Estudio prospectivo de evaluación de precisión diagnóstica.

Los pacientes fueron reclutados en consultas de atención primaria y en la consulta de neumología pediátrica de un hospital terciario. Los criterios de inclusión fueron: a) edad 6-14 años, b) diagnóstico clínico de asma (síntomas episódicos típicos, reversibles con el tratamiento antiasmático, y sin síntomas, signos ni historia sugerentes de otros diagnósticos), c) haber tenido síntomas de asma o haber recibido tratamiento para el asma en los 12 meses previos. Se incluyó a pacientes de cualquier espectro de gravedad. Se excluyó a los niños con contraindicaciones relativas de la espirometría17.

En una primera visita (V0) se recogieron datos demográficos, historia reciente de crisis, consultas y hospitalizaciones por asma, nivel de tratamiento según la Global Initiative for Asthma18, se realizaron las pruebas de función pulmonar y se determinó el grado de control del asma. En una segunda visita (V1), 12 semanas después, se registró la evolución clínica entre V0-V1 (necesidad de consulta no programada o urgente en atención primaria o en el hospital [NPU], crisis de asma que precisaron el uso de corticoides sistémicos [CAG] y hospitalización por asma), cambios en el nivel de tratamiento entre V0-V1, y se volvió a determinar el grado de control del asma. La información clínica se obtuvo mediante entrevista con los cuidadores principales y revisión de los registros clínicos. Los estudios de función pulmonar se realizaron durante 7 meses consecutivos (octubre-abril) en consultas específicas no relacionadas con la asistencia clínica, y los pediatras responsables no fueron informados de sus resultados hasta después de V1.

Se instruyó a los participantes para evitar el uso de cualquier medicación para el asma en las 18 horas anteriores a la realización de los estudios de función pulmonar, que se hicieron siempre en el mismo orden8: RO→espirometría→prueba broncodilatadora (BD). Se utilizaron filtros vírico-bacterianos de alta eficacia, y los aparatos fueron calibrados diariamente.

La RO se realizó mediante un sistema Tremoflo C-100 (Thorasys Thoracic Medical Systems, Montreal, Canadá), siguiendo las recomendaciones ERS8. Una prueba se consideró válida cuando se consiguieron 3 maniobras aceptables con coeficiente de variación de la resistencia a 5Hz (R5)≤15%. Para el análisis se utilizó la media de los valores obtenidos de R5, de la diferencia entre la resistencia a 5 y 19Hz (R5-19) y del área bajo la curva (AUC) de reactancia (AX), expresados como z-scores o desviaciones estándar (DE) según las ecuaciones de referencia de Ducharme et al19. Los resultados más altos de resistencia y del área de reactancia implican peor mecánica respiratoria, y se consideraron alterados cuando z-score>1,645 DE20.

La espirometría se realizó con un espirómetro Pneumotrac y software Spirotrac-5 (Vitalograph Ltd, Buckingham, Reino Unido) siguiendo las recomendaciones ATS/ERS17. Las variables recogidas fueron: FVC, volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1), su relación (FEV1/FVC) y FEF25-75. Se consideraron válidas solo las pruebas en las que se consiguieron≥2 maniobras aceptables con diferencia≤0,15litros tanto para FEV1 como para FVC17. Los resultados se expresaron como z-scores según las ecuaciones de referencia Global Lung Initiative21, y se consideraron alterados cuando z-score<−1,645 DE20.

Se realizó una prueba BD mediante la administración de 4 dosis de un inhalador presurizado de salbutamol (100μg/dosis), a través de una cámara de inhalación Optichamber Diamond (Philips Respironics, Eindhoven, Países Bajos), repitiéndose la espirometría 20min después. El cambio en FEV1 y FVC se midió como porcentaje de cambio respecto al valor teórico, y se consideró un aumento>10% como respuesta broncodilatadora positiva, de acuerdo con las últimas recomendaciones ERS/ATS20.

Los pacientes se clasificaron en fenotipos de función pulmonar según Sorkness et al.15:

• 1)

  ATA: FVC<−1,645 DE o cambio en FVC tras BD>10%.

• 2)

  LFA: FEV1/FVC<−1,645 DE y no cumple criterios ATA.

• 3)

  Normal: los que no cumplían criterios ATA ni LFA.

