Los recién nacidos que no alcanzan un peso acorde con su edad gestacional y sexo se pueden clasificar de distintos modos. En este artículo se definen los conceptos de pequeño para la edad gestacional (PEG) y crecimiento intrauterino reducido, así como las causas que las determinan con el objetivo de consensuar las definiciones en este tipo de pacientes que puedan ser susceptibles de tratamiento con hormona de crecimiento a lo largo de su infancia, así como de desarrollar enfermedad endocrinológica en la pubertad y en la edad adulta. La mayoría de los niños PEG experimentan un crecimiento recuperador espontáneo que suele completarse a los 2 años. En los PEG que no lo realizan, el tratamiento con hormona de crecimiento humana recombinante es efectivo, aumentando su talla adulta. Los PEG con crecimiento recuperador rápido y marcado en peso tienen mayor riesgo de desarrollar adrenarquia precoz, pubertad adelantada, síndrome del ovario poliquístico (niñas), resistencia a la insulina y obesidad; predisponiendo al desarrollo de diabetes tipo 2 y síndrome metabólico en la edad adulta. La condición de PEG puede afectar diferentes áreas del neurodesarrollo y manifestarse éstas en diferentes etapas de la vida; los PEG con crecimiento recuperador espontáneo tienen mejor pronóstico neurológico. Los posibles riesgos descritos asociados a la condición de PEG hacen imperativo la adecuada caracterización de estos pacientes al nacimiento, que permitirá su seguimiento prospectivo y la detección precoz de alteraciones.
Newborns who do not reach a weight appropriate for their gestational age and sex can be classified in different ways. This article defines the concepts of small for gestational age (SGA) and intrauterine growth restriction, as well as the underlying causes of these conditions, with the goal of establishing consensus definitions for these patients, in whom treatment with growth hormone throughout childhood may be indicated and who may be at risk of developing endocrine or metabolic disorders in puberty and adulthood. Most SGA children experience spontaneous catch-up growth that is usually completed by age 2 years. In SGA children who remain short, treatment with recombinant human growth hormone is effective, increasing the adult height. Small for gestational age infants with rapid catch-up growth and marked weight gain are at increased risk of premature adrenarche, early puberty, polycystic ovary syndrome (girls), insulin resistance and obesity, all of which are risk factors for type 2 diabetes and metabolic syndrome in adulthood. Small for gestational age status can affect different areas of neurodevelopment and manifest at different stages in life; neurodevelopmental outcomes are better in SGA infants with spontaneous catch-up growth. Due to the potential risks associated with SGA, adequate characterization of these patients at birth is imperative, as it allows initiation of appropriate follow-up and early detection of abnormalities.
Los recién nacidos que no alcanzan un peso acorde con su edad gestacional y sexo se pueden clasificar de distintos modos y en función de estas clasificaciones cambia su nomenclatura. En el presente documento se intenta definir todos estos términos y analizar los factores de riesgo que predisponen a esta condición y cómo podemos actuar, puesto que este tipo de pacientes puede ser susceptible de tratamiento con hormona de crecimiento a lo largo de su infancia, así como de desarrollar enfermedad endocrinológica en la pubertad y edad adulta.
Concepto de pequeño para la edad gestacional. Diagnóstico diferencial con el crecimiento intrauterino retardadoEl término recién nacido pequeño para la edad gestacional (PEG) hace referencia, de acuerdo con la definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS), a todos aquellos neonatos con un percentil de peso y/o longitud inferior al p10 para su edad gestacional y sexo1. Según el documento de consenso de varias Sociedades de Endocrinología Pediátrica, incluida la española, se consideran PEG aquellos recién nacidos con un peso y/o longitud inferior a −2 o más desviaciones estándar (DE) de la media para su edad gestacional, sexo y población de referencia2,3. Se ha intentado establecer un punto de corte óptimo para hablar de PEG que prediga un mayor riesgo de mortalidad en función del percentil (p) de peso y no se han alcanzado resultados concluyentes4. Sin embargo, en un reciente estudio en prematuros menores de 32 semanas con peso inferior al p15, el pronóstico empeoraba progresivamente en cada disminución de DE o Z-score5.
