La enfermedad de células falciformes (ECF) o drepanocitosis es una patología de herencia autosómica recesiva definida por la presencia de hemoglobina S (Hb S) en los eritrocitos1. Se caracteriza por eventos vasooclusivos intermitentes y anemia hemolítica crónica, con afectación multisistémica en su evolución1,2.

Esta entidad conlleva complicaciones respiratorias tanto de carácter agudo como crónico, entre las que destacan el síndrome torácico agudo (STA), hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar y síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS); siendo causa de importante morbimortalidad en los pacientes con esta enfermedad2–5.

Respecto a la función pulmonar, los pacientes en edad pediátrica suelen presentar alteraciones de carácter obstructivo siendo predominante el patrón restrictivo en adolescentes y adultos6–16.

Este patrón obstructivo predominante en la etapa pediátrica se ha traducido clásicamente en una alta prevalencia del diagnóstico de asma en los pacientes con esta entidad. Sin embargo, la valoración del asma en estos enfermos puede ser desafiante, ya que a pesar de la aparente mayor incidencia de obstrucción e hiperreactividad bronquial (HRB), muchos pacientes no cumplen las características clínicas que habitualmente definen el asma en pediatría2,4.

Así, el uso de marcadores asociados habitualmente a inflamación eosinofílica de la vía aérea y por tanto al «asma Th2» podría ser de utilidad para apoyar o descartar el diagnóstico de asma en estos pacientes. Sin embargo, hasta el momento, el papel de la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) en pacientes con ECF y posible asma ha sido controvertido17–23.

Por tanto, el objetivo principal de este estudio es evaluar la utilidad de la FeNO en el seguimiento de los pacientes con ECF y relacionarla con marcadores clínicos, espirométricos y analíticos de asma/HRB en este grupo de pacientes.

Estudio observacional, descriptivo y de corte transversal realizado en un hospital de alta complejidad (nivel IIIC) y unidad de referencia en eritropatología entre noviembre de 2021 y enero de 2023. Se incluyó a pacientes de seis a 18 años de edad con ECF capaces de efectuar el examen de FeNO. Se excluyeron, por tanto, aquellos pacientes con colaboración insuficiente, aquellos que presentaban sintomatología respiratoria aguda en el momento de realizar la prueba y aquellos que no firmaron el consentimiento informado.

Se recogieron variables demográficas, clínicas, analíticas y de función pulmonar. El diagnóstico previo de asma se realizó desde el punto de vista clínico considerando síntomas y signos clínicos de sospecha (sibilancias, disnea o dificultad respiratoria, tos y opresión torácica) apoyados, cuando era posible, por una prueba de función respiratoria compatible y la respuesta tanto clínica como funcional al broncodilatador24. Se definió eosinofilia como el aumento del número total de eosinófilos por encima de 500/μL25.

Se incluyeron 43 pacientes, con una mediana de edad de 12 años (IQR 10-15), siendo 28 (65,1%) varones. En la tabla 1 se describen las características de la muestra.

Se consiguieron espirometrías que cumpliesen estándares de calidad en 34 pacientes. La mediana del FEV1 expresado en z-score fue -1,31 (IQR -2,01 a -0,67) y la de la FVC de -1,10 (IQR -1,74 a -0,78). La mediana de la relación FEV1/FVC fue 85,23% (IQR 81,17- 89,92) y expresado como z-score de -0,41 (IQR -0,72 a 0,30). Mostraron un patrón normal 20 pacientes (20/34, 59%), nueve (9/34, 26%) obstructivo y cinco (5/34, 15%) restrictivo. Ocho pacientes (8/34, 24%) presentaron una PBD positiva en el momento del estudio o la habían presentado en el año previo. Al comparar pacientes con y sin antecedente de trasplante de médula ósea no se encontraron diferencias significativas ni en el FEV1 (p 0,648) ni en la FVC (p 0,382) ni en la relación FEV1/FVC (p 1,000). En el momento del estudio ninguno de los pacientes con trasplante de progenitores hematopoyéticos tenía diagnóstico ni sospecha de enfermedad injerto contra huésped con afectación pulmonar.

