Introducción
Todas las vacunas frente a la varicela disponibles comercialmente en la actualidad derivan de la vacuna desarrollada en Japón por Takahashi et al1 en 1974, y están constituidas por virus vivos atenuados procedentes de la cepa Oka, aislada del líquido de las vesículas de un niño japonés de 3 años de edad que padecía la varicela, cuyo apellido era Oka. Existen 3 tipos de vacunas contra la varicela autorizadas para su comercialización:
1. La vacuna antivaricela Biken (Japón), en la que la atenuación de la cepa se realiza mediante pases seriados a 34 °C en células pulmonares embrionarias humanas, posteriormente en fibroblastos de embrión de cobaya (GPEF), se siguen de 2 pases en células diploides humanas WI-38 y después un mínimo de 3 pases en células diploides humanas MRC-5. Posteriormente, se suspende el virus de la vacuna en sacarosa y sales tamponadas y se liofiliza. La conservación de la vacuna es a 20 °C.
2. La vacuna antivaricela de Merck (EE.UU.), denominada Varivax®, es una vacuna liofilizada derivada de la cepa Oka y que se obtiene de manera similar a la vacuna anteriormente comentada. Su conservación se realiza a una temperatura igual o inferior a 15 °C, asegurándose una potencia de al menos 1.500 unidades formadoras de placa (UFP) durante 18 meses (3 días entre 2 y 8 °C). Una variante de la anterior, denominada Varivax II® permite su conservación durante 3 meses a 4 °C.
3. La vacuna antivaricela de GlaxoSmithKline (GSK) disponible en Europa, Latinoamérica y Asia es una vacuna liofilizada que deriva igualmente de la cepa Oka y se denomina Varilrix®. Está estabilizada para poder conservarse a 2-8 °C durante 2 años, conservando un título superior a 103,3 UFP.
Se han desarrollado, estudiado, ensayado y utilizado vacunas contra la varicela desde principios de los años 1970. En la tabla 1 se muestran algunos aspectos históricos relevantes de la vacunación contra la varicela a nivel mundial.
La vacuna existente en España es la de los laboratorios GlaxoSmithKline, Varilrix®, cuya composición y características se señalan en la tabla 2.
Existen, por parte de algunos autores, diversas controversias en la utilización de la vacuna contra la varicela y entre las que pueden mencionarse las siguientes:
1. La varicela es una enfermedad benigna y por lo tanto la prevención tiene un escaso interés.
2. La varicela es una enfermedad típicamente infantil y la vacunación podría ocasionar un desplazamiento de la enfermedad hacia edades de la adolescencia y del adulto, en las que la enfermedad presenta más complicaciones y es más grave.
3. No se conoce con exactitud la inmunogenicidad de la vacuna, la duración de la inmunidad y la efectividad de la misma.
4. Los vacunados podrían transmitir el virus vacunal a los contactos, algunos de los cuales podrían ser de alto riesgo de infección con las consecuencias negativas que de ello se deducen.
5. La vacunación podría incrementar la incidencia de zóster en los vacunados.
A continuación se comentan los principales aspectos de estas controversias.
La varicela es una enfermedad benigna y por lo tanto la prevención tiene un escaso interés
Aunque la varicela en la infancia es una enfermedad habitualmente benigna, en ocasiones presenta complicaciones entre las que destacan, por su frecuencia, las infecciones bacterianas de la piel y tejidos blandos como impétigo, celulitis y abscesos subcutáneos, causados por Streptococcus pyogenes y Staphylococcus aureus. En los últimos años, la mortalidad de estas infecciones bacterianas ha aumentado debido a la mayor incidencia de infecciones invasoras por estreptococo betahemolítico del grupo A. Otras complicaciones como encefalitis, ataxia cerebelosa, hepatitis, neumonía varicelosa, artritis, síndrome de Reye, alteraciones hemorrágicas y otras se observan con menor frecuencia en el curso de la enfermedad2-3. También hay que considerar las complicaciones de la varicela que no necesitan hospitalización, por su frecuencia y por la repercusión que tienen en los costes directos e indirectos de la enfermedad. En un trabajo observacional4,5, prospectivo, realizado en España, durante el año 2000, en centros de atención primaria de siete comunidades autónomas, en el que se incluyeron casi 700 niños niños, el porcentaje de complicaciones fue del 15 % y el de hospitalización del 0,73 %.
La mortalidad por varicela en personas sanas es alrededor de 2 casos/100.000 habitantes, dependiendo de la frecuencia de las complicaciones y la mortalidad, en gran medida, de la edad, siendo mayor en los lactantes por debajo del año de edad y en los adultos mayores de 30 años. En Estados Unidos mueren cada año alrededor de 100 personas por complicaciones de la enfermedad. La mitad de estas muertes afectan a niños sanos menores de 15 años sin ningún factor de riesgo y en casi todos los casos son personas previamente sanas, constituyendo actualmente la varicela la causa más frecuente de muerte en ese país que puede ser prevenida por vacunación. La gravedad de la varicela aumenta con la edad, de forma que aunque menos del 10 % de los casos se producen en personas mayores de 20 años, hasta el 55 % de las muertes acontecen en este grupo de edad. La mortalidad en las personas adultas viene determinada con frecuencia por la neumonía varicelosa, que puede aparecer hasta en 1 de cada 400 casos, siendo especialmente grave en fumadores y embarazadas6-12.
