Introducción

Los andrógenos son necesarios para el desarrollo de las denominadas unidades pilosebáceas (UP), en las zonas corporales sensibles a dichas hormonas. Cada UP está compuesta por un folículo piloso y una glándula sebácea, y tiene la capacidad de diferenciarse en pelo terminal o en folículo sebáceo (en el que el componente sebáceo predomina y el folículo piloso permanece como vello fino). Antes de la pubertad, en ausencia de estimulación androgénica, el folículo piloso siempre permanece como vello fino. Al iniciarse la pubertad, y como consecuencia del aumento progresivo de las concentraciones de andrógenos, parte de las UP se transforman en pelo terminal, dando lugar a la aparición de vello sexual (pubis y axilas), mientras que el resto se convierte en folículos sebáceos. La mayor densidad de pelo en zonas andrógeno-sensibles en el hombre, con respecto a la mujer, es debido a una mayor proporción de UP que evolucionan a pelo terminal1.

El hirsutismo es una entidad relativamente frecuente en la mujer, de inicio en general peripuberal, caracterizado por un exceso de crecimiento de vello corporal en zonas consideradas típicamente androgénicas: zona supralabial, mentón, mejillas, pabellones auriculares, tórax (zona supraesternal y areolas mamarias), abdomen (línea alba), espalda, glúteos, y cara interna y anterior de los muslos. En general, el hirsutismo se debe a un exceso de producción de andrógenos o a un aumento del metabolismo de los andrógenos a nivel cutáneo. La respuesta de los folículos pilosos y de las glándulas sebáceas cutáneas varía según su localización1,2, lo que explica la diferente expresividad clínica frente a un mismo grado de hiperandrogenismo o de hiperactividad metabólica androgénica a nivel cutáneo.

Tratamiento del hirsutismo

La elección de la terapéutica farmacológica se realizará en función de la etiología del hirsutismo, de las manifestaciones clínicas acompañantes y de la edad de la paciente3. Las diferentes opciones terapéuticas se muestran en la tabla 1.

El tratamiento farmacológico va dirigido a enlentecer el crecimiento del nuevo vello, pero no actúa sobre el ya establecido. El efecto máximo se consigue entre 9 y 12 meses después del inicio de la terapéutica, por lo que es recomendable realizar simultáneamente medidas cosméticas. En las pacientes obesas, la reducción de peso en ocasiones mejora la hiperandrogenemia y los trastornos menstruales.

Hiperandrogenismo ovárico

En el hiperandrogenismo ovárico se ha utilizado, tradicionalmente, una terapéutica sintomática. Si el único síntoma presente son las irregularidades menstruales, puede realizarse tratamiento cíclico con progestágenos, en dosis de 5-10 mg/día durante 5 días, a intervalos de 3 semanas a 2 meses. Los intervalos serán más cortos si la paciente presenta hemorragia uterina disfuncional, y más prolongados en los casos de amenorrea. Si el sangrado uterino no puede controlarse con progestágenos, puede administrarse una combinación estroprogestágena (Gynovin®, 0,075 mg gestodeno + 0,030 mg etinilestradiol). Si existe hirsutismo moderado, puede utilizarse una terapia combinada estroprogestágena que suprime la secreción de gonadotropinas hipofisarias y de esteroides gonadales. La disminución de las gonadotropinas reduce los niveles de testosterona libre, aumenta los niveles de la proteína transportadora de las hormonas sexuales (sex hormone binding globulin [SHBG]), y reduce moderadamente las cifras de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS)4. La elección de un progestágeno con poca actividad androgénica es fundamental (p. ej., Meliane®, 0,075 mg gestodeno + 0,020 mg etinilestradiol).

Si el hirsutismo es moderado o intenso o se acompaña de acné, pueden utilizarse antiandrógenos. Hasta hace pocos años, el antiandrógeno más utilizado era el acetato de ciproterona, en dosis de 25-50 mg/día durante los primeros 10 días del ciclo asociado a un tratamiento estroprogestágeno cíclico5. Este esteroide sintético, derivado de la 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) tiene actividad antiandrogénica y antigonadotropínica, y es efectivo en la reducción del hirsutismo y del acné. Sin embargo, en algunas adolescentes puede favorecer un incremento ponderal significativo y el desarrollo de spotting. Actualmente, se recomienda la utilización de flutamida en dosis bajas (125-250 mg/día) asociada o no a un estroprogestágeno6-9. Este preparado es un antiandrógeno selectivo que actúa a nivel del receptor androgénico, reduce la síntesis de andrógenos, y disminuye los niveles de triglicéridos y de colesterol. Carece de actividad progestágena, estrogénica, corticoidea o antigonadotrópica. Tiene pocos efectos colaterales, aunque en dosis elevadas (iguales o superiores a 500 mg/día) se han descrito casos aislados de hepatitis fulminante10.

