Clostridium difficile (CD) es la principal causa de diarrea nosocomial en adultos, acompañándose de una morbimortalidad significativa y un incremento de los costes sanitarios. Su significado en niños no está bien establecido debido a las altas tasas de colonización asintomática en neonatos y menores de 2 años, que puede alcanzar el 70%1,2. Aunque la infección sintomática en niños cursa, habitualmente, con un cuadro de diarrea leve y autolimitada, algunos grupos de riesgo, como los pacientes oncológicos o con determinadas afecciones gastrointestinales, pueden desarrollar formas graves de colitis seudomembranosa3,4.

En los últimos años ha tenido lugar un incremento global de la prevalencia y morbimortalidad de la infección por CD (ICD) debido, en parte, a la emergencia de la cepa hipervirulenta BI/NAP1/0275, cuyo primer caso en población autóctona en nuestro país ha sido descrito recientemente6,7. En población infantil, la epidemiología también ha cambiado en la última década, detectándose un aumento de los casos, tanto de origen nosocomial como de la comunidad8. Sin embargo, no existen estudios que evalúen su prevalencia y factores determinantes en niños españoles. Por ello, se diseñó un estudio retrospectivo en pacientes hospitalizados con el fin de describir la epidemiología, las características clínicas y la evolución de los niños en los que se aísla CD, comparándolos con las de los niños ingresados por otras causas infecciosas de diarrea.

Estudio retrospectivo de una cohorte de niños ingresados en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón con un cuadro de diarrea entre septiembre de 2010 y octubre de 2011. La identificación de pacientes se realizó mediante los códigos de la CIE-10 «diarrea», «gastroenteritis», «colitis» y «Clostridium difficile». Se realizó un estudio descriptivo y, posteriormente, la cohorte se dividió en 2 grupos: 1) niños en los que se aisló CD, y 2) niños en los que el aislamiento fue una bacteria o virus distinto de CD. Ambos grupos se analizaron descriptivamente y se compararon sus características epidemiológicas, clínicas, analíticas y su evolución.

Criterios de exclusión

Los niños sin estudio microbiológico completo y aquellos sin aislamiento microbiológico fueron excluidos del análisis (fig. 1).

Figura 1.

Pacientes del estudio.

(0.3MB).

Doscientos cincuenta niños hospitalizados fueron diagnosticados de diarrea en el período de estudio, siendo un 56% varones. La mediana de edad fue de 1,2 años (RIC 0,5-3,3).

Se realizó estudio microbiológico completo de heces en 174 niños (69,6%), llegándose al diagnóstico etiológico en 79 (45,4%). Cinco pacientes presentaron varios aislamientos: 2 coinfecciones por CD asociadas a otros microorganismos (CD+rotavirus y CD+adenovirus), y 3 coinfecciones con otros patógenos (C. jejuni+rotavirus; Salmonella D +C. jejuni; Salmonella B+rotavirus+adenovirus). Los niños con coinfecciones fueron excluidos del análisis (fig. 1).

Entre los 74 niños con un único aislamiento, en 19 se aisló CD (25,6%), detectándose citotoxina en 13 (68,4%). Además, se encontraron 21 aislamientos bacterianos (28,6%) y 34 virales (45,8%) (fig. 2).

Figura 2.

Aislamiento microbiológico en niños hospitalizados con diarrea.

(0.13MB).

Características de los niños con infección por Clostridium difficile

Un 42,1% de los niños con ICD fueron varones (edad 1,1 años [RIC 0,9-2,2]). Las principales características de los niños con ICD y su comparación con otras causas infecciosas de diarrea se exponen en la tabla 2. El 68,4% fueron<2 años (fig. 3). La mayoría presentaban antecedentes patológicos (68,4%), tratándose, sobre todo, de enfermedad oncohematológica, cardiológica, cirugía intestinal o antiguos prematuros (fig. 4). Un 15,8% fueron adquiridas en la comunidad. De esta manera, el mes anterior al ingreso, el 84,2% de los niños había tenido contacto con el sistema sanitario, y el 55,6% había estado hospitalizado. El 61,1% había recibido algún antibiótico (sulfametoxazol/trimetoprima 4, cefotaxima 3, amoxicilina/clavulánico 1; penicilina; otros 3). Dos presentaron ICD grave (10,52%). En 13 pacientes (68,4%) se confirmó producción de enterotoxina (n=13). No hubo diferencias clínicas ni analíticas entre los casos productores o no de enterotoxina (tabla 3).

