El período de crecimiento fetal es uno de los más intensos del ser humano. Durante él no sólo se forman los diversos órganos y sistemas, sino que también se inicia su maduración funcional, hasta un grado tal que permita al feto ser autónomo a partir del momento del nacimiento. Un recién nacido tiene 50 cm de longitud, lo que representa una velocidad de crecimiento promedio de 66 cm/año, velocidad que no vuelve a alcanzarse en ningún otro período del crecimiento posnatal. Su masa celular es del orden de 2 x 1012 células y la de un adulto del orden de 6 x 1013 células. Estos datos indican la intensidad del crecimiento fetal y al mismo tiempo su vulnerabilidad1.
Múltiples factores, unos de origen materno, otros de origen placentario y otros intrínsecos al propio feto pueden condicionar un retraso de crecimiento intrauterino. Se estima que en nuestro medio en el momento actual, una de cada diez gestaciones puede cursar con retraso de crecimiento intrauterino. Desde un punto de vista práctico, los recién nacidos con retraso de crecimiento intrauterino pueden agruparse en dos grandes grupos, existiendo grados intermedios entre ellos. El primer grupo estaría formado por aquellos recién nacidos que presentan una alteración global de su crecimiento, tanto el peso como la longitud están disminuidos, son los llamados armónicos o simétricos, y el segundo grupo está formado por aquellos en los que la longitud esta conservada siendo únicamente el peso el afectado, son los llamados asimétricos. Esta clasificación tiene importantes implicaciones etiológicas, fisiopatológicas y pronósticas (sobre el crecimiento posnatal). En el primer grupo, los agentes etiológicos han actuado ya desde el período embrionario o en las primeras semanas de desarrollo fetal. Existe una disminución del número de células, son fetos pequeños. En los segundos los agentes etiológicos han actuado fundamentalmente durante la segunda mitad de la gestación, el número de células fetales está más conservado y se ha afectado fundamentalmente el desarrollo del tejido adiposo, son fetos de longitud normal pero de bajo peso2,3.
Alcanzar, al final de la gestación un desarrollo adecuado, es necesario no sólo para una adaptación normal a la vida extrauterina en el período neonatal inmediato, sino también para un desarrollo posnatal normal durante la infancia, adolescencia y vida adulta. El retraso de crecimiento intrauterino puede asociarse con retraso de crecimiento posnatal y con cambios metabólicos y en la composición corporal que pueden estar en el origen del síndrome metabólico en el adulto2-5 (fig. 1).
Figura 1. Retraso de crecimiento intrauterino y patología posnatal.
Aproximadamente entre un 85 %-90 % de todos los recién nacidos con retraso de crecimiento intrauterino recuperan un peso y una longitud normal durante los primeros 2-3 años de edad, y en sólo un 10-15 %, el retraso de crecimiento persiste más allá de esta edad. Este grupo está integrado fundamentalmente por aquellos que nacieron pequeños tanto en longitud como en peso, es decir, con una masa celular disminuida2,3. Diversos estudios, y entre ellos un estudio multicéntrico realizado en nuestro país, analizando el crecimiento espontáneo de este grupo, han permitido afirmar que la talla adulta alcanzada en esta población es inferior a 2 DE de los valores de la población normal6-9. En efecto en nuestro estudio que incluyó a 277 varones y 276 mujeres, de los cuales 31 habían alcanzado la talla adulta, ésta fue 160,8 ± 2,8 cm en los varones y 146,6 ± 2,5 cm en las mujeres (fig. 2)8,9.
Figura 2. Crecimiento espontáneo desde los 3 años de edad hasta la talla adulta, en niños con retraso de crecimiento intrauterino.
Las causas que no favorecen la recuperación del crecimiento durante los primeros años de vida y un crecimiento por los percentiles normales, posteriormente, no son bien conocidas en estos pacientes. Posiblemente el grado de disminución de su masa celular en el momento del nacimiento sea un factor pronóstico importante, aunque no pueden descartarse etiologías que afecten también a los sistemas endocrino-metabólicos responsables de promover el crecimiento posnatal, entre ellos la nutrición y la secreción de hormona de crecimiento.
