La farmacogenética estudia cómo la variabilidad genética impacta en la respuesta a los fármacos tanto en eficacia como en toxicidad inducida por el fármaco. En los últimos años la farmacogenética ha avanzado enormemente gracias al desarrollado de ensayos clínicos y estudios observacionales. Sin embargo, la información específica para población pediátrica es muy limitada. Si hablamos específicamente de farmacogenética, una búsqueda en PubMed con las palabras ((pharmacogenetics) OR (pharmacogenomics)) AND ((children) OR (pediatrics) OR (pediatry)) arroja un total de 4.732 entradas a 19 de julio de 2024. Por el contrario, una búsqueda con ((pharmacogenetics) OR (pharmacogenomics)) NOT ((children) OR (pediatrics) OR (pediatry)) tiene 34.180 entradas. Esto refleja lo infrarrepresentada que está la población infantil en los ensayos de farmacogenética y, por tanto, la limitada información de la cual disponemos para aplicar la farmacogenética en pediatría.

En España, 2 hitos recientes están promoviendo un rápido avance en la disponibilidad e implementación de las pruebas farmacogenéticas en el Sistema Nacional de Salud (SNS). Por un lado, la aprobación el 23 de junio de 2023 en el Consejo Interterritorial del SNS de la actualización del catálogo de pruebas genéticas de cartera común, ratificado por la Orden SND/606/2024 de 13 de junio de 2024, donde se incluyen 672 pares de enfermedad/gen o regiones a estudiar a los que tiene derecho cualquier paciente dentro del SNS, 33 de ellos en el ámbito de la farmacogenómica. Por otro lado, la publicación el 29 de julio de 2024 de la base de datos de biomarcadores farmacogenómicos de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), con la finalidad de facilitar la consulta de la información contenida en fichas técnicas para promover la implementación de la farmacogenética en la práctica clínica1.

Es importante resaltar que ninguna de estas iniciativas distingue entre pacientes adultos y pediátricos, por lo que todos aquellos fármacos e indicaciones incluidos que afectan a la población pediátrica son susceptibles de aplicación a esta población. Sin embargo, existen algunas limitaciones importantes para ello. Como ya se ha comentado, la baja disponibilidad de estudios específicos que demuestren su utilidad clínica en niños es una de las principales. El impacto de la maduración de las enzimas metabolizadoras y transportadores de fármacos en la respuesta a fármacos es otro de ellos2. Por ejemplo: los citocromos CYP2D6 y CYP2C19, involucrados en el metabolismo de un gran número de fármacos, tienen un proceso madurativo largo que comienza en la edad fetal3. Al nacimiento, su actividad enzimática no es equiparable a la del adulto, por lo que las repercusiones clínicas de las variantes genéticas en los genes CYP2C19 y CYP2D6 son desconocidas en los primeros meses de edad.

El objetivo de este artículo es ayudar a la implementación de la farmacogenética en pediatría y contribuir a la actualización de los profesionales sanitarios del ámbito pediátrico sobre la información farmacogenética relevante disponible para fármacos de uso en esta población. Para ello, se ha realizado una revisión exhaustiva del catálogo de pruebas farmacogenómicas del Ministerio de Sanidad y la base de datos de la AEMPS, destacando aquellas indicaciones y usos frecuentes en la población pediátrica. Asimismo, se han revisado y resumido las recomendaciones clínicas farmacogenéticas para población pediátrica de las principales guías farmacogenéticas disponibles, tales como el Clinical Pharmacogenomics Implementation Consortium (CPIC), el Dutch Pharmacogenetics Working Group y la Sociedad Española de Farmacogenética y Farmacogenómica, resaltando aquellas recomendaciones de ajuste de mayor utilidad con base en la evidencia disponible y la frecuencia de uso de los fármacos en esta población.

Conocer estas asociaciones y aplicarlas adecuadamente en la indicación/contraindicación o dosificación de los fármacos es fundamental para mejorar la seguridad y efectividad de los tratamientos en población pediátrica. Se espera que la información resulte de utilidad para facilitar la implementación de la farmacogenética en pediatría.