Al dividir la muestra entre la mediana de edad, en el grupo de menos de 12 años, en 9/14 (64,28%) pacientes se observó un patrón normal, en 4/14 (28,6%) un patrón obstructivo y en 1/14 (7,11%) un patrón restrictivo; mientras que, en el grupo de más de 12 años, 11/20 (55,0%) pacientes presentaron un patrón normal, 5/20 (25%) un patrón obstructivo y 4/20 (20%) uno restrictivo, sin diferencias significativas entre ambos grupos (p 0,182) (fig. 1). En cuanto a la FVC expresada como z-score, la mediana del grupo de menos de 12 años fue -0,85 (IQR -0,20 a -1,19) vs. -1,55 (IQR -0,84 a -2,20) en el grupo de más de 12 años, con diferencias significativas entre ambos grupos (p 0,012).

Figura 1.

Patrón espirométrico la muestra.

(0,17MB).

Respecto al estudio de FeNO, se encontraron valores entre 5 y 50 ppb, con una mediana de 14 ppb (IQR 10-23 ppb).

Se detectó un FeNO significativamente elevado (≥ 25 ppb) en nueve pacientes (9/43, 21%).

No se encontró relación entre un FeNO elevado (≥ 25 ppb) y el diagnóstico de asma/HRB ni ninguno de sus síntomas clásicos por separado. Sí se encontró asociación entre la elevación del FeNO y la presencia de eosinofilia periférica (tabla 2).

Al evaluar estas mismas variables con el valor absoluto de FeNO los resultados fueron similares (tabla 3, fig. 2).

Figura 2.

Comparación niveles de FeNO y variables categóricas.

CVA: catarro de vías altas; FeNO: fracción exhalada de óxido nítrico.

(0,29MB).

En cuanto a la relación del FeNO con la función pulmonar, no se objetivaron diferencias significativas en el valor absoluto del FeNO según el patrón espirométrico (p 0,829) (fig. 3).

Figura 3.

Valor del FeNO (en ppb) en relación con los distintos patrones espirométricos.

FeNO: fracción exhalada de óxido nítrico; ppb: partes por billón.

(0,08MB).

Centrándonos en el patrón obstructivo, el 33% (2/6) de los pacientes con FeNO elevado presentaban dicho patrón, por un 25% (7/28) de aquellos con FeNO normal, sin diferencias significativas entre ambos grupos (p 0,672).

Del mismo modo, no se encontraron diferencias respecto al resultado positivo de la PBD entre los pacientes con FeNO elevado (2/6, 33%) y aquellos con FeNO normal (6/28, 21%) (p 0,527). No se encontraron diferencias en los valores de FeNO de pacientes con PBD en el momento del estudio y aquellos con prueba positiva previa (p 0, 724).

Tampoco se encontró relación entre la cifra de FeNO y el valor de FEV1 expresado como z-score (r=-0,2; p 0,121).

Como se ha comentado previamente en este artículo, la función pulmonar en pacientes con ECF es un tema discutido en la bibliografía6–16. A nivel espirométrico, aunque algunos estudios describen el restrictivo como el patrón patológico más frecuente en pediatría14–16, la mayoría de los trabajos recientes muestran, como ocurre en nuestro caso, un predominio del obstructivo como alteración más frecuente en este grupo de edad6–12. Así, en nuestro estudio, la frecuencia de patrón obstructivo (26%) es similar a otros trabajos como los de Koumbourlis et al.13 (22%) y Lunt et al.6 en su segunda cohorte (24%), y algo menor que la objetivada por Lunt et al.6 en su primera cohorte (34%) y por Angel et al.11 (31%). Según la bibliografía, la presencia de un patrón obstructivo se observa ya desde la etapa de lactante7. Su fisiopatología, aunque aún no bien conocida, se ha relacionado con la inflamación sistémica, marcadores de hemólisis y diámetro de los vasos pulmonares6,12,31.