Además, la infección materna en las primeras 20 semanas de embarazo representa un pequeño riesgo de síndrome de varicela congénita (1-2 %). Los pacientes inmunodeprimidos, con neoplasias o tratamientos inmunodepresores, constituyen otro grupo de riesgo al poder desarrollar una varicela con diseminación visceral y con porcentajes de mortalidad de hasta el 20 %13,14.
En España, en los últimos años se declararan anualmente un promedio de 250.000 casos de varicela, lo que corresponde a unas tasas de 450-650/100.000 habitantes, lo que conlleva anualmente alrededor de 1.000 hospitalizaciones y un promedio de 3-5 muertes relacionadas con la varicela. La mayoría de las personas que se hospitalizan o mueren por complicaciones de la varicela son personas previamente sanas y en las que no existen factores de riesgo que puedan predecir una evolución grave, ni un desenlace fatal.
La vacunación infantil puede producir un desplazamiento de la enfermedad hacia las edades de la adolescencia y del adulto
Para algunos autores existe la preocupación de que la vacunación de los niños desplace la enfermedad hacia los jóvenes y adultos, cuando la enfermedad es más grave, como consecuencia de unas bajas coberturas de vacunación en los niños, y en el caso de que la inmunidad adquirida por la vacuna no fuera de larga duración. Sin embargo, este fenómeno de ser cierto es muy poco probable en España, donde se logran altas coberturas vacunales (superiores al 95 %) en los programas de vacunación sistemática en la infancia. De momento, esta eventualidad no se ha observado en Estados Unidos15, en donde el seguimiento realizado en 3 regiones (California, Filadelfia y Texas) ha mostrado que, con aproximadamente el 70 % de cobertura vacunal contra la varicela en niños de edad entre 19-35 meses en el año 2000 se ha conseguido una reducción media del 78 % en el número de casos de varicela en todos los grupos de edad, incluso en poblaciones no vacunadas como son los adultos y los niños menores de 1 año de edad (tabla 3), lo cual permite deducir que el grado de reducción de casos de la enfermedad ha sido mayor que el esperado por el nivel de cobertura vacunal alcanzado y no se aprecia desplazamiento de la enfermedad en edades del adulto, sino todo lo contrario. Igualmente, en el estudio se observa una reducción, no estadísticamente significativa, en el número de hospitalizaciones por varicela durante ese período, ya que desciende del 4,2/100.000 en 1998 al 1,5/100.000 en el año 2000. En este sentido, algunos modelos matemáticos indican que con elevadas coberturas vacunales en la edad pediátrica (mayores del 90 %) la incidencia de la varicela disminuiría de manera considerable en todos los grupos de edad, tanto en niños como en los adultos16. Recientemente, Brisson et al17, basándose en el principio de que en las personas infectadas por el virus salvaje de la varicela, la exposición mantenida a este virus podría reforzar la inmunidad específica (refuerzo externo), lo cual reduciría el riesgo de reactivación (zóster) en la edad adulta, establece la hipótesis de que como consecuencia de la vacunación contra la varicela se reduce la circulación del virus salvaje en la comunidad, con lo que el efecto de refuerzo inmunitario externo decaería y la consecuencia de ello sería un incremento del número de casos de zóster en la edad adulta en aquellas personas infectadas en la infancia por este virus y no vacunadas. En este sentido, el trabajo de Thomas et al18 pone de manifiesto que en los adultos la exposición al virus de la varicela-zóster (VVZ), mediante el contacto con los niños infectados, parece protegerles a lo largo de la vida contra el zóster, por lo que la disminución de los casos de varicela en los niños como consecuencia de la vacunación condicionaría un incremento del herpes zóster en edades adultas, concluyendo que debería considerarse la vacunación en el anciano con el fin de evitar este problema (tabla 3).
No se conoce suficientemente la inmunogenicidad, la duración de la inmunidad y la efectividad vacunal
La vacuna contra el VVZ induce inmunidad humoral y celular en las personas vacunadas. La administración de una sola dosis de vacuna induce la seroconversión en prácticamente el l00 % de los niños sanos de corta edad19-23 y genera inmunidad celular específica en más del 95 %. Las tasas de seroconversión en adolescentes mayores de 13 años y adultos sanos son notablemente más bajas y se encuentran alrededor del 80 % tras la administración de una sola dosis y de más del 95 % después de administrar 2 dosis24. La duración de la inmunogenicidad es prolongada y más del 95 % de los niños sanos vacunados mantienen los anticuerpos a los 10 años de la vacunación y en una gran proporción de pacientes incluso a los 20 años, pudiéndose en algunos casos comprobar un aumento del título de anticuerpos, lo cual sugiere la existencia de un efecto de refuerzo por contacto con el virus salvaje19,23,25-27. No es necesaria la determinación sistemática de anticuerpos tras la vacunación, ya que el 99 % de los sujetos sanos vacunados desarrolla inmunidad protectora (seroconversión).