En el estudio multicéntrico español antes comentado, se pudieron tener datos no sólo de la altura sino también del peso, para cada uno de los individuos de la población. Los valores promedio del índice de masa corporal fueron normales. En 237 individuos se había realizado un test de estímulo para valorar la secreción de hormona de crecimiento. En un 26 % el valor máximo de secreción de GH fue inferior a 10 ng/ml8 (tabla 1). Estos datos coinciden también con los de otras bases de datos más numerosas como el estudio KIGS, donde sobre un total de 1.769 pacientes con déficit aislado e idiopático de GH, en 244 (14 %) se observó al nacer un retraso de crecimiento intrauterino10.
Estos datos indican que en un porcentaje pequeño y variable (14-25 %) de los niños con retraso de crecimiento intrauterino existe una secreción insuficiente de hormona de crecimiento. Cuando éstos son tratados con GH a dosis 25-33 μg/kg de peso/día, se observa una respuesta positiva y similar a la de otros déficit idiopáticos de GH durante los primeros 3 años de tratamiento (fig. 3)10.
Figura 3. Ganancia de DE de talla en pacientes con déficit aislado idiopático de GH, durante los primeros 3 años de tratamiento (25-33 μg/kg/día). AEG: peso y longitud adecuados a su edad gestacional; RCIU: retraso de crecimiento intrauterino (datos del estudio KIGS).
Sin embargo, el mayor porcentaje de estos niños presentan unos valores de GH normales o incluso exagerados tras los estímulos de su secreción (tabla 1). Alteraciones del estado nutricional, de la función renal, de la función gastrointestinal, u otros problemas endocrinometabólicos, que expliquen el retraso de crecimiento no han podido ser demostradas. La disociación entre secreción de GH normal y retraso de crecimiento ha sugerido que o bien, en estos pacientes, existía cierto grado de resistencia periférica a la acción de la GH, o bien la molécula de GH tendría una actividad biológica disminuida. Ambas premisas llevaron ya hace algunos años a tratar estos niños con GH con objeto de mejorar su crecimiento.
Los trabajos del grupo de Job fueron pioneros y sentaron las bases de otros trabajos posteriores. En 1996 Job publica resultados de tratamiento con GH durante 3 años, con tres dosis diferentes, seguidos de 1 año más de observación sin tratamiento, en niños prepuberales. Once niños recibieron 19 μg/kg/día durante 3 años (D1). Veintiuno recibieron 19 μg/kg/día durante 2 años y 57 μg/kg/día durante 1 año más (D2). Treinta y cuatro recibieron 57 μg/kg/día durante los 3 años (D3). Durante el primer año de tratamiento la velocidad de crecimiento se incrementó significativamente en los tres grupos y se mantuvo aunque a un ritmo inferior durante los 2 años siguientes (fig. 4). La ganancia total fue significativamente mayor en D3 que en D1 y D2, siendo 19,2 ± 0,5 cm en D1; 20,0 ± 0,4 cm en D2 y 23,4 ± 0,3 cm en D3. La discontinuación del tratamiento resultó en una disminución de la velocidad de crecimiento en los tres grupos a valores incluso más bajos de los previos al inicio del tratamiento con GH (fig. 4). En la figura 5 se representa la ganancia en desviaciones estándar de talla durante los 4 años de duración del estudio. Al finalizar el tercer año los pacientes del grupo D3 habían ganado 1,6 DE de talla, sin embargo durante el cuarto año sin tratamiento había perdido 0,2 DE de talla. El resultado global fue una ganancia de 1,4 DE de talla para todo el período. Ganancias inferiores se observaron en los otros dos grupos11.
Figura 4. Velocidades de crecimiento pretratamiento, durante 3 años de tratamiento y un año sin tratamiento, con tres dosis diferentes de GH (ver texto). Tomada de Job et al11.
Figura 5. Ganancia de DE de talla durante 4 años en pacientes con retraso de crecimiento intrauterino. Los primeros 3 años recibieron tratamiento con GH a dosis diferentes (ver texto) y el cuarto año no fueron tratados. Tomada de Job et al11.
En resumen, estos trabajos mostraron que el tratamiento con GH incrementaba significativamente y en una forma dosis dependiente la velocidad de crecimiento previa y permitía una recuperación de altura en estos pacientes. Así mismo mostraron que la discontinuación del tratamiento condicionaba una desaceleración importante de crecimiento incluso a valores inferiores a los previos. El tratamiento fue bien tolerado y la edad ósea se incrementó de forma paralela a la edad cronológica.
Estos trabajos despertaron un gran interés y hasta la actualidad se han diseñado numerosos protocolos, tanto en nuestro país como fuera de él, que muestran la eficacia de la GH para promover el crecimiento en estos pacientes2,11-14. En la tabla 2 se resumen los datos de los principales trabajos publicados, en los que se han utilizado dosis diferentes durante largos períodos de tiempo, en niños prepuberales2,13,14.
