Hasta el descubrimiento de la mutación BRAFV600E en el año 2010 como alteración molecular clave para el desarrollo de la HCL, se desconocía el origen de la enfermedad, y mucho menos se podía explicar su gran variabilidad clínica4. Actualmente sabemos que mutaciones activadoras de la vía MAPK en células de origen mieloide en diferentes momentos de su diferenciación reproducen las diferentes formas clínicas: cuanto más indiferenciadas, más agresivas. Esta activación patológica de la vía MAPK favorece la diferenciación hacia células con alteración de la migración (pérdida de CCR7), resistencia a la apoptosis (aumento de Bcl-xL) e inducción de un programa de senescencia celular, y produce un agotamiento de las célulasT circundantes por inhibición de los puntos de control inmune13.

En los primeros estudios de las escasas biopsias y autopsias del SNC se observaba destrucción neuronal y axonal con una infiltración difusa inflamatoria formada mayoritariamente por linfocitos CD8+ y microglía CD68+, pero CD1a−, excluyendo por tanto que fueran células derivadas de las células de Langerhans conocidas y, por tanto, no encontrado enfermedad activa. Por ello, la HCL-ND se describía como una secuela inmunomediada, paraneoplásica14.

Tras el descubrimiento molecular, McClain et al. revisaron a nivel histológico la enfermedad y demostraron la presencia de la mutación BRAFV600E en células del SNC con patrón perivascular difuso y fenotipo mielo-monocítico (CD14+/CD33+/CD163+/P2RY12-), lo cual suponía un cambio en la etiopatogenia, confirmando la presencia de células tumorales y, por tanto, enfermedad activa15. Este grupo de investigación, con datos clínicos y su modelo animal en ratón, defiende como origen de esta entidad células madre hematopoyéticas circulantes que, con la mutación BRAFV600E, son capaces de penetrar y proliferar en el SNC, ayudadas por una barrera hematoencefálica también alterada por el estado proinflamatorio producido por las mismas15,16. El modelo animal reproduce clínicamente la enfermedad con una afectación sistémica inicial y posterior neurodegeneración. Recientemente, Abagnale et al., con su modelo in vitro, apoyarían esta teoría17. Por otro lado, Mass et al. demostraron con otro modelo en ratón que BRAFV600E en progenitores mielo-eritroides tempranos, precursores de los futuros macrófagos residentes del SNC —la microglía—, reproducían también una enfermedad neuroinflamatoria y neurodegenerativa con respuesta a los inhibidores de MAPK (iMAPK), pero sin la afectación sistémica extra-SNC previa que la mayoría de los pacientes con HCL presentan18. Dicho grupo describe la HCL-ND como una enfermedad neuroinflamatoria clonal de la microglía asociada a la mutación BRAFV600E y plantea la posibilidad de que la HCL-ND pueda tener un doble origen: la microglía o células progenitoras procedentes de la médula ósea (fig. 1). La presencia de sintomatología dependería del tiempo de enfermedad activa y la cantidad de células clonales produciendo el daño a nivel del SNC19. Esta última idea converge con la reciente demostración de que la severidad de la afectación hematológica está directamente relacionada con la cantidad de mutación de BRAFV600E detectada en ADN libre en sangre periférica7.

Figura 1.

Modelo etiopatogénico de la HCL-ND.

A)Esquema de la vía de señalización dependiente de la proteína quinasa de activación mitogénica (MAPK). La unión de factores de crecimiento/mitógenos a los receptores tirosín quinasa produce la activación de Ras mediante su fosforilación. Esto produce una activación y homodimerización de Rafs (B-RAF o A-RAF) y la subsecuente señalización posterior de MAPK. La mutación BRAFV600E produce una activación de BRAF en forma de monómero, independientemente de Ras, favoreciendo una activación constitutiva de la vía MAPK. B)Los estudios clínicos y los modelos animales en ratón proponen dos posibles orígenes de la histiocitosis de células de Langerhans neurodegenerativa (HCL-ND). En el primero, una población clonal de la microglía residente en el sistema nervioso central (SNC) con mutaciones activadoras de la vía MAPK conllevaría a una proliferación de dicha población (microgliosis) productora de sustancias pro-inflamatorias. Dicha situación activaría los astrocitos de forma reactiva y neurotóxica, generando finalmente una pérdida neuronal. El origen embriológico de esta microglía activada serían progenitores mielo-eritroides tempranos, procedentes del saco vitelino, que en la hematopoyesis primitiva se escinden de forma muy precoz en el desarrollo. En un segundo modelo, células mieloides circulantes con mutación activadora de MAPK, procedentes de células madre hematopoyéticas de la médula ósea, llegarían al SNC, acumulándose y ocasionando el daño neuroinflamatorio. Asimismo, estas células producirían un estado pro-inflamatorio que alteraría la barrera hematoencefálica, hecho que facilitaría la entrada al SNC de esta población clonal. La probabilidad de desarrollo de sintomatología neurológica dependería del tamaño de estas poblaciones clonales situadas en el SNC y del tiempo de evolución.