La efectividad de la vacuna antivaricela en pacientes vacunados sanos oscila entre el 80-95 % frente a cualquier forma de infección y del 98 al 100 % frente a las formas significativas de enfermedad27-33. Recientemente se ha descrito un brote de varicela en una guardería entre niños previamente vacunados, en el que la efectividad vacunal fue escasa, 44 % para cualquier tipo de forma clínica y del 86 % para las formas moderadas-graves34, lo cual ha llevado a preguntarse a algunos autores si serán necesarias una o dos dosis de vacuna en niños sanos para mantener una elevada eficacia vacunal35.
Entre el 1 y el 15 % de los niños vacunados desarrollan, cada año, una enfermedad leve con menos de 50 lesiones cutáneas y escasos o nulos síntomas sistémicos, tras un contacto significativo con un caso índice. Esta proporción no parece aumentar con el paso de los años. En cualquier caso, no es posible saber en la actualidad si a medida que aumente la cobertura vacunal y disminuya la circulación del virus salvaje y, por tanto, su efecto de refuerzo natural en la población, serán o no necesarias dosis vacunales de recuerdo.
La inmunogenicidad y eficacia de la vacuna contra la varicela en niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) en estudios realizados en Japón, Estados Unidos y Canadá han demostrado una buena inmunogenicidad y eficacia de la vacuna36-37. Los porcentajes de seroconversión alcanzados fueron del 82 % tras la administración de una sola dosis y del 95 % tras la administración de 2 dosis separadas por un intervalo de 3 meses, de lo que se deduce que son necesarias 2 dosis de vacuna para alcanzar una protección similar a la que se obtiene con una sola dosis en los niños sanos. Además, se observó una menor persistencia de los anticuerpos en los niños leucémicos en comparación con los niños sanos. La eficacia de la vacuna en los niños con LLA, valorada de acuerdo con el grado de protección tras la exposición en el ámbito familiar, fue superior al 85 %. La inmunogenicidad y eficacia de la vacunación en pacientes con tumores sólidos y cáncer parecen ser similares a las descritas en los casos de LLA38-39, si bien la experiencia es menor. En niños con insuficiencia renal crónica, fallo hepático o trasplante renal la vacuna es también inmunogénica y eficaz40-44. Los estudios han mostrado que la administración de la vacuna en niños con insuficiencia renal crónica antes de realizar el trasplante renal es útil, aunque induce una menor respuesta inmunológica que en niños sanos. En niños con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (estadios N1, A1) la vacunación provoca una moderada respuesta inmunitaria humoral del 60 % de los vacunados y una respuesta inmunitaria celular en el 83 %45.
Transmisión del virus de los vacunados a los contactos
Algunos autores han mostrado su preocupación por la posibilidad de que los niños vacunados puedan transmitir el virus vacunal a sus contactos, algunos de los cuales podrían pertenecer a grupos de alto riesgo de infección, con las consecuencias negativas que de ello se deducen. En un total de 15 millones de dosis administradas, sólo hay 3 casos confirmados de transmisión del virus vacunal de niños sanos vacunados, los cuales habían presentado un exantema posvacunal, a algún contacto familiar susceptible y sin consecuencias negativas; en ningún caso se pudo documentar la transmisión secundaria del virus vacunal en ausencia de exantema posvacunal46. En pacientes inmunodeficientes vacunados, en los que el exantema posvacunal es más frecuente, la transmisión del virus vacunal a partir de los vacunados que desarrollan exantema posvacunal a los contactos susceptibles es más frecuente46.
Incremento de la incidencia de zóster en los vacunados a partir de la vacunación
Plotkin et al48 en 1989 comunicaron 2 casos de zóster en niños sanos previamente vacunados contra la varicela, calculando en los vacunados una tasa de 21 casos/100.000 personas-año comparado con la tasa esperada de 77/100.000 personas/año en niños escolares tras el padecimiento de la enfermedad natural. En 1992, White49 estimó que se habían producido en Estados Unidos en un período de 9 años de vacunación contra la varicela 14 casos de zóster/100.000 vacunados. Un estudio poblacional50 durante un período de seguimiento más largo encontró una tasa de 42/100.000 en niños no vacunados (20/100.000 en niños menores de 5 años). En 1999, los Centers for Disease Control (CDC) a través del sistema VAERS estiman una tasa de 2,6/100.000 dosis de vacuna distribuidas46. La incidencia de zóster en los inmunodeficientes vacunados es ligeramente mayor que en los niños sanos vacunados, pero menor que la incidencia tras el padecimiento de la enfermedad actual51-54. En resumen, la incidencia de zóster es al menos 3 veces menor en los niños vacunados que en los no vacunados infectados por el virus salvaje, lo que demuestra que el virus vacunal tiene menor tendencia a reactivarse.
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