En la definición de PEG están incluidos no solo aquellos con restricción intrauterina del crecimiento debido a causas obstétricas que reducen su potencial, sino también aquellos recién nacidos genéticamente pequeños; es decir, aquellos que han alcanzado la totalidad de su potencial de crecimiento. Dentro de los PEG se pueden distinguir dos subgrupos, aquellos con peso y longitud bajos, y aquellos con peso o talla bajos.
El crecimiento intrauterino retardado (CIR) es una entidad en la que el feto es incapaz de alcanzar su potencial intrínseco de crecimiento. Se refiere a fetos con disminución de la velocidad de crecimiento fetal en 2 valoraciones, <p10 o a 2DE por debajo de las curvas de crecimiento poblacional. En lo referente al neonato, la definición se basa en un consenso internacional6, considerándose CIR los recién nacidos con peso al nacimiento <p3 para sus curvas de referencia poblacional o con presencia de al menos 3 de los siguientes criterios:
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Peso al nacimiento <p10 para las curvas de referencia poblacional.
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Longitud <p10 para las curvas de referencia poblacional.
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Perímetro cefálico <p10 para las curvas de referencia poblacional.
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Diagnóstico prenatal de restricción del crecimiento.
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Antecedentes gestacionales de factores predisponentes como hipertensión arterial, preeclampsia o infección congénita.
Suelen deberse a la presencia de un medio intrauterino desfavorable, con alteraciones frecuentemente placentarias que limitan su potencial de crecimiento, aunque también pueden deberse a exposición a infecciones o sustancias tóxicas.
El CIR puede ser de dos tipos:
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Simétrico o armónico: con afectación de peso, longitud y perímetro cefálico. Suele deberse a factores intrínsecos como alteraciones genéticas o infecciones congénitas.
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Asimétrico o disarmónico: con afectación de peso o peso y longitud, pero con perímetro cefálico conservado. Suele deberse a factores que afectan al flujo placentario comenzando habitualmente a partir del segundo o tercer trimestre.
El bajo peso al nacimiento (BPN) se refiere a aquellos recién nacidos con un peso al nacimiento inferior a 2.500g. Es independiente de si el peso es adecuado o no a su edad gestacional y sexo o a su potencial de desarrollo.
Desde el punto de vista obstétrico se clasifica el CIR en distintos estadíos que se reflejan en la tabla 1.
Clasificación del CIR desde el punto de vista obstétrico
Estadío I | Retraso crecimiento grave.Retraso crecimiento severoInsuficiencia placentaria leve | Alguno de los criterios:- PFE<p3- ICP<p5 (medido en 2 ocasiones >12h)- IP medio arterias uterinas >p95- IPACM<p5 (medido en 2 ocasiones >12h) |
Estadío II | Insuficiencia placentaria | PFE <p10 + alguno de los criterios:- Flujo diastólico ausente en arterias uterinas >50% de ciclos en asa libre en ambas arterias medido en 2 ocasiones >12h)- Flujo diastólico reverso en istmo aórtico |
Estadío III | Baja sospecha de acidosis fetal | PFE <p10 + alguno de los criterios:- Arterial: Flujo reverso diastólico en arterias uterinas (en >50% ciclos, en las 2 arterias y en 2 ocasiones separadas >6-12h)- Venoso: IP ductus venoso >p95, flujo diástólico ausente ductus venoso o pulsaciones venosas de manera dícrota y persistente (en 2 ocasiones separadas >6-12h) |
Estadío IV | Alta sospecha de acidosis fetal | PFE<p10 y alguno de los siguientes criterios:- Flujo diastólico reverso en el ductus venoso (en 2 ocasiones separadas >6-12h)Variabilidad RCTG patológica:- Variabilidad a corto plazo en RCTG computerizado de 1h:- <2,6ms entre las 26 y las 28+6 semanas- <3ms a partir de las 29 semanas- En ausencia de RCTG computerizado: inferior a 5lpm en 1h de registro- RCTG con patrón desacelerativo: ≥2 desaceleraciones espontáneas cada 10min durante 30min |
ICP: índice cerebro-placentario; IP: índice de pulsatilidad; IPACM: índice de pulsatilidad de la arteria cerebral media; PFE: peso fetal estimado; RCTG: registro cardiotocográfico.
