• 1.

  Recomendamos estratificados por edad y sexo, los siguientes puntos de corte de ALT para población sana europea: para menores de 18 meses >60U/l en niños y >55U/l en niñas, y para mayores de 18 meses >40U/l en niños y >35U/l en niñas. Para el cribado inicial de esteatosis hepática o hepatitis crónica por VHC en el adolescente, se proponen los siguientes valores de ALT: 26U/l en niños y 22U/l en niñas.

• 2.

  Proponemos estratificados por edad, los siguientes puntos de corte de AST: >65U/l para menores de un año, >55U/l de 1 a 4 años, >50U/l de 5 a 8 años y >40U/l de 9 a 18 años.

• 3.

  La HTRA puede ser de origen hepático y/o extrahepático. Se recomienda una búsqueda activa escalonada en función de la edad y las causas más frecuentes, tanto hepáticas como extrahepáticas.

• 1.

  Proponemos realizar una adecuada anamnesis y exploración física que nos permitirá, en ocasiones, orientar la sospecha diagnóstica y valorar la presencia de manifestaciones de gravedad.

• 2.

  Recomendamos que toda HTRA, aunque en ocasiones sea transitoria, se considere como factor potencial de patología, se sitúe en el contexto clínico del paciente y se evalúe inicialmente con un perfil hepático completo (tabla 4).

• 3.

  Toda HTRA debe ser confirmada. Sugerimos confirmar la HTRA, en ausencia de datos de alarma, dentro de un periodo de 2 a 4 semanas desde su detección. Si existe la sospecha de una causa temporal específica, podemos demorar el control hasta incluso 8 semanas, si con ello esperamos resolver ese proceso transitorio. Siempre que existan datos clínicos y/o analíticos de gravedad el control se realizará de forma urgente.

• 4.

  Tras su confirmación, o coincidiendo con esta, deben valorarse inicialmente las causas más frecuentes o relevantes de HTRA mediante análisis de sangre y estudio ecográfico (pruebas de primer nivel) (tabla 6).

  Tabla 6.

  Pruebas de primer, segundo y tercer nivel

  Primer nivel	Perfil hepático completo	AST, ALT, GGT, fosfatasa alcalina, bilirrubina total y fraccionada, estudio de coagulación
  	Bioquímica general	Glucemia, proteínas totales, albúmina, colesterol total, triglicéridos, CPK
  	Enfermedad infecciosa aguda	Serología viral orientada de hepatitis A, B, C, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, y en el lactante TORCH
  	Prueba de imagen	Ecografía abdominal
  	Otras	Función tiroidea (TSH y T4 libre), celiaquía (anticuerpos anti-transglutaminasa de tipo IgA), niveles de IgA total
  Segundo nivel	Enfermedad infecciosa	Repetir serologías hepatitis B, C y VIH
  	Autoanticuerpos	ANA, SMA, anti-LKM-1
  	Otras	Ceruloplasmina sérica, alfa-1-antitripsina sérica, Ig séricas (IgA, IgG e IgM)a
  Tercer nivel	Autoanticuerpos	Anti-LC-1, anti-SLA, AMA, p-ANCA
  	Prueba de imagen	Ecografía doppler abdominal
  	Otras	Aminoácidos en plasma (o amonio)b, gasometría venosa o capilarb, ácido lácticob, test de CDT, fenotipo de alfa-1-antitripsina, determinación de cobre (orina de 24 h), actividad de LAL, ácidos biliares (plasma y/o orina),

  ALT: alanina aminotransferasa; AMA: anticuerpos antimitocondriales; ANA: anticuerpos antinucleares; anti-LC-1: anticuerpos anticitosol hepático tipo 1;; anti-LKM-1: anticuerpos microsomales de hígado y riñon tipo 1; anti-SLA: anticuerpos contra los antígenos hepáticos solubles; AST: aspartato aminotransferasa; CPK: creatin fosfoquinasa; GGT: gammaglutamil transpeptidasa; Ig: inmunoglobulinas; LAL: lipasa ácida lisosomal; p-ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos de patrón perinuclear; SMA: anticuerpos antimúsculo liso; test de CDT: test de transferrina deficiente en carbohidrato; TORCH: toxoplasma, rubeola, citomegalovirus, herpes simple y VIH; TSH: hormona estimulante de la tiroides; T4 libre: tiroxina libre; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

  a

  Correlacionar con valores normales según edad.

  b

  Valorar hacer en el segundo nivel en el lactante.
• 5.

  Recomendamos evaluar en todas las visitas los datos de alarma que indiquen la necesidad de una derivación urgente a un centro hospitalario (hepatopatía grave, colestasis del lactante o sospecha de proceso tumoral). La colestasis del niño (no lactante) deberá ser valorada de forma preferente.

• 6.

  En caso de sospecha de FHA, recomendamos valorar ingreso en una unidad de cuidados intensivos y traslado a un centro con programa activo de trasplante hepático pediátrico.

• 1.

  Tras las pruebas de primer nivel, si persiste la HTRA no filiada, sugerimos estudio analítico de hepatitis autoinmune, enfermedad de Wilson, déficit de alfa-1-antitripsina, déficit de lipasa ácida lisosomal, defectos de la síntesis de ácidos biliares, trastornos congénitos de glicosilación, defectos del ciclo de la urea y repetir serologías de virus de hepatitis B (VHB) y C (VHC).

• 2.

  En el niño con ecografía compatible con esteatosis hepática y /o sobrepeso se recomienda seguir el protocolo específico de estas enfermedades para completar el estudio de HTRA.

• 3.