Figura 3.

Distribución por edad en función del agente infeccioso aislado.

(0.07MB).

Tabla 2.

Características de los niños con infección por Clostridium difficile en comparación con otras causas de diarrea

	Infección por Clostridium difficile (n=19)	Otras causas de diarreaa (n=55)	p	Diarrea de origen bacterianob (n=21)	P	Diarrea de origen víricoc (n=34)	p
Características demográficas
Edad, mediana [RIC]	1,13 [0,96-2,20]	1,58 [0,76-3,65]	0,656	3,49 [2,18-6,82]	0,001	1,05 [0,54-1,54]	0,126
Menores de un año, %	21,1	27,3	0,764	0	0,027	44,1	0,137
Menores de 2 años, %	68,4	54,5	0,291	18,8	0,001	79,4	0,507
Sexo, % varones	42,1	52,7	0,595	47,6	0,761	55,9	0,398
Antecedentes y epidemiología
Comorbilidad previa, %	68,4	3,6	<0,0001	0	<0,0001	5,9	<0.0001
Cirugía gastrointestinal previa, %	5,3	0	0,087	0	0,287	0	0,177
Estancia UCI último mes, %	15,8	0	0,003	0	0,058	0	0,017
Hospitalización último mes, %	55,6	1,8	<0,0001	0	<0,0001	2,9	<0.0001
Contacto sanitario último mes, %	84,2	24,5	<0,0001	28,6	0,001	21,9	<0.0001
Antibióticos último mes, %	61,1	14,8	<0,0001	5	<0,0001	20,6	0,006
Características clínicas y analíticas
Temperatura>38,5°C, %	29,4	63,6	0,024	85,7	0,001	50	0,233
Diarrea con sangre, %	29,4	22,4	0,564	55	0,185	0	0,002
Diarrea>4 dep/d, %	50	83,6	0,009	85,7	0,035	82,4	0,024
Presencia de vómitos, %	52,6	69,1	0,266	57,1	0,775	76,5	0,124
Leucocitosis máxima, mediana [RIC]	11.800 [6.500-17.400]	10.500 [8.900-13.525]	0,349	10.100 [9.150-13.700]	0,430	10.700 [8.250-13.200]	0,386
Neutrofilia máxima, mediana [RIC]	5.700 [3.000-9.500]	6.617 [4.025-9.325]	0,588	7.238 [4.600-9.650]	0,290	6.300 [3.200-8.962]	0,941
PCR máxima, mediana [RIC]	20 [1-70]	22,5 [3-97]	0,684	109 [45-139]	0,004	3 [1-22,5]	0,144
Evolución
Duración diarrea en días, mediana [RIC]	3 [2-4]	4 [3-5,25]	0,399	4 [3-6,5]	0,150	4 [2-4]	0,804
Duración ingreso en días, mediana [RIC]	5 [4-19]	4 [3-6]	0,01	4 [3,5-5,5]	0,039	4 [3-6]	0,014
Deshidratación moderada-grave, %	21,1	30,9	0,558	38,1	0,311	26,5	0,749
Escala gravedad, media (DE)	7,8 (3,68)	12,3 (3,75)	<0,0001	13,05 (2,74)	<0.0001	11,76 (4,30)	0,003

DE: desviación estándar; ICD: infección por Clostridium difficile; PCR: proteína C reactiva; RIC: rango intercuartílico; UCI: unidad de cuidados intensivos.

a

Comparación entre niños con ICD y otras causas de diarrea.

b

Comparación entre niños con ICD y diarrea de origen bacteriano.

c

Comparación entre niños con ICD y diarrea de origen vírico.

Figura 4.

Enfermedad de base en niños con infección por Clostridium difficile y comorbilidad (n=13; 68,4%).

(0.08MB).

Tabla 3.