En general, dosis de GH de 33 μg/kg/día mantenidas durante 6 años permiten una ganancia de 2,0 DE de talla. Dosis superiores del orden de 66 μg/kg/día permiten la misma ganancia a los 3 años de tratamiento y una ganancia de 2,7 DE a los 6 años de tratamiento. La edad ósea avanzó en promedio 7 años durante 6 años de tratamiento2,13,14.
Teniendo en cuenta que la discontinuación del tratamiento conlleva una pérdida aproximada de 0,2 DE por año2,11, los datos anteriormente comentados sugieren que para ganar 2 DE de talla en un período de 6 años podríamos elegir dos vías. La primera consistiría en administrar 66 μg/kg/día durante 4 años (ganancia estimada 2,3 DE), seguidos de 2 años más de discontinuación del tratamiento (pérdida estimada 0,4 DE). La segunda consistiría en administrar 33 μg/kg/día de forma continua durante 6 años. La utilización de una u otra vía tiene sus ventajas e inconvenientes y es actualmente motivo de discusión.
Dosis elevadas durante períodos cortos de tiempo son mejor aceptadas por los pacientes que dosis menos elevadas durante períodos más largos de tiempo. Sin embargo, cambios en la composición corporal y cierto grado de resistencia a la acción periférica de la insulina se han descrito en estos pacientes, así como la aparición del síndrome metabólico en la edad adulta. Si la utilización terapéutica de GH puede condicionar alteraciones del metabolismo hidrocarbonado durante la terapia o favorecer su aparición en épocas posteriores de la vida, y si estas posibles alteraciones guardan relación con la dosis administrada y con el tiempo de duración del tratamiento, es objeto de discusión. Los datos actuales parecen indicar que durante el tratamiento con ambas dosis no se observan alteraciones significativas en el metabolismo hidrocarbonado valorado a través de la glucemia basal y de la hemoglobina glicosilada, aunque sí se ha observado cierto grado de hiperinsulinismo reversible tras discontinuar la terapia1-3,11-15.
El síndrome metabólico implica alteraciones funcionales múltiples y comienza clínicamente en la edad adulta, aunque puede originarse en la infancia y adolescencia (tabla 3). Los pacientes con retraso de crecimiento intrauterino han sido señalados como una población de riesgo para desarrollarlo en la edad adulta. Cambios en la composición corporal y excesiva acumulación de grasa en la región abdominal asociados a resistencia hepática y periférica a la acción de la insulina han sido postulados como agentes importantes en su desencadenamiento y posterior mantenimiento (fig. 6)1-5.
Figura 6. Obesidad abdominal y síndrome metabólico.
La GH, aparte de promover el crecimiento de la masa ósea y muscular, disminuye la masa grasa y ejerce también acciones estabilizadoras sobre el metabolismo del colesterol y triglicéridos. Si estas últimas acciones tienen un efecto protector sobre el desarrollo del síndrome metabólico es objeto de discusión.
En resumen, los datos disponibles en el momento actual claramente indican que los niños nacidos con retraso de crecimiento intrauterino y sin recuperación posnatal de talla alcanzan una talla adulta inferior a 2 DE de la de la población adulta. Así mismo un porcentaje variable (14-25 %) tienen una respuesta insuficiente a los estímulos para valorar la secreción de hormona de crecimiento y el resto la tienen normal o incluso exagerada. En el primer grupo, existiría un déficit idiopático de GH, y el tratamiento con GH a dosis de 33 μg/kg/día, promueve el crecimiento de forma similar a como lo hace en el conjunto de déficit idiopáticos de GH.
En el segundo grupo con secreción normal o elevada de GH, el tratamiento con GH promueve el crecimiento en edades prepuberales, aunque no se disponen de datos sobre sus efectos durante la pubertad ni sobre la talla adulta. La utilización de dosis más elevadas durante períodos más cortos de tiempo, versus dosis menos elevadas durante períodos más largos de tiempo es objeto de discusión.
El balance entre los efectos beneficiosos (disminución de masa grasa, estabilización del metabolismo lipídico) y los perjudiciales (hiperinsulinismo, resistencia a la insulina) de la terapia con GH, sobre el desarrollo del síndrome metabólico en algunos de estos pacientes, es objeto actual de gran interés e investigación.