Los factores de riesgo principales son aquellos que determinan un crecimiento genéticamente disminuido como los relacionados con las alteraciones genéticas, malformaciones o enfermedades congénitas; o aquellos que limitan el potencial de crecimiento de los fetos y se deben a factores maternos o condiciones que alteren el normal funcionamiento de la placenta (tabla 2).
Factores de riesgo que pueden determinar la condición de PEG
De origen materno | Edad extrema (<16 o >35 años)Peso y talla bajos, malnutrición o desnutriciónParidad (nulípara, gran multípara, <6 meses entre gestaciones)Malformaciones uterinasHistoria previa de fetos PEGHTA crónica o preeclampsiaExposición al tabaco y otros tóxicos (alcohol, opioides, cocaína)Ingesta de fármacos (anticoagulantes, antiepilépticos, antineoplásicos, antagonistas del ácido fólico)Infecciones (TORCH, varicela, malaria, sífilis, Chagas, listeria, VIH)Enfermedades crónicas (insuficiencia renal, anemias, neumopatías, neoplasias, cardiopatías cianosantes, enfermedades inflamatorias) |
De origen placentario | Insuficiencia, infarto o desprendimiento placentarioAnomalías vascularesDefectos de implantaciónAlteraciones inflamatorias |
De origen fetal | Alteraciones cromosómicas (monosomías, trisomías, deleciones, cromosomas en anillo)Defectos genéticos (acondroplasia, síndrome de Bloom, síndrome de Russel-Silver, etc.)Malformaciones congénitas (cardiacas, renales, etc.)Errores innatos del metabolismoInfecciones congénitasGestaciones múltiples |
HTA: hipertensión arterial; PEG: pequeño para la edad gestacional; TORCH: Toxoplasmosis, Rubeola, Citomegalovirus y Herpes simple; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
La correcta medición de los parámetros antropométricos es crucial para evaluar la evolución de estos niños:
PesoEl neonato o lactante debe ser posicionado desnudo y sin pañal sobre la báscula, procurando una distribución uniforme de su peso sobre el centro de la plataforma. Se recomienda el empleo de básculas electrónicas capaces de aproximarse al peso con un margen de 10g. Es pertinente obtener 2 mediciones independientes del peso y calcular su promedio o, en su defecto, repetir la medición hasta alcanzar 2 valores concordantes.
Es crucial que la toma de peso se efectúe en condiciones consistentes: a la misma hora del día, en una temperatura ambiente estable y confortable, sin variaciones abruptas y siguiendo pautas uniformes en cuanto al estado fisiológico del individuo (pre o posprandial, con la vejiga vacía). Además, es imperativo que la báscula utilizada esté colocada sobre una superficie nivelada, con una capacidad de precisión nominal no mayor a 0,1g, y que sea sometida a calibración de manera semanal.
En situaciones donde el paciente porte dispositivos médicos como sondas o catéteres, comúnmente observados en nuestras unidades, se debe proceder a suspender tales artefactos durante la medición para mitigar posibles sesgos. En el caso de que estos objetos tengan un peso conocido, se debe restar dicho valor del peso total registrado para obtener una cifra más precisa y representativa del neonato o lactante en cuestión.
El peso de referencia debe ser el del nacimiento o las pocas horas del mismo, para evitar el sesgo de la pérdida ponderal fisiológica.
LongitudPara la toma de medidas longitudinales en neonatos, se requiere la participación de dos individuos y la utilización de un tallímetro de precisión. El instrumento consta de dos bases: una fija, que se posiciona en la región cefálica del paciente, y otra móvil, colocada en la zona podálica. Dada la complejidad inherente a la medición de la longitud, se aconseja realizar múltiples mediciones, duplicadas o triplicadas, y calcular un promedio entre estas para maximizar la precisión.