Características de los niños con infección por Clostridium difficile en función de la producción de toxina

	CD no productor de toxina (n=6)	CD productor de toxina (n=13)	p
Características demográficas
Edad, mediana [RIC]	1,13 [0,65-2,63]	1,14 [0,95-2,82]	0,661
Menores de un año, %	16,7	23,1	1
Menores de 2 años, %	66,7	69,2	1
Sexo, % varones	50	38,5	1
Antecedentes y epidemiología
Comorbilidad previa, %	23,1	76,9	0,320
Cirugía gastrointestinal previa, %	0	7,7	1
Estancia UCI último mes, %	16,7	15,4	1
Hospitalización último mes, %	33,3	66,7	0,321
Contacto sanitario último mes, %	83,3	84,6	1
Antibióticos último mes, %	33,3	75	0,141
Características clínicas y analíticas
Temperatura>38,5°C, %	33,3	27,3	1
Diarrea con sangre, %	33,3	27,3	1
Diarrea>4 dep/d, %	33,3	58,3	0,620
Presencia de vómitos, %	83,3	38,5	0,141
Leucocitosis máxima, mediana [RIC]	11.800 [10.150-15.600]	13.100 [5.175-18.300]	0,606
Neutrofilia máxima, mediana [RIC]	4.732 [2.950-10.700]	5.950 [3.909-10.325]	0,673
PCR máxima, mediana [RIC]	20 [2,0-140,0]	15,5 [1-72,5]	0,913
Evolución
Duración diarrea en días, mediana [RIC]	3 [1-3,5]	4 [2,75-7]	0,074
Duración ingreso en días, mediana [RIC]	4 [3,5-10,5]	8,5 [4-24,75]	0,079
Deshidratación moderada-grave, %	50	7,7	0,071
ICD grave, %	0	15,4	1
Escala gravedad, media (DE)	9,33 (4,27)	7,38 (3,7)	0,929

CD: Clostridium difficile; DE: desviación estándar; ICD: infección por Clostridium difficile; PCR: proteína C reactiva; RIC: rango intercuartílico; UCI: unidad de cuidados intensivos.

Comparación entre Clostridium difficile y otras causas infecciosas de diarrea

En comparación con otros aislamientos, los niños con CD presentaron con mayor frecuencia enfermedad crónica (68,4 vs. 3,6%; p<0,0001) y estancias hospitalarias más prolongadas (mediana 5 vs. 4 días; p=0,01). Desde un punto de vista epidemiológico, el aislamiento de CD no mostró un patrón estacional, a diferencia de otras causas de diarrea, especialmente las virales, que fueron más frecuentes en otoño e invierno (fig. 5). Los niños con ICD tuvieron con mayor frecuencia contacto con el sistema sanitario el último mes (84,2 vs. 24,5%; p<0,0001), ingresos hospitalarios (55,6 vs. 1,8%; p<0,0001) y estancia reciente en UCI (15,8 vs. 0%; p<0,003). El consumo reciente de antibióticos también resultó más habitual en niños con ICD (61,1 vs. 14,8%; p<0,0001). Clínicamente, las ICD fueron menos sintomáticas, con menor frecuencia de fiebre (29,4 vs. 63,6%; p=0,024), menos deposiciones (50 vs. 83,6% con más de 4dep/d; p=0,009) y puntuaciones más bajas en la escala de gravedad empleada (mediana 7,8 vs. 12,3; p<0,0001). Por el contrario, no se encontraron diferencias en los parámetros analíticos.

Figura 5.

Patrón estacional en función del agente infeccioso aislado.

(0.08MB).

Al comparar los cuadros de origen bacteriano frente a las ICD, los primeros ocurrieron en niños más mayores (mediana 3,4 vs. 1,1 años; p=0,001), siendo un 81,2% mayores de 2 años. No se encontró asociación con antecedentes epidemiológicos ni con comorbilidad en las diarreas bacterianas. Estos cuadros fueron más sintomáticos, con mayor frecuencia de fiebre (85,7 vs. 29,4%; p=0,001), menos de 4 dep/d (85,7 vs. 50%, p=0,035) y cifras más altas de proteína C reactiva (mediana 109 vs. 20mg/L; p=0,004). La puntuación en la escala de gravedad fue mayor en aquellas de origen bacteriano en comparación con las ICD (mediana 13,1 vs. 7,8; p<0,0001).