El control del asma se determinó mediante el cuestionario CAN (versión cuidadores)22, que evalúa el control del asma en las 4 semanas anteriores mediante 9 ítems en escala Likert. Las respuestas se puntúan de 0 a 4 (puntuación total del cuestionario, 0 a 36), correspondiendo la menor puntuación a un mejor control. Un CAN≥8 identifica el asma mal controlada. La versión del CAN para ser respondida por los niños no se utilizó para hacer homogénea la recogida de información en todo el rango de edad.

La variable primaria del estudio fue la ocurrencia de CAG entre V0-V1. Variables secundarias fueron consultas NPU entre V0-V1, y mal control del asma en V1.

Las variables se describieron con medias, medianas, DE e intervalos intercuartílicos (rango intercuartílico), según el caso. Las frecuencias se compararon mediante chi cuadrado y las variables cuantitativas con pruebas de Kruskal-Wallis.

La capacidad predictiva de los parámetros de RO y espirometría se analizó mediante curvas ROC, determinando el AUC y su intervalo de confianza del 95% (IC95%). Para los parámetros con límite inferior del IC95% de AUC>0,5, y para los fenotipos LFA y ATA, se calculó la sensibilidad, especificidad y cocientes de probabilidad positivo (LR+) y negativo (LR−) respecto a la variable principal (CAG).

Para controlar el efecto de otras variables sobre el rendimiento predictivo de RO, espirometría y fenotipos LFA/ATA, se calcularon odds ratio (OR) ajustadas mediante modelos de regresión logística, incorporando como variables de ajuste: edad, sexo, recibir tratamiento de mantenimiento del asma en V0, aumento de intensidad de tratamiento entre V0-V1, y mal control del asma en V0. Estas variables de ajuste se seleccionaron para replicar el análisis realizado por Fielding et al.7.

Las comparaciones con error α<0,05, las AUC con IC95% que excluía 0,5, y los LR+/LR− con IC95% que excluía el 1, se consideraron estadísticamente significativos.

Para estimar valores de sensibilidad/especificidad de un 90% con una precisión del 5% en un IC95%, se precisaría una muestra de 139 pacientes. En previsión de que algunos pacientes no consiguieran pruebas de función pulmonar válidas o se perdiera su seguimiento, se aumentó ese tamaño muestral un 10%.

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética en la Investigación Clínica del centro promotor. Los padres de los niños recibieron información escrita y firmaron un consentimiento de participación.

De los parámetros de RO, solo el z-score del área de reactancia (zAX) se relaciona con el riesgo de CAG a medio plazo, pero con un rendimiento predictivo muy bajo y peor que el de la espirometría. El fenotipo ATA es muy específico, y su identificación hace que el riesgo de CAG a medio plazo sea mayor, pero por su baja sensibilidad no puede excluirse la posibilidad de CAG cuando este fenotipo no está presente.

Según un reciente metanálisis12, la RO podría ser útil para identificar a niños con riesgo de crisis de asma. Sin embargo, ese trabajo incluyó principalmente estudios de diseño transversal23–26, y hasta ahora solo se han publicado 3 estudios prospectivos que relacionan RO con el riesgo posterior de mala evolución del asma en niños27–29. Esos estudios analizaron muestras pequeñas (54-72 pacientes) de escolares-adolescentes27 o preescolares28,29, y estudiaron la asociación de RO con la pérdida de control del asma 8-12 semanas después27,29 o con el riesgo de crisis moderadas (no CAG) durante los 12 meses posteriores28. Encontraron R5, AX y R5-20 elevados en relación con la pérdida de control del asma27,29, y R5 elevado (junto a, extrañamente, R5-20 disminuido) en relación con el riesgo de crisis en los 12 meses posteriores28. Aunque un estudio incluyó algunos resultados RO estandarizados respecto a un patrón de referencia28, todos utilizaron resultados absolutos de R5, AX y R5-20. Esto introduce una grave confusión en los análisis de esos estudios, porque tanto los parámetros de RO como el riesgo de mala evolución estaban inversamente relacionados con la edad. Nuestros resultados con RO también serían más llamativos utilizando valores absolutos, sobre todo de R5 y R5-19, pero sin duda serían resultados sesgados. El único parámetro de RO asociado al riesgo de CAG era zAX, pero resultó poco potente como predictor.

