La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad hereditaria monogénica letal más frecuente en la población de ascendencia europea, con prevalencia estimada de 1/2.000-1/4.000 recién nacidos vivos (RNV) y gran variabilidad interregional. Se produce por herencia autosómica recesiva de la mutación del gen cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) localizado en el cromosoma 71,2. Las mutaciones denominadas graves (clases I-III y VI) suponen el 92% y generalmente se asocian a insuficiencia pancreática exocrina (IPE)3,4. Las mutaciones leves (clases IV-V) se manifiestan de diversas maneras y suelen cursar con suficiencia pancreática. En la actualidad, se han descrito más de 1.600 mutaciones5,6. Recientemente, se ha conocido la existencia de genes moduladores7-9 que podrían influir en la expresión clínica de la enfermedad y colaborar, de esta manera, a su amplia variabilidad fenotípica10, así como influir en el pronóstico y la supervivencia de los pacientes a largo plazo.

En el páncreas7,11, la disfunción CFTR produce secreciones viscosas deficitarias en agua y bicarbonato, que forman fácilmente tapones en los ductos intralobulares y conducen finalmente a la digestión retrógrada de la glándula, con desaparición de los acini, que se reemplazan por tejido fibroso rodeado de zonas quísticas. Progresivamente, la glándula se va atrofiando.

En los pacientes con FQ, pueden desarrollarse episodios agudos, aislados o repetidos de pancreatitis12-14 o, incluso, ser estos la forma de presentación de la enfermedad, ya que, actualmente, debido a un mayor conocimiento estamos asistiendo a un incremento en el diagnóstico de las llamadas formas atípicas11. Éstas se caracterizan por la presencia de mutaciones leves, con escasa afectación de la función pulmonar, suficiencia pancreática y sintomatología en otros órganos, que es la que, finalmente, conduce al diagnóstico6,11,15-17. En este grupo, la media de edad, en general, es superior a la de la forma clásica de la enfermedad, de inicio en la infancia. También se ha documentado que en el trasfondo de muchas pancreatitis crónicas idiopáticas se encuentran mutaciones leves del gen CFTR6,18,19. Estos episodios se presentan en forma de dolor abdominal severo, acompañado de náuseas, vómitos y afectación del estado general junto con elevación de los niveles séricos de las enzimas pancreáticas y alteración glandular en las pruebas de imagen20. Preferentemente, tienen lugar en la adolescencia o en el adulto joven, sin haberse encontrado una clara correlación fenotipo-genotipo21,22. En la literatura, se describe una prevalencia de pancreatitis en la FQ inferior al 2%12,13,23. También se ha señalado que este tipo de eventos ocurren con mayor frecuencia en el grupo de pacientes con suficiencia pancreática, es decir, aquellos que conservan cierta reserva de síntesis enzimática, aunque más recientemente se ha comunicado una serie con un número elevado de insuficientes pancreáticos23.

El objetivo de este estudio era conocer las características de un grupo de pacientes que habían padecido pancreatitis, durante su seguimiento en unidades de FQ de varios hospitales españoles, estimar su prevalencia, aclarar si el estado pancreático es o no un determinante para su padecimiento e intentar identificar factores de riesgo asociados, así como, descubrir la posible asociación de determinadas mutaciones del CFTR.

En este estudio participaron las unidades de FQ de 6 hospitales (Hospital Universitario Central de Asturias, Hospital Miguel Servet de Zaragoza, Hospital Infantil Niño Jesús de Madrid, Hospital 12 de Octubre de Madrid y Hospital de Cruces de Barakaldo) que comprenden en su seguimiento a 520 pacientes.

Se elaboró una encuesta para los pacientes que hubieran padecido algún episodio de pancreatitis, en la que se recogían datos relativos a edad, sexo, edad al diagnóstico, forma de presentación de la enfermedad, estado clínico (función pulmonar, insuficiencia pancreática, estado nutricional, hepatopatía, etc.) y genotipo. En cuanto a los episodios de pancreatitis, se analizaron aspectos relacionados con la clínica, la edad de presentación del episodio, el número de episodios, los niveles enzimáticos en plasma alcanzados, los desencadenantes, los hallazgos ecográficos y los estudios complementarios, y la evolución del cuadro.

Todos los pacientes cumplen los criterios de diagnóstico recogidos en el documento de consenso de la Fundación para la Fibrosis Quística24. El análisis del estado pancreático se realizó por métodos indirectos mediante la cuantificación de grasa en heces tras su recogida durante 72 h y posterior análisis por el método de Van de Kamer o mediante la absorción en el infrarrojo cercano25, así como por la determinación de elastasa26 fecal. Definen la IPE como pérdidas de grasa superiores a 3-4g/día en niños y de 6-7g/día en adultos y/o niveles de elastasa inferiores a 200 μg/g.

La función pulmonar se clasificó en leve, moderada o severa, según el porcentaje de FEV1 alcanzado en el momento del episodio (siendo, respectivamente,>91%, 50-90%, y<49%).

El diagnóstico de pancreatitis20 se definió por una clínica consistente fundamentalmente en dolor abdominal, vómitos y alteración del estado general, asociada a elevación de enzimas pancreáticas en plasma y alteración glandular en las pruebas de imagen.

El análisis estadístico de los datos se llevó a cabo mediante el programa SPSS v15.0 para Windows. La comparación de medias entre dos grupos independientes, no paramétrica, se realizó por la prueba U de Mann-Whitney. La comparación de variables cualitativas en función de diversos parámetros se llevó a cabo mediante la prueba de la chi al cuadrado de Pearson. Cuando la frecuencia estimada en alguno de los grupos era inferior a 5, fue utilizado la prueba exacta de Fisher. Los resultados se expresan como media y desviación estándar. habiéndose fijado el nivel de significación estadística en 0,05.

