropatía, junto con tendencia a desarrollar gonadoblastomas. El síndrome de WAGR está causado por una microdeleción en 11p13 y cursa con tumor de Wilms (W), aniridia (A), alteraciones genitourinarias (G) y retraso mental (R). La pérdida de un alelo del gen contiguo PAX-6 provocará la aniridia 1.
Durante el desarrollo embrionario, WT-1 se expresa en el mesotelio pleural y abdominal, por lo que se ha establecido la hipótesis de su participación en el desarrollo diafragmático. De esta forma, las anomalías en WT-1 podrían predisponer a la aparición de una hernia diafragmática. Estudios en ratones transgénicos con deleción homozigota de WT-1 y en niños con síndromes de Denys-Drash y de Frasier que asociaron hernia diafragmática congénita parecen apoyar esta teoría. La primera comunicación de asociación entre síndrome de WAGR y hernia diafragmática congénita se ha publicado recientemente 2. Presentamos otro niño con aniridia, criptorquidia izquierda con disgenesia testicular, hernia diafragmática posterolateral derecha y retraso psicomotor moderado, en el que el estudio genético evidenció una deleción en 11p13 y en PAX-6, confirmándose el diagnóstico de síndrome de WAGR.
Caso clínico
Neonato de 2 días de vida en el que en la exploración rutinaria se evidencia aniridia bilateral con nistagmo horizonto-rotatorio, así como criptorquidia izquierda con pene de tamaño normal. Embarazo y parto sin incidencias y con peso y longitud al nacimiento en el percentil 25. Primer hijo de padres sanos, no consanguíneos. Se realizan las siguientes exploraciones complementarias: cariotipo 46XY normal, ecografías cerebral y abdominal sin hallazgos y potenciales evocados visuales normales. Al mes de vida ingresa por bronquiolitis, descubriéndose de forma casual en la radiografía de tórax una hernia diafragmática posterolateral derecha que se opera a los 4 meses. A los 6 meses es intervenido de una hernia inguinal izquierda, realizándose así mismo orquidopexia y biopsia del teste izquierdo criptorquídico. La anatomía patológica es informada como disgenesia testicular con restos müllerianos. Ante la asociación de aniridia y disgenesia testicular se sospecha síndrome de WAGR, confirmándose en el estudio genético que detecta deleción del gen WT-1 y del AN-2 o PAX-6: ish del (11)(p13p13) (AN-, D11S324-, WT1). Actualmente el paciente tiene 2 años de edad, evidenciándose retraso psicomotor moderado y alteraciones cerebrales difusas en la resonancia magnética. Los controles ecográficos renales no han mostrado alteraciones por el momento.
Discusión
En nuestro paciente, el hallazgo a los 6 meses de la disgenesia testicular en asociación con la aniridia, hizo sospechar el diagnóstico de síndrome de WAGR, confirmándose por la evidencia citogenética de deleción en WT-1 y PAX-6. A los 9 meses comenzó a constatarse un claro retraso psicomotor. Hasta el momento actual no ha desarrollado tumor de Wilms. Los niños con síndrome de WAGR que desarrollan tumor de Wilms suelen hacerlo a edades más tempranas (antes de los 3-4 años) que los no afectados por este síndrome. A pesar de que pueden tener con más frecuencia tumores bilaterales, el patrón histológico es menos agresivo, lo que condiciona una mejor respuesta del tumor al tratamiento. Sin embargo, la morbimortalidad a largo plazo está aumentada en estos pacientes por la evolución hacia insuficiencia renal crónica, que ocurre hasta en un 50 % a los 20 años del diagnóstico 1. El gen WT-1 se expresa en los podocitos, células epiteliales renales que rodean los capilares glomerulares. Las anomalías en los podocitos se asocian con glomerulopatías que conducen a insuficiencia renal terminal. De hecho, los niños con síndrome de Denys-Drash (por mutaciones puntuales en el gen de WT-1) desarrollan una esclerosis mesangial difusa a edades mucho más tempranas que la nefropatía observada en los pacientes con síndrome de WAGR. Sería preciso realizar biopsia de las lesiones renales en pacientes con WAGR para determinar si presentan igualmente la esclerosis mesangial difusa típica del Denys-Drash 3.
El primer caso documentado de hernia diafragmática congénita en asociación con una deleción del cromosoma 11p13 data de 1984. Se trataba de un neonato que falleció a las pocas horas de vida y en el que la autopsia descubrió una amplia hernia diafragmática izquierda, con herniación intratorácica de contenido hepatointestinal. El niño presentaba además criptorquidia bilateral, con escroto hipoplásico y micropene; junto con otros rasgos dismórficos faciales que incluían una microftalmía bilateral, sin evidencia de anomalías en el iris 4. El posible papel de WT-1 en el desarrollo diafragmático se constató al descubrir la expresión de este gen en el mesotelio pleural y abdominal 5. Posteriormente, estudios en embriones de ratones transgénicos con deleción homozigota de WT-1 que fallecieron en los primeros días de gestación, mostraron anomalías en el desarrollo genitourinario junto con hernias diafragmáticas 6. En 1995 Devriendt et al 7 describieron un neonato con seudohermafroditismo masculino, nefropatía (glomeruloesclerosis mesangial proliferativa) y pulmones hipoplásicos junto con una amplia hernia diafragmática posterolateral. El estudio genético detectó una mutación heterozigota en WT-1, diagnosticándose de síndrome de Denys-Drash. En 2000 Denamur et al 8 observaron otro niño con seudohermafroditismo masculino, glomeruloesclerosis focal y segmentaria y hernia diafragmática izquierda, en el que se llegó al diagnóstico de síndrome de Frasier al descubrir una mutación puntual heterozigota en el intrón 9 de WT-1. En 2005 Scott et al 2 han comunicado el caso de un niño prematuro con criptorquidia bilateral, reflujo vesicoureteral, aniridia y hernia diafragmática derecha en el que se evidenció una deleción en 11p12-p15.1, siendo ésta la primera publicación de asociación entre síndrome de WAGR y hernia diafragmática.
En un estudio realizado en niños con hernia diafragmática congénita sin otras malformaciones asociadas no se encontró ningún caso de mutación en WT-1, por lo que no parece existir asociación entre anomalías en este gen y los casos de hernia diafragmática aislada 9. En nuestro paciente, el hallazgo de la hernia diafragmática fue casual al realizar una radiografía de tórax al mes de vida en un ingreso por bronquiolitis. Este caso y la futura descripción de nuevos casos pueden contribuir a la hipótesis de que las anomalías en WT-1 podrían predisponer a la aparición de hernia diafragmática en pacientes con determinados antecedentes genéticos o en los que influyan diversos factores ambientales.
Correspondencia: Dra. E. Martín Campagne.
Servicio de Endocrinología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario La Paz.
P.º de San Gregorio, 84, 7.ºB. 13500 Puertollano. Ciudad Real. España.
Correo electrónico: emcampagne@yahoo.es
Recibido en julio de 2006. Aceptado para su publicación en septiembre de 2006.