En cuanto a la espirometría, un metanálisis con datos individuales de 7 estudios en escolares/adolescentes7 encontró que la determinación aislada de FEV1 no predecía la aparición de CAG en los 3 meses siguientes, mientras que FEV1/FVC y el cambio evolutivo de FEV1 sí tenían cierta capacidad predictiva. En ese artículo no se analizaron FEF25-75 ni cambios post-BD. En nuestro estudio, sin embargo, FEV1/FVC era solo un poco mejor que FEV1 para predecir CAG, y FEF25-75 tenía mejor rendimiento que esos 2 parámetros.

La utilidad clínica de FEF25-75 se puso en duda en un influyente artículo30, que encontró, en niños y adultos, muy baja probabilidad (<3%) de observar anomalías de FEF25-75 en espirometrías con FEV1/FVC y FVC normales, y que cuando esto ocurría, generalmente se debía a una mala técnica (FVC incompleta). Otros estudios en niños31,32 han confirmado esos resultados. Como los autores reconocen31, estos estudios tienen la limitación de basarse en datos retrospectivos y no analizar la correlación con la clínica. En nuestra muestra, un 4,9% tenía FEF25-75 reducido con FEV1/FVC y FVC normales. Al revisar los resultados de esos pacientes, no encontramos indicios de FVC incompleta (todos ellos consiguieron una prueba de máxima calidad, con reproducibilidad de FEV1 y FVC≤0,10 L, mejor que la exigida). Sin embargo, ninguno de esos pacientes tuvo CAG, y por tanto eran «falsos positivos» y no contribuían al rendimiento predictivo de FEF25-75.

Por otra parte, tampoco encontramos que la reducción de FEF25-75 sea un fenómeno específico del fenotipo ATA (afectación de las VAP). Era mucho más frecuente un FEF25-75 bajo en el fenotipo LFA que en el ATA. Esto coincide con el estudio de Sorkness et al.15, en el que no había asociación de FEF25-75 con el fenotipo ATA. De modo que, si el rendimiento predictivo de FEF25-75 es superior a otros índices, es porque este parámetro disminuye tanto cuando hay atrapamiento como cuando solo hay limitación al flujo, y por tanto no es específico de las alteraciones de las VAP.

Hemos definido el fenotipo ATA según lo describieron Sorkness et al.15, pero el fenotipo ATA en ese estudio tenía características algo diferentes al nuestro: era más frecuente (14%), se acompañaba habitualmente (62%) de FEV1/FVC disminuido, y bastantes casos se clasificaron como ATA solo por el cambio post-BD en FVC, con FVC basal normal. Sí que hay coincidencia casi perfecta en la edad de inicio de los síntomas de asma en cada fenotipo, y en que esa edad de inicio es menor en ATA. Sorkness et al. encontraron una relación entre ATA y la frecuencia de crisis en los 12 meses anteriores. Hasta ahora no se había estudiado su rendimiento en un estudio prospectivo. Nosotros observamos que el fenotipo ATA parece un marcador específico de riesgo de CAG. Aunque su baja sensibilidad limita de manera importante su utilidad clínica, encontrar en un niño con asma un ATA en una espirometría técnicamente correcta indica un riesgo aumentado de CAG a medio plazo.

1) Aunque nuestra muestra es mayor que la de otros estudios prospectivos que han investigado el rendimiento de RO27–29, no ha sido suficiente para hacer estimaciones precisas de los parámetros estudiados. A ello ha contribuido la baja incidencia de crisis en relación con la baja carga de enfermedad asmática consecuencia de la pandemia Covid-1933. 2) El estudio se ha limitado a evaluar el rendimiento individual de RO y espirometría, y no estudiamos su utilidad dentro de modelos multivariantes de predicción de crisis. 3) No hemos incluido la respuesta BD de RO, ya que no se ha establecido su relación con diversos fenotipos funcionales en el asma, y su utilización tiene aún aspectos controvertidos, como la mejor métrica para analizar el cambio post-BD (valor absoluto, % de inicial, cambio en z-score), o la posibilidad de respuestas paradójicas debido a su dependencia del volumen (con aparente empeoramiento en niños con ATA que mejora tras BD)8. 4) No se conoce la estabilidad de los fenotipos ATA/LFA en pacientes individuales con asma, que podrían cambiar con el tiempo, por lo que nuestros resultados solo pueden aplicarse al intervalo de las 12 semanas siguientes a la identificación de uno de esos fenotipos.