  Ante una HTRA persistente sugerimos completar el estudio radiológico con ecografía doppler hepática para valorar la vascularización venosa y arterial del hígado.

• 4.

  Si existen datos compatibles con enfermedad metabólica y en función del tipo de cribado neonatal, de la clínica, la edad del paciente y las alteraciones analíticas, se indica realizar un estudio dirigido con la participación de un especialista en enfermedades metabólicas. En caso de sospecha de fibrosis quística se recomienda realizar test de cloro en sudor y, en función del resultado, estudio genético del gen CFTR.

• 5.

  En niños pertenecientes a grupos de riesgo de VHB o VHC (inmunodeprimidos, pacientes procedentes de áreas con alta prevalencia e hijos de padres o madres portadores de VHB o VHC) a pesar de antígeno HBs o anticuerpos anti-VHC negativos, proponemos realizar PCR de ADN de VHB y PCR de ARN de VHC.

• 6.

  En determinadas situaciones epidemiológicas, especialmente en el niño inmigrante, en el paciente con sospecha o inmunosupresión confirmada y como parte del estudio de una afectación sistémica, se debe ampliar la búsqueda de patología infecciosa en colaboración con un especialista en enfermedades infecciosas.

• 7.

  Ante la elevación aislada y mantenida de AST indicamos valorar la presencia de macro-AST.

• 1.

  Se aconseja realizar un control analítico a los 3-6 meses a los pacientes con HTRA inexplicada y resuelta inicialmente, evitando cerca de la extracción situaciones que puedan producir aumento de transaminasas secundarias (infección, medicación, ejercicio, etc.)

• 2.

  En el paciente asintomático con HTRA, en ausencia de datos de alarma, proponemos la realización del estudio de primer y segundo nivel en los primeros 3-6 meses. Si persiste HTRA no filiada y asintomática, sugerimos realizar estudio completo (primer, segundo y tercer nivel) antes de 12 meses tras la detección de la HTRA.

• 3.

  Los pacientes con colestasis asociada o HTRA muy elevadas (>10 veces LSN) recomendamos que sean valorados de manera preferente por parte de un pediatra gastroenterólogo/hepatólogo.

• 4.

  En ausencia de datos de alarma, indicamos derivar a gastroenterología/hepatología pediátrica a los pacientes con HTRA con sospecha etiológica concreta que requieran diagnóstico o tratamientos específicos y a aquellos con HTRA sin filiar que requieran pruebas de tercer nivel. El lugar de realización de las pruebas de segundo nivel dependerá de la organización, experiencia y posibilidades de cada área.

Las pruebas complementarias previas, el fenotipo del paciente y el análisis del caso con el genetista, nos ayudarán en la elección del tipo de estudio genético a realizar. Las técnicas de secuenciación de nueva generación (New Generation Secuenquencing [NGS]) son las técnicas empleadas en la actualidad. Nos permiten detectar mutaciones puntuales, pequeñas pérdidas y ganancias intragénicas en varios genes simultáneamente. Los estudios que se emplean en la clínica con NGS son: panel de genes diana33, exoma clínico (EC) (lectura del exoma que puede dirigirse a través de las características fenotípicas principales del paciente mediante el uso de nomenclatura de HPOs (Human Phenotype Ontology)34 y exoma completo (lectura de todo el exoma genético)35. Debido al avance de las técnicas de genética molecular y su mayor disponibilidad, la realización de este estudio será cada vez más habitual y precoz en la práctica clínica.

Debido a que es un método intervencionista, se realiza después de una evaluación inicial exhaustiva y no invasiva. El método de elección es la punción guiada con ecografía utilizando agujas de diferente calibre en función de la edad, con técnicas de aspiración o de corte36. La HTRA mantenida es la principal causa de su realización en niños37. El momento de realizarla no está tan claramente establecido. Algunos autores han descrito un bajo rendimiento diagnóstico de la biopsia hepática (BH) ante HTRA mantenida sin sospecha etiológica y esta podría posponerse hasta los 14-16 meses de evolución8. Los padres o tutores deben ser informados del riesgo beneficio en función de la naturaleza de la enfermedad hepática de su hijo.

La BH nos dará información sobre las características histopatológicas específicas de diferentes enfermedades hepáticas38,39. Además, es útil como herramienta para valorar el pronóstico de enfermedades hepáticas crónicas mediante índices de actividad histológica (inflamación, fibrosis, necrosis, esteatosis, etc.). En el estudio anatomopatológico se pueden usar diversas técnicas: tinción básica con hematoxilina-eosina, técnicas histoquímicas específicas de tinción, técnicas inmunohistoquímicas o la utilización de microscopía electrónica37. La comunicación entre el equipo de anatomía patológica y el clínico es crucial para el adecuado procesamiento y valoración de la muestra histológica.

En los últimos años se han desarrollado técnicas no invasivas de valoración de fibrosis hepática mediante elastografía. Aunque aporta información interesante para el seguimiento, no contamos con valores de normalidad validados en niños ni valores específicos para las diferentes enfermedades pediátricas por lo que hasta la fecha no sustituyen a la realización de la BH40.

• 1.

  En el contexto de un paciente con HTRA mantenida sin diagnóstico etiológico, deberá realizarse un estudio genético con la colaboración del equipo de genetistas clínicos. En este tipo de pacientes, en los que la HTRA es el único signo guía, recomendamos la realización de un exoma clínico.

• 2.

  Sugerimos realizar BH (preferiblemente guiada por ecografía) entre los 12 y 18 meses de evolución de una HTRA asintomática mantenida, sin otros signos de alarma, con estudio etiológico previo no diagnóstico.