El neonato debe ser colocado en decúbito supino, con su cuerpo alineado en el eje longitudinal del tallímetro, asegurando que los hombros y la cadera mantengan contacto con la superficie horizontal, mientras que los brazos se sitúan a ambos lados del tronco. La parte superior de la cabeza del neonato debe reposar en la base fija del tallímetro, alineada perpendicularmente al plano horizontal, siendo sostenida en posición por uno de los observadores. Mientras tanto, el otro observador, con una mano, procede a extender cuidadosamente las piernas del paciente, garantizando que las rodillas permanezcan extendidas, mientras que con la otra mano desplaza la base móvil del tallímetro, aplicando una suave presión sobre el talón o talones del neonato, libres de cualquier obstrucción, para asegurar un ángulo de 90° en el pie. Se recomienda que la medida obtenida se aproxime al centímetro más cercano.
La longitud de referencia debe ser obtenida pasadas unas 24-48h desde el nacimiento, para evitar el posible sesgo del caput de parto craneal.
Valoración en percentiles y desviaciones estándar en recién nacidosTanto los percentiles como las DE son herramientas fundamentales en la evaluación del crecimiento y desarrollo del recién nacido. Ambas proporcionan una comprensión cuantitativa de cómo se sitúan las mediciones de un bebé en relación con una población de referencia, permitiendo así la identificación temprana de posibles anomalías o variaciones significativas en el crecimiento.
Los percentiles son una medida estadística que indica la posición relativa de una observación dentro de un conjunto de datos ordenados. Se utilizan comúnmente para evaluar el peso, la longitud y el perímetro cefálico. Por ejemplo, un bebé que se encuentra en el percentil 50 para el peso tiene un peso igual o superior al 50% de los bebés de la misma edad y sexo en la población de referencia.
Las desviaciones estándar proporcionan información sobre la dispersión de los datos en torno a la media de una distribución. En recién nacidos, las DE se utilizan para cuantificar la variabilidad de las mediciones antropométricas en relación con la media de la población de referencia. Una DE alta indica una mayor dispersión de las mediciones, mientras que una baja indica una mayor homogeneidad. El Z-score indica cuántas DE por encima o por debajo de la media se encuentra un valor específico dentro de una distribución normal, proporcionando una medida estandarizada que permite comparar valores de diferentes distribuciones. Un Z-score positivo indica que el valor está por encima de la media, mientras que un Z-score negativo indica que está por debajo de la media. Por ejemplo, un Z-score de 1 indica que el valor está una DE por encima de la media, mientras que un Z-score de −1 indica que está una DE por debajo de la media.
Ambas medidas, percentiles y DE son válidas y plenamente utilizadas. La equivalencia entre ambas se deriva de la distribución normal estándar, donde se sabe que aproximadamente el 68% de los datos se encuentran dentro de una DE de la media, el 95% dentro de 2 DE y el 99,7% dentro de 3 DE. Por lo tanto, se puede establecer una correspondencia entre los percentiles y las DE para interpretar las mediciones de los recién nacidos en términos de su posición relativa dentro de la distribución.
Tablas aconsejadasExisten diversas tablas de referencia para evaluar la evolución de los parámetros antropométricos. En el período neonatal en grandes prematuros la SENeo recomienda las gráficas de Fenton7 ya que las nacionales no incluyen a menores de 26 semanas de gestación. Cuando el neonato ya es a término, las gráficas más utilizadas son las de la OMS8; no obstante, la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica de acuerdo a las recomendaciones del Ministerio de Sanidad en España valora las gráficas de Carrascosa et al. por estar elaboradas con población española9. Es algo que hay que tener muy presente pues la evolución posterior de un niño PEG va a ser valorada mediante estas gráficas.
Repercusiones y riesgos a corto y largo plazoCrecimiento posnatalLa mayoría de los niños PEG experimentan un crecimiento recuperador o «catch-up», que tiene lugar en su mayor parte en los primeros 12 meses de vida y está prácticamente completado a los 2 años, alcanzando una talla superior a –2DE en aproximadamente el 90% de los casos1. En los PEG prematuros el crecimiento recuperador puede retrasarse hasta un año más1,2. Los PEG muy prematuros o con mayor restricción de crecimiento intrauterino, especialmente con baja longitud al nacimiento, tienen menos posibilidades de alcanzar una talla normal3.