Estudios longitudinales como el de Lunt et al.6 y MacLean et al.14 muestran un aumento del patrón restrictivo con la edad. Estos y otros trabajos recogidos en el metaanálisis de Taksande et al.12 encuentran que la inflamación pulmonar crónica y los episodios recurrentes de STA contribuyen a cambios fibróticos en el parénquima pulmonar provocando el progreso hacia la enfermedad pulmonar restrictiva descrita, que se objetiva también en el paciente de edad adulta avanzada31–33. En nuestro caso se objetiva un descenso significativo de la FVC en los pacientes de mayor edad y, aunque no alcanza la significación estadística, se observa un aumento del patrón restrictivo en este grupo de pacientes.

En cuanto a la FeNO, su significado en la ECF es, como ya se ha expuesto previamente, difícil de interpretar. En nuestro estudio, la mediana de FeNO fue de 14 ppb, hallazgo similar al de otros estudios previos. Así, varios trabajos encuentran incluso niveles más bajos de FeNO en pacientes con ECF respecto a sujetos sanos21,22. Una reciente revisión expone cómo la hemólisis propia de los pacientes con drepanocitosis consume óxido nítrico a través de diferentes vías, explicando la disminución de niveles respecto a sujetos sanos y produciendo vasoconstricción e inflamación23. Por el contrario, Radhakrishnan et al.18 encuentra una elevación de FeNO en la vía aérea de pacientes con ECF respecto a sujetos sanos.

Una posible explicación a la heterogeneidad objetivada en los diferentes artículos podría ser la procedencia del óxido nítrico exhalado medido. Así, al estudiar la FeNO a diferentes flujos, Lunt et al.20 encuentran niveles bajos en las vías aéreas y elevación solo a nivel alveolar, encontrando correlación con el aumento del flujo sanguíneo y sugiriendo que la circulación hiperdinámica propia de los pacientes con esta anemia crónica podría explicar dicha elevación.

Aunque múltiples trabajos han estudiado el asma y la HRB en pacientes con ECF, hasta la fecha solo Cohen et al.17 lo ha relacionado directamente con los niveles de FeNO. En nuestro trabajo, al igual que el mencionado, encontramos relación entre un FeNO elevado (> 25 ppb) y la presencia de eosinofilia periférica en estos pacientes. Sin embargo, al igual que Cohen et al.17, no encontramos relación entre la elevación del FeNO y marcadores típicos de atopia como dermatitis o alergias ni tampoco entre el aumento de la FeNO y el diagnóstico de asma, el patrón obstructivo en la espirometría, una PBD positiva ni la presencia de clínica clásica de HRB (sibilancias, mala tolerancia a la actividad, tos nocturna). Estos hallazgos son también confirmados por Lunt et al.20, quien tampoco encuentra relación entre los niveles de óxido nítrico en la vía aérea y obstrucción objetivada en la función pulmonar. Por su parte, Chaudry et al.19 encuentran que, mientras la sensibilidad a metacolina se relaciona con la eosinofilia y la elevación del FeNO en sujetos sanos, esto no ocurre en pacientes con drepanocitosis, sugiriendo una fisiopatología diferente.

En esta misma línea, una exhaustiva revisión de De et al.23 demuestra que en pacientes con ECF la obstrucción de las vías respiratorias y la HRB tienen correlación con los niveles de inmunoglobulina E (IgE) y con marcadores de hemólisis como la lactato deshidrogenasa (LDH), pero no con el recuento de eosinófilos, ni con sensibilización a neumoalérgenos demostrada por pruebas alérgicas cutáneas ni con la elevación del óxido nítrico exhalado, marcadores tradicionales de atopia e inflamación eosinofílica de las vías respiratorias. Estos hallazgos, salvo en el caso de los eosinófilos, están en consonancia con lo encontrado en nuestro trabajo y sugieren que aunque la IgE podría estar involucrada en la inflamación de las vías respiratorias en pacientes con drepanocitosis, el mecanismo puede diferir del de la inflamación de las vías respiratorias en el asma alérgica, que incluye además de la IgE, otros mediadores como los eosinófilos, la sensibilización a alérgenos, y en definitiva la inflamación mediada por las células Th2.