Los cuadros producidos por virus, al igual que las ICD, fueron más frecuentes en niños pequeños (mediana 1,05 vs. 1,1 años; p=0,12), siendo el 79,4%<2 años. En estos pacientes, la comorbilidad asociada y el contacto reciente con el sistema sanitario fueron inusuales. Clínicamente, estos niños presentaron más deposiciones que aquellos con ICD (82,4 vs. 50% más de 4dep/d; p=0,024) y una mayor puntuación en la escala clínica (mediana 11,76 vs. 8; p=0,003), aunque no existieron diferencias analíticas en comparación con los niños con ICD.

Este es el primer estudio en nuestro país que determina el impacto de la ICD en niños hospitalizados con diarrea. En él encontramos que el aislamiento de CD en estos niños es frecuente, en su mayoría productores de toxina. En este estudio, CD se aísla de forma característica en menores de 2 años con enfermedad subyacente, y se asocia a estancias hospitalarias prolongadas, uso reciente de antibióticos y contacto habitual con el sistema sanitario. La mayoría de los cuadros cursaron de forma benigna y oligosintomática.

En las últimas décadas, CD se ha convertido en la principal causa de infección intestinal relacionada con el medio sanitario en adultos, favorecido por la diseminación de la cepa hipervirulenta CD027, responsable de brotes en EE. UU., Canadá y Europa5,12,13. La epidemiología en niños refleja los cambios en adultos, aumentando su incidencia en el ámbito hospitalario y en la comunidad14–16. En nuestro país también ha habido un incremento en relación con el uso de antibióticos, el envejecimiento y el aumento de comorbilidad de la población hospitalizada17. Recientemente se ha notificado el primer caso autóctono de la cepa CD0277. La tasa de ICD en pacientes hospitalizados en España es de 2,4 casos/1.000 ingresos18, no existiendo datos en población infantil. En nuestro estudio la incidencia de ICD en niños hospitalizados con diarrea fue de 3 casos/1.000 ingresos, siendo CD la bacteria aislada con más frecuencia, superada únicamente por rotavirus. Un 15,8% fueron casos adquiridos en la comunidad, frente al 25% descrito en otras series pediátricas19.

Sin embargo, a partir de nuestros hallazgos no es posible determinar si el aislamiento de CD en niños representa la verdadera enfermedad o el estado de portador asintomático. La colonización asintomática en adultos de la comunidad sucede en un 1,6-4% de la población20, ascendiendo al 5-26% en el ámbito hospitalario, y sobrepasando el 50% en brotes epidémicos20,21. Un estudio pediátrico en el medio hospitalario puso de manifiesto que la situación en niños mayores es similar, describiéndose un 25% de sujetos colonizados19. Sin embargo, la colonización en menores de 2 años, incluyendo cepas productoras de enterotoxina, sobrepasa el 70%2. Así, se ha visto que la colonización por CD ocurre poco tiempo después del nacimiento, y aumenta progresivamente durante el primer año de vida4, descendiendo posteriormente con la edad. A partir de los 3 años las tasas igualan a las de los adultos3, siendo los factores de riesgo asociados la enfermedad de base, la hospitalización previa y la exposición a más de 2 antibióticos22. Estas tasas de colonización en niños tienen importantes implicaciones. En primer lugar, los niños se comportan como reservorios de CD, transmitiendo la infección a la población adulta23,24 o a niños susceptibles. Por otra parte, el hallazgo incidental de CD en niños con diarrea puede confundir al establecer un diagnóstico e iniciar un tratamiento. Por ello, la búsqueda sistemática de CD en menores de 2 años con diarrea sin otros factores de riesgo podría no ser una actitud adecuada, al menos hasta determinar su significado en esta población25.

La patogenia de la ICD en niños no es bien conocida3. En adultos, las toxinas A y B de la bacteria se unen a receptores de membrana específicos de los colonocitos, desencadenando una reacción inflamatoria que conduce a la apoptosis y al cuadro de colitis y diarrea. Al igual que lo observado en animales26,27, se piensa que los lactantes carecen de la maquinaria necesaria para la internalización celular de la toxina. Asimismo, se ha detectado un aumento con la edad de los títulos séricos de inmunoglobulina antitoxina A y B en menores de 2 años, apareciendo niveles altos en lactantes colonizados28. Por último, se ha demostrado que la lactancia materna es un factor protector frente a la colonización debido a diferencias en la acidez gastrointestinal29, a la secreción de IgA30 y a la competencia con la flora de la leche materna31,32.