Entre los 520 pacientes, se recogieron un total de 17 casos de pancreatitis, lo cual revela una prevalencia estimada del 3,3%, superior a la descrita por los estudios previos de de Boeck13 y Durno12 (1,84% y 1,76%, respectivamente), las series más extensas publicadas, e incluso que la más reciente de Gooding23 (1,6%).

La FQ es la causa más importante de pancreatitis recurrente en la infancia21. En nuestra serie de 520 pacientes, encontramos una prevalencia de pancreatitis del 3,3%, superior a otras descritas12,13,23 y además esta intercurrencia no está presente únicamente en el grupo de suficientes pancreáticos como clásicamente se ha referido12,13,21. Es posible que los pacientes con IPE presenten una mínima función pancreática residual, que si bien no es suficiente para llevar a cabo su función digestiva de forma adecuada, sí que lo es, en cambio, para desencadenar los episodios de dolor agudo y elevación de enzimas séricas20.

Comparando nuestra serie con otras anteriores12,13, observamos que no difieren en cuanto a edad media de presentación de los episodios, niveles enzimáticos alcanzados ni en la distribución por sexos, siendo, en cambio, superior tanto la prevalencia como la presencia de IP en nuestra muestra y que también es levemente superior la presencia de al menos un alelo con la mutación F508 del. No obstante, recientemente en otra serie23, en la que la población es fundamentalmente adulta, se encuentra una proporción mayor de pacientes con IPE y aparece la mutación R117H en varios casos (tabla 5). La limitación principal que ofrece nuestro estudio con respecto a los anteriores es, quizás, el tamaño muestral, y creemos, por tanto, que sería necesario llevar a cabo estudios más amplios para confirmar estos resultados. Por otro lado, la pancreatitis en la FQ es una patología sujeta a subestimación, ya que los dolores abdominales son relativamente frecuentes, por otros motivos, en estos pacientes. Por ello, en ocasiones, pueden no ser estudiados de forma adecuada y quedar sin ser diagnosticados.

La FQ ya no es la enfermedad clásica que se diagnosticaba en la infancia; cada vez más, se observa la heterogeneidad de síntomas que comprende y la presencia de formas leves que están conduciendo a diagnósticos en la edad adulta que suelen debutar como enfermedad de un solo órgano o multisistémica leve11,28-30. La suficiencia pancreática es más común y la afectación pulmonar suele ser leve32.

La pancreatitis puede ser una de las formas de presentación de la FQ. En el estudio de pacientes con pancreatitis crónica idiopática, se han encontrado mutaciones del gen CFTR con una frecuencia superior a la de la población general17,33-35, suponiendo, por tanto, un factor de riesgo para el desarrollo de la misma. Además, su presencia implica mayor riesgo de progresión hacia cronicidad15,16,31,36-39 y mayor severidad en los estudios endoscópicos31,40. También se estudia la presencia de mutaciones en otros genes, como son el SPINK1 (codifica para la serinproteasa inhibidora que regula la actividad tripsina) y el PRSS1 (codifica para el tripsinógeno catiónico), que están implicados en la aparición de pancreatitis aguda idiopática recurrente, crónica y familiar7,19,31,36,40. Se ha postulado en algunos estudios la posibilidad de que existan interacciones gen-gen que incrementen el riesgo de padecer pancreatitis, pero este hecho aún está por esclarecer ya que hay más factores implicados.

Son dos los mecanismos por los que la disfunción del CFTR conduce a episodios de pancreatitis; por un lado, unas secreciones viscosas por déficit de agua y bicarbonato y, por otro, el fenómeno inflamatorio que la enfermedad lleva asociado. En ocasiones, la disfunción CFTR de forma aislada no es suficiente para ser la causante de los episodios de pancreatitis, pero sí cuando se asocia a la presencia de defectos en ciertos genes moduladores y a factores extrínsecos ambientales-constitucionales (alcohol, anomalías anatómicas como el páncreas divisum26,38,41, deshidratación, diuréticos42,43, etc.). La alteración que principalmente conduce al desarrollo de pancreatitis es la modificación de la conductancia del bicarbonato CFTR guiada. Por ello, se ha sugerido que podrían existir mutaciones del gen que actuasen de forma preferente sobre esta vía, con la implicación clínica que ello supone31,40. También se han descrito, en grupos poblacionales específicos, mutaciones de riesgo para el desarrollo de pancreatitis en el contexto de la enfermedad44, hecho ocurrido en un solo paciente de nuestra serie, si bien no se ha conseguido establecer de forma clara la relación genotipo-fenotipo hasta el momento actual.

La FQ es una enfermedad en la que se ha conseguido una gran mejoría de la supervivencia45 a causa de un mejor conocimiento del gen responsable1,2 y a los avances llevados a cabo en el campo de la terapéutica. Una de las vías de investigación más importantes la constituyen los llamados genes moduladores, cuyo papel es clave en la patogénesis de la enfermedad junto con otros factores ambientales implicados8,9. Por la mejora de su conocimiento y la manera de incidir terapéuticamente sobre ellos, se podrían mejorar el pronóstico y la evolución a largo plazo de estos enfermos.

En conclusión, en nuestra serie de 520 pacientes, 17 presentaron pancreatitis, con una prevalencia del 3,3%, superior a la descrita. También observamos que no es una complicación exclusiva de pacientes con suficiencia pancreática La genética es muy variable, sin poder establecerse una clara relación genotipo-fenotipo. Es necesario diseñar estudios más amplios y con un seguimiento a largo plazo para obtener resultados significativos.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.