La espironolactona es un antialdosterónico que interfiere en la unión de la dihidrotestosterona (DHT) con su receptor y forma complejos inactivos a nivel nuclear, minimizando el efecto androgénico en el crecimiento del pelo. En dosis bajas (100 mg/día) actúa preferentemente bloqueando el receptor androgénico; en dosis más altas (200 mg/día) también disminuye los niveles de testosterona y androstendiona11. El efecto adverso más frecuente es la polimenorrea. La adición de dexametasona a este preparado antiandrogénico parece prolongar el período de remisión al suspender el tratamiento12.

En adultas se han utilizado los agonistas del GnRH como inhibidores de la síntesis androgénica ovárica13. Dados sus efectos secundarios (hipoestrogenismo y pérdida de masa ósea) es necesaria la adición de una terapéutica sustitutiva estrogénica14, por lo que no es recomendable en adolescentes.

En el hiperandrogenismo ovárico asociado a hiperinsulinismo, la utilización de antiandrógenos no modifica los niveles de insulina ni consigue incrementar las cifras de HDL-colesterol, por lo tanto, no modifica los factores de riesgo cardiovascular9. Por el contrario, los agentes sensibilizantes de la insulina, como la metformina y la troglitazona consiguen reducir concomitantemente las cifras de insulina y de andrógenos, mejoran el perfil lipídico aumentando las cifras de HDL-colesterol, regularizan los ciclos menstruales e inducen la ovulación15-22 (fig. 1). En nuestra experiencia, la utilización de metformina en dosis de 1.275 mg/día en adolescentes hiperandrogénicas puede ser la terapéutica de elección en el futuro, si los resultados a largo plazo confirman los buenos efectos iniciales19,20. Los resultados preliminares de la asociación de un antiandrógeno y de un agente sensibilizante de la insulina en dosis bajas parecen indicar que la combinación de estos fármacos es aún más efectiva23 (fig. 2).

Figura 1. Aumento de la frecuencia ovulatoria después del tratamiento con metformina en adolescentes con hiperandrogenismo ovárico, hiperinsulinismo, y anovulación crónica. Adaptada de Ibáñez et al20.

Figura 2. Reducción de las cifras de androstendiona y DHEAS después de 9 meses de tratamiento combinado con metformina y flutamida en adolescentes con hiperandrogenismo ovárico e hiperinsulinismo. Adaptada de Ibáñez et al23.

Hiperandrogenismo suprarrenal

En las formas tardías de hiperplasia suprarrenal congénita, la terapéutica de elección son los glucocorticoides24. Puede utilizarse hidrocortisona en dosis de 8-10 mg/m2 de superficie corporal, o dexametasona, una vez alcanzada la talla final, en dosis de 0,25-0,5 mg/día. En el hiperandrogenismo suprarrenal funcional pueden ser útiles los glucocorticoides en aquellos casos en los que la supresión con dexametasona consiga frenar los niveles de andrógenos25. Una dosis nocturna de dexametasona (0,25 mg), consigue en general la normalización de los ciclos menstruales, aunque no suele ser muy efectiva ni sobre el hirsutismo ni sobre el acné. En estos casos, se aconseja la adición de un antiandrógeno.

Hirsutismo idiopático

En estas pacientes pueden administrarse antiandrógenos, en dosis parecidas a las utilizadas en el hiperandrogenismo ovárico. Aunque los inhibidores de la 5α -reductasa (finasteride, 5 mg/día) se han utilizado con éxito en adultas2,26, no existe experiencia suficiente para recomendar su uso sistemático en adolescentes.

Duración del tratamiento

No existen datos concluyentes sobre la duración del tratamiento, y las recidivas al suspender la terapéutica son frecuentes. Nosotros recomendamos un período mínimo de 2 años de tratamiento con antiandrógenos asociados o no a estroprogestágenos o bien sensibilizantes de la insulina, con reevaluación posterior del perfil lipídico y hormonal. Estudios preliminares indican que la utilización de productos tópicos como la eflornitina puede prolongar los períodos de remisión27 y reducir las necesidades de reiniciar la terapéutica con antiandrógenos.