La base de datos de biomarcadores farmacogenéticos de la AEMPS recoge 78 asociaciones fármaco-biomarcador para 68 principios activos que implican a 18 genes diferentes. Según refiere la página de la AEMPS, la información contenida en esta base de datos se basa en las asociaciones farmacogenómicas con nivel de evidencia 1A recogidas en pharmgkb.org en junio de 2024 y en aquellas asociaciones que no contienen información en ficha técnica pero sí forman parte del catálogo de la cartera común de servicios de pruebas genéticas y genómicas del Ministerio de Sanidad. La tabla 1 resume los 19 fármacos o familias de fármacos y los 12 genes para los que el catálogo del área de farmacogenómica contempla la realización de la prueba en determinadas indicaciones.

Para esta revisión hemos resumido la información contenida en la base de datos de la AEMPS, así como las indicaciones autorizadas en pediatría y algunos usos off-label frecuentes para los principios activos incluidos (información recogida de las fichas técnicas de los fármacos4 y con ayuda de la base de datos Pediamécum)5 (tabla 2). De este análisis podemos destacar que de las 78 asociaciones fármaco-biomarcador con recomendaciones, casi el 80% (62) corresponden a biomarcadores incluidos en cartera común, y un 13% (10) más han sido propuestos para su inclusión. Por otro lado, si nos centramos en los 68 principios activos de esta base de datos, el 65% (44) tienen alguna indicación en pediatría y la gran mayoría son utilizados off-label en esta población.

En esta tabla se recoge si el fármaco está indicado en pediatría, además de si se tienen que hacer ajustes de dosis o simplemente recomendación de precaución de uso en función del resultado del biomarcador.

De los 19 fármacos específicamente incluidos en el catálogo común, 13 (68%) tienen indicaciones autorizadas en pediatría: los antiinfecciosos abacavir, atazanavir y voriconazol, los anticonvulsivantes carbamazepina, fenitoína y oxcarbazepina, las tiopurinas (azatioprina y mercaptopurina), omeprazol, ivacaftor, alopurinol, pimozida y rasburicasa. En el caso de abacavir, atazanavir combinado con voriconazol y ritonavir, ivacaftor y rasburicasa, la determinación se considera obligatoria, ya que condiciona la indicación del fármaco (ivacaftor) o una contraindicación clara de uso del mismo (resto). Sin embargo, en cuanto al resto de los fármacos incluidos en el catálogo común y la mayoría de los fármacos de la base de datos de la AEMPS, la ficha técnica no especifica si la determinación debe realizarse, ni incluye recomendaciones específicas para el ajuste de dosis. Es por ello que las principales sociedades científicas y grupos de trabajo de expertos en farmacogenética elaboran guías y recomendaciones de consenso con base en la evidencia disponible en cada momento. Estas guías son fundamentales para facilitar la implementación de la farmacogenética en la práctica clínica.

El CPIC es la organización farmacogenética que actualmente dispone de un mayor número de guías para el ajuste de tratamientos. En su procedimiento estandarizado de trabajo para la elaboración de las guías se especifica que cada recomendación debe incluir una valoración de su utilidad en pacientes pediátricos6. En el momento de la elaboración de este artículo, el CPIC ha publicado un total de 27 guías, de las cuales 24 incluyen al menos un apartado con recomendaciones adaptadas a la población pediátrica (tabla 3). En concreto, existen 4 fármacos con recomendaciones específicas de ajuste en niños: atomoxetina, efavirenz, voriconazol y warfarina. En el resto de las guías CPIC, las recomendaciones con base en genotipo y fenotipo se extrapolan de la población adulta con ciertas limitaciones por evidencia escasa o por inmadurez enzimática propia de niños de edad temprana2.

Las guías y documentos de consenso publicados por otros grupos y organizaciones como el Dutch Pharmacogenetics Working Group y la Sociedad Española de Farmacogenética y Farmacogenómica no incluyen sistemáticamente la valoración de la población pediátrica. Actualmente sólo incorporan información específica para el ajuste de atomoxetina, por el uso específico de este fármaco en el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad7,8.

A continuación, se describen más detalladamente los pares fármaco-gen que disponen de guía CPIC considerados más relevantes en pediatría con base en la evidencia disponible y el uso frecuente del fármaco en esta población, tras consulta con un grupo de expertos que incluyó pediatras y farmacéuticos hospitalarios del área de pediatría.