En este sentido, De et al.23 describen como la hemoglobina anómala de la ECF provoca una alteración de la forma y de las propiedades superficiales de los glóbulos rojos, lo que favorece la inflamación endotelial, la adhesión de neutrófilos, monocitos y plaquetas, la liberación de citocinas proinflamatorias y la activación de la cascada de coagulación. Todo ello, unido a la disminución de óxido nítrico comentada previamente y otros mecanismos, se traduce en un estado proinflamatorio. Además, otras vías de inflamación, como la activación de leucotrienos, han sido demostradas tanto en humanos como en estudios con roedores con ECF34–36.

En definitiva, la obstrucción de la vía aérea y la HRB en algunos pacientes con ECF parece diferir del fenotipo clásico de «asma Th2», influyendo en la misma la inflamación sistémica, el daño pulmonar producido por eventos vasooclusivos y la hemólisis intravascular de estos pacientes. En este sentido, De et al.23 proponen una terminología diferente a asma para denominar los problemas bronquiales obstructivos en este grupo de pacientes: inflamación de la vía aérea relacionada con anemia falciforme. Más allá de la importancia teórica de estas disquisiciones, es posible que el abordaje terapéutico de estos pacientes se esté realizando desde un enfoque limitado. Esto se ve favorecido por la falta de herramientas terapéuticas, que provoca en ocasiones una simplificación del tratamiento de pacientes con ECF, manejando la obstrucción bronquial como si se tratase de un asma Th2. Por ello, son necesarios más trabajos que profundicen en la fisiopatología y en la respuesta terapéutica de estos pacientes, estudiando fármacos que controles diferentes vías de inflamación como la de neutrófilos, basófilos y leucotrienos, entre otras.

El presente estudio tiene una serie de limitaciones. En primer lugar, se trata de un estudio unicéntrico, aunque, al tratarse de un centro de referencia de ECF, engloba una importante área geográfica. Por otro lado, la FeNO solo se midió con un único flujo lo cual, según lo comentado anteriormente, puede dar lugar a resultados heterogéneos. En relación con el punto de corte del FeNO, se estableció en 25 ppb basándonos en el único estudio similar en la bibliografía17 y en la última guía práctica de diagnóstico de asma en pediatría de la ERS29, aunque este límite es controvertido y no está estandarizado para este tipo de pacientes. Aunque el tratamiento con glucocorticoides inhalados se tuvo en cuenta, no se controló la adhesión al mismo, pudiendo afectar en los niveles de FeNO. Otra posible limitación es la aceptación de PBD positiva previo al estudio. Esto es debido a que se trata de una prueba con una sensibilidad limitada y al especial interés del estudio de los valores de FeNO en pacientes con HRB demostrada. No obstante, se compararon aquellos pacientes con PBD positiva en el momento del estudio y aquellos con prueba positiva reciente, por si pudiera existir un sesgo, sin diferencias en el valor FeNO entre ambos grupos. Por último, el diseño del estudio como corte transversal impidió realizar análisis prospectivos en relación con el riesgo de STA y los niveles FeNO, tema de interés en la actualidad.

A su vez, este trabajo también tiene varias fortalezas. Se trata del primer estudio pediátrico de función pulmonar en pacientes con ECF en España. Asimismo, es uno de los pocos estudios a nivel global que relacionan directamente el FeNO y el asma/HRB en este grupo específico de enfermos.

En conclusión, nuestro estudio, al igual que los revisados en la bibliografía reciente, muestra el patrón normal como el más habitual en pacientes pediátricos con ECF, siendo el patrón obstructivo la alteración espirométrica más frecuente, pero con un aumento del patrón restrictivo en pacientes con mayor edad. Además, no se encontró asociación entre el valor de FeNO y los indicadores clásicos de asma, tanto clínicos como espirométricos, por lo que es probable que estos pacientes presenten mecanismos de inflamación de la vía aérea diferentes. Son necesarios estudios que profundicen en la naturaleza de dicha inflamación y su tratamiento dirigido.

Este trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.