Los mecanismos que desencadenan esta alteración en el crecimiento no se conocen con exactitud. La secreción de hormona de crecimiento (GH) en los pacientes PEG suele ser normal, aunque pueden presentar valores basales elevados, y picos secretorios de alta frecuencia y escasa amplitud. Los niveles de insulin-like growth factor-1 (IGF-1), insulin-like growth factor binding-protein 3 (IGFBP3) abarcan un amplio rango de valores, indicando diversos grados de insuficiencia y resistencia a la GH. Pero ninguna determinación hormonal es predictora del posible crecimiento recuperador, únicamente la talla parental y la longitud al nacimiento suponen variables a considerar con influencia en la talla adulta de estos pacientes.
Tratamiento con hormona de crecimiento humana recombinanteEl tratamiento con GH humana recombinante (rh-GH) en el niño PEG con crecimiento recuperador inadecuado es efectivo, aumentando su talla final1–3. En Europa, el tratamiento con rh-GH está aprobado desde el año 2003, en aquellos pacientes PEG no sindrómicos, sin crecimiento recuperador o «catch-up» a los 4 años de vida, con talla inferior a −2,5DE y menor de −1DE ajustada a la talla diana. Debe administrarse diariamente por la noche por vía subcutánea. El efecto es dosis dependiente (mayor a más dosis). Se recomienda dosificar a 0,035mg/kg/día, pudiendo incrementarse hasta un máximo de 0,050mg/kg/día.
La efectividad del tratamiento con rh-GH en los niños PEG ha sido bien demostrada; así se ha observado mejoría en la talla comparable con pacientes con déficit de GH1. La edad de inicio precoz, el déficit de talla individual corregido por la talla diana y una mayor dosis de rh-GH son los factores predictores de una respuesta favorable1–7. Son varios los trabajos, incluidos algunos en nuestro país, que demuestran que un inicio tardío se asocia a una significativa reducción en el grado de respuesta al tratamiento3,7–9.
La seguridad a largo plazo del tratamiento con rh-GH ha sido motivo de debate. La Food and Drug Administration ha reportado que la evidencia de riesgos a largo plazo no está demostrada y, por tanto, los datos no son concluyentes10,11.
Adrenarquia y pubertadLos PEG tienen predisposición a presentar adrenarquia precoz (inicio precoz del aumento fisiológico de la síntesis de andrógenos suprarrenales), que puede ir acompañada o no de pubarquia precoz (vello pubiano antes de los 8 años en niñas y de los 9 en varones).
Asimismo, la incidencia de pubertad avanzada (desarrollo mamario a los 8-9 años en niñas y aumento del volumen testicular >3ml a los 10-11 años en varones) es también superior a la de la población no PEG. Estas alteraciones ocurren más en niñas, y son el resultado del desequilibrio o «mismatch» entre ganancia de peso prenatal y ganancia de peso posnatal12.
Los PEG tienen al nacer poco tejido adiposo subcutáneo (donde se pueden almacenar los lípidos de la ingesta de manera saludable). Si la recuperación posnatal de peso es rápida y exagerada, el exceso de lípidos se almacena de forma ectópica, y puede favorecer el desarrollo de resistencia a la insulina, modificar el patrón de proteínas del tejido adiposo (adipoquinas), y aumentar las concentraciones séricas de IGF-I. A su vez, esta secuencia favorece la síntesis de esteroides suprarrenales y el desarrollo de adrenarquia precoz, y la de esteroides gonadales y gonadotrofinas, determinando pubertad avanzada13–15. Esta situación puede derivar en una fusión prematura de las epífisis con talla adulta inferior a la esperada y, en ocasiones, inferior a la talla diana13,15. Las alteraciones derivadas de la secuencia anterior pueden favorecer el desarrollo de SOP en la adolescencia, que es causa frecuente de subfertilidad13.