Efavirenz es un agente antirretroviral inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos. Se utiliza en el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana en combinación con otros fármacos en lactantes mayores de 3 meses y con un peso superior a 3kg. Actualmente su uso es limitado en pediatría, ya que se dispone de alternativas mejor toleradas. La ficha técnica reconoce que pacientes con la variante genética homocigótica G516T de CYP2B6 pueden tener mayores niveles plasmáticos de efavirenz. La guía establece recomendaciones de ajuste de la dosis en función del fenotipo de CYP2B6, la edad del paciente y su peso36.

En el caso de fármacos como clopidogrel, ondansetrón, antidepresivos tricíclicos o inhibidores de la recaptación de serotonina, el uso de guías clínicas para el ajuste de tratamientos está bien establecido en la población adulta, pero se dispone de pocos estudios farmacogenéticos específicos, normalmente pequeños, a partir de los cuales se puedan realizar recomendaciones específicas en población pediátrica y adolescente. Además, el uso frecuente de estos fármacos en indicaciones diferentes a las establecidas en ficha técnica dificulta aún más la disponibilidad de evidencia específica en esas enfermedades. En la mayoría de los casos las guías mencionan la posibilidad de extrapolar las recomendaciones de adultos sobre la base farmacocinética de la interacción fármaco-gen y la maduración de las enzimas implicadas en caso necesario.

Las únicas menciones a recomendaciones específicas en población pediátrica y adolescente se incluyen en las guías de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos y la recientemente publicada sobre tratamiento betabloqueante.

En el caso de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, la guía señala que citalopram, escitalopram y sertralina son los fármacos para los que se dispone de más datos farmacogenéticos que avalen la prescripción guiada por genotipo en población pediátrica y adolescente, aunque estos provienen fundamentalmente de pequeños estudios farmacocinéticos37,38.

Para amitriptilina, la guía advierte de que cuando se emplea a dosis más bajas en pediatría (por ejemplo, 0,1mg/kg/día en el tratamiento del dolor neuropático) es menos probable que los ML y MI experimenten efectos adversos debidos a concentraciones supraterapéuticas, por lo que solo se recomienda realizar ajustes de dosis en aquellas indicaciones que requieren dosis más altas.

En la guía sobre los betabloqueantes, se mencionan 2 estudios farmacogenéticos específicos en población pediátrica, uno sobre la asociación de variantes en ADRB1 y CYP2C9 con la eficacia de atenolol y losartán en el síndrome de Marfan, y otro sobre el impacto de los polimorfismos en CYP2D6 sobre la eficacia de propranolol en el tratamiento del hemangioma39,40. Sin embargo, los resultados de estos estudios no permiten extraer conclusiones definitivas. La guía concluye que puede ser apropiado, con precaución, extrapolar las recomendaciones dadas para población adulta para CYP2D6 y metoprolol (en ML, iniciar a las dosis más bajas y titular progresivamente, monitorizando la posible aparición de bradicardia), puesto que el genotipo de CYP2D6 parece correlacionarse con la actividad enzimática a partir de las 2 semanas de edad.

Otros fármacos como estatinas, fluoropirimidinas o tamoxifeno tienen un uso anecdótico en población pediátrica, por lo que no se dispone de estudios farmacogenéticos ni recomendaciones específicas. Estos test no se realizan de rutina en población pediátrica, pero debe tenerse en cuenta que a medida que avanzan las técnicas de genotipado, cada vez es más habitual realizar paneles de genes amplios para uso prospectivo. En esos casos la información estará disponible para su uso futuro y resultará de utilidad en el caso de que se vayan a emplear dichos fármacos.

La implementación de la farmacogenética en población pediátrica suma a los problemas con los que se encuentra la implementación de la farmacogenética en general (falta de formación del personal clínico, falta de expertos en farmacogenética, la dispersión de pruebas entre diferentes servicios, el escaso interés por parte de los gestores hospitalarios, etc.) la escasez de estudios en esta población que establezcan las características diferenciales con respecto a población normalmente estudiada en los ensayos clínicos y estudios observacionales. A pesar de estas sombras, la llegada de la actualización de la cartera de servicios de genómica, y la inclusión en ella de la farmacogenómica, ha supuesto un clarísimo impulso a su implementación. La creación de grupos multidisciplinares que participen en la implementación de la farmacogenética en cada uno de los hospitales es clave, y la presencia en estos de personal especializado en pediatría es fundamental para una rápida y segura aplicación de la farmacogenética en esta población.

La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.

Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de interés.