Un hallazgo relevante de nuestro estudio son los antecedentes patológicos en la mayoría de los niños con ICD, siendo un potente factor de riesgo para su aislamiento (OR 40, IC 95% 6,8-232,3). Dicha comorbilidad sería la responsable de que estos niños presenten recientemente mayor contacto con el sistema sanitario, altas tasas de hospitalización –incluyendo UCI– e ingresos prolongados. La exposición reciente a antibióticos, principal factor de riesgo de ICD en adultos y niños19,33, también es más frecuente en nuestro estudio. Sin embargo, al no encontrarse asociación en el análisis multivariante, creemos que el consumo de antibióticos podría ser una característica de los pacientes con comorbilidad, comportándose como un factor de confusión. Son necesarios estudios más amplios con población control para profundizar en dicha relación. Otro factor de riesgo es la enfermedad gastrointestinal19,34,35, aunque dicha asociación no resultó significativa. La utilización de inhibidores de la bomba de protones, asociada a CD en otros estudios pediátricos, no fue adecuadamente analizada en nuestra muestra36.

Nuestro estudio revela interesante información acerca del perfil clínico de los niños con ICD y otras causas de diarrea. Característicamente, los cuadros bacterianos aparecen en niños mayores y son más sintomáticos, presentando con frecuencia fiebre, hematoquecia, mayor ritmo de deposiciones y alteraciones analíticas. Los cuadros víricos tienen lugar en menores de 2 años, y presentaron mayor intensidad de vómitos, sin diferencias en otras variables. Al comparar entre sí los cuadros de ICD productores o no de enterotoxina, no encontramos diferencias en las variables estudiadas, a pesar de que los pacientes con ICD con criterios de gravedad fueron productores de toxina. Esto contradice los hallazgos de otras series pediátricas37–39, aunque nuestra muestra fue menor. Esta baja gravedad clínica encontrada en niños con ICD podría ser debida, en parte, a que la escala de valoración empleada, diseñada inicialmente para el diagnóstico de la diarrea por rotavirus, no es adecuada para identificar los cuadros graves de ICD, al no considerar variables importantes relacionadas con la gravedad del cuadro. De hecho, en adultos, la ICD grave con frecuencia cursa sin diarrea21. No obstante, parece acorde con estudios epidemiológicos pediátricos que la escasa gravedad clínica de los niños con ICD en este estudio sea debida al estado de colonización de estos pacientes y no a una verdadera infección.

Este estudio tiene algunas limitaciones. Se trata de un análisis retrospectivo, lo que puede haber limitado la identificación de los pacientes. Sin embargo, al ser la incidencia de CD similar a la descrita por otros autores, pensamos que probablemente hayan sido identificados la mayoría de los niños hospitalizados con diarrea. El carácter retrospectivo del estudio, por otro lado, nos permite pensar que podría haber otros sesgos, como la inadecuada identificación de variables analizadas. En segundo lugar, el estudio se realiza en pacientes con diarrea, por lo que el papel de CD como agente causal o como colonizador no puede establecerse con seguridad. Además, existen patógenos asociados a diarrea en niños, como norovirus o E. coli enterotoxigénico, que no permiten ser identificados en nuestro hospital de manera sistemática. Por último, el estudio se desarrolla en un hospital terciario, por lo que la comorbilidad podría estar sobrestimada.

En resumen, nuestro estudio demuestra que el aislamiento de CD es frecuente en niños ingresados por diarrea, particularmente en menores de 2 años con enfermedad crónica. El espectro clínico difiere del de otras causas infecciosas de diarrea, cursando de forma oligosintomática en la mayoría de los casos, aunque una proporción de ellos podrían representar meras colonizaciones. Son necesarios estudios prospectivos más amplios, con controles asintomáticos y fuera del medio hospitalario, para esclarecer el verdadero significado de CD en la población infantil.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.