La prevención y el tratamiento de la adrenarquia precoz, de la pubertad adelantada y del SOP implica la reducción de los depósitos de grasa ectópicos mediante el control de peso temprano, la alimentación saludable y el ejercicio físico regular. Estudios experimentales han mostrado que la reducción de grasa ectópica y de la resistencia a la insulina con metformina puede normalizar el perfil endocrino-metabólico, el tempo puberal, retrasar la edad de la menarquia, mejorar la estatura final, y prevenir el desarrollo de SOP14–16.
En la adolescencia, los genitales internos de chicas PEG con y sin «catch-up» pueden ser de menor tamaño que los de adolescentes de la misma edad no PEG. También presentan concentraciones más elevadas de FSH, más resistencia a la insulina y menor frecuencia ovulatoria15. Algunos estudios en varones postulan un aumento del riesgo futuro de cáncer testicular16, mientras otros no encuentran asociación entre el menor crecimiento fetal y esta neoplasia16.
Metabolismo hidrocarbonado y sistema cardiovascularEl estado de resistencia hormonal múltiple al que puede conducir la restricción del crecimiento intrauterino puede determinar alteraciones metabólicas, entre las que destaca la menor sensibilidad a la insulina, más marcada cuanto menor es el peso al nacer. La secreción y sensibilidad a la insulina están estrechamente vinculadas a los patrones de «catch-up» de peso y talla durante la vida postnatal temprana, de tal manera que el riesgo de desarrollar la alteración es más acusado cuando existe una rápida recuperación del peso posnatal, predisponiendo al posterior desarrollo de diabetes tipo 2 y síndrome metabólico en la edad adulta17–24.
Del mismo modo, el crecimiento recuperador rápido se asocia a cambios en la composición corporal y alteraciones en el tejido adiposo que conducen a un aumento del riesgo de obesidad, adiposidad central y dislipemia en la edad adulta24–30. Está descrito también un riesgo aumentado de disfunción endotelial31 con mayor incidencia de enfermedad coronaria y accidentes cerebro-vasculares durante la vida adulta32.
Todos estos riesgos pueden ser «modulados» por factores epigénéticos33. Una alimentación adecuada que evite una ganancia excesiva de peso puede prevenir su desarrollo; jugando en este sentido un papel fundamental la lactancia materna exclusiva durante los primeros meses de vida, que ejerce un efecto protector sobre el futuro desarrollo de estas alteraciones metabólicas y por ello se recomienda en todos los PEG desde el nacimiento32–35.
Desarrollo neurológico, conducta y aprendizajeLa restricción del crecimiento intrauterino condiciona cambios en las funciones endocrinas y redistribución del flujo sanguíneo que pueden poner en compromiso el desarrollo cerebral fetal3,46–49. Los problemas a los que da lugar este compromiso pueden involucrar diferentes áreas del neurodesarrollo y manifestarse en diferentes etapas de la vida. En los más pequeños son frecuentes las alteraciones en la función motora y la coordinación. A partir de los 7 años se puede ver afectado el cociente intelectual, la memoria y la atención; presentando una mayor incidencia de problemas de concentración y dificultades en el aprendizaje3,36–38. Además, asocian una mayor incidencia de trastorno por déficit de atención e hiperactividad, problemas de conducta y trastornos emocionales con posible repercusión laboral y social a largo plazo38.
Los PEG que experimentan un crecimiento recuperador espontáneo tienen mejor pronóstico neurológico39. Aún está por determinar el papel que juega la administración temprana de rh-GH en aquellos que no lo presentan40.
ConclusionesLos posibles riesgos descritos asociados a la condición de PEG hacen imprescindible el adecuado diagnóstico y caracterización de estos pacientes en el período neonatal, que permitirá el seguimiento estrecho durante la infancia y adolescencia, y la detección precoz de alteraciones.
Presentamos en la figura 1 un resumen grafico, claves del seguimiento del niño pequeño PEG y en la figura 2 un resumen gráfico de las causas y consecuencias del niño PEG.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.