Hasta la incorporación del diagnóstico molecular, los estudios clínicos describían la presencia de DIC como el mayor factor de riesgo de HCL-ND. Hasta un 70-90% de los pacientes con HCL-ND tienen DIC20-22. Los pacientes con HCL con mayor riesgo de DIC eran aquellos con afectación multisistémica o de los huesos de la base de cráneo o la órbita9; por ello, a dicha afectación ósea se la denominó como «lesiones de riesgo para el SNC».

Héritier et al. encontraron que la mutación BRAFV600E estaba estadísticamente relacionada con el desarrollo de DIC y la enfermedad ND, en comparación con los pacientes sin la mutación (19,8% vs. 8,4% [p=0,006] y 6,4% vs. 1,4% [p=0,04], respectivamente)23. Dicha mutación estaba también asociada a un diagnóstico en edades precoces, formas multisistémicas, afectación de piel y órganos de riesgo, refractariedad al tratamiento de primera línea y reactivaciones de la enfermedad, algunas de ellas descritas previamente como factores de riesgo de DIC9. En su estudio, combinando datos clínicos y moleculares, observaron que en aquellos pacientes «susceptibles de ND clínica» (definidos por haber tenido afectación ósea de base de cráneo/orbitaria y/o DIC), el riesgo a los 10años de HCL-ND clínica de los BRAFV600E era del 33,1%, comparado con el 2,9% de los pacientes sin la mutación (p=0,002)11.

Los tratamientos sistémicos convencionales utilizados históricamente para la HCL no parece que hayan tenido un impacto en la prevención de la HCL-ND. Además, con la generalización del uso de los iMAPK en formas refractarias o recaídas fuera del SNC, existe una cierta preocupación por cómo este tratamiento puede cambiar la historia de la enfermedad a largo plazo: algunos grupos han reportado un aumento de incidencia de alteraciones clínico-radiológicas de HCL-ND, y de forma más precoz, en pacientes tratados con estos inhibidores en monoterapia24. La combinación de quimioterapia con iMAPK controlaría la enfermedad sistémica, sin empeorar la supervivencia derivada por la toxicidad del tratamiento y evitando este aumento detectado de ND con la monoterapia25. Se precisa una mayor experiencia y un esfuerzo colaborativo para poder obtener respuestas a estas preguntas que aún se plantean.

Asimismo, en la era de la biología molecular, la detección BRAFV600E en sangre periférica al diagnóstico de la HCL podría convertirse en un marcador útil en el futuro, no solo para el diagnóstico y evaluación de la respuesta al tratamiento, sino también para predecir el desarrollo de la HCL-ND23,26.

La HCL-ND es un síndrome progresivo de alteraciones radiológicas y manifestaciones clínicas. Algunos autores proponen definirlos separadamente, dada la mala correlación clínico-radiológica, y hablar de «anomalías radiológicas asociadas a HCL» (LCH-associated abnormal CNS imaging [LACI]) y «síntomas de afectación del SNC asociados a HCL» (LCH-associated abnormal CNS symptoms [LACS])27.

Estudios de imagen en la HCL-ND

La resonancia magnética (RM) convencional es la herramienta de imagen más utilizada, aunque sus hallazgos son poco específicos. En el diagnóstico diferencial se incluyen entidades como la encefalomielitis aguda diseminada, enfermedades metabólicas y neurodegenerativas, leucoencefalopatía post-quimioterapia/radioterapia o encefalitis paraneoplásica.

Aunque determinar la incidencia real de las LACI en HCL es complejo, se estima que un 20-26% de los pacientes presentarían anomalías en la RM compatibles con HCL-ND en su evolución7,22,31. Dicha prevalencia se podría incrementar con la mejoría en la supervivencia de los pacientes de alto riesgo y los tratamientos dirigidos. Aun así, no existen en la actualidad recomendaciones claras sobre el seguimiento por imagen y su duración (fig. 2).

Figura 2.

Propuesta de cribado, diagnóstico y tratamiento de la HCL-ND.

Estas alteraciones son predominantemente infratentoriales, con anomalías simétricas en los núcleos dentados y la sustancia blanca cerebelosa, hiperintensas en T2 y FLAIR. En fases más avanzadas, estas alteraciones pueden extenderse a los pedúnculos cerebelosos, la protuberancia y al bulbo raquídeo. También se han observado afectación de los ganglios basales (hiperintensidad en T1, intensidad variable en T2) y lesiones parcheadas en la sustancia blanca supratentorial, sin un patrón vascular claro (hiperintensidad en T2, hipointensidad en T1). Alteraciones tardías incluyen la atrofia cerebelosa, mesencefálica o del cuerpo calloso, y la dilatación de los espacios de Virchow, reflejo de la pérdida neuronal y axonal. La correlación clínico-radiológica es limitada, aunque hasta un 25% de los pacientes con alteraciones en la RM pueden desarrollar sintomatología con el tiempo11,27,31-33.

Los estudios de imagen funcional avanzada podrían ofrecer mayor sensibilidad y especificidad. Técnicas como la estimación de contenido de mielina o de densidad axonal, la espectroscopia (ratio N-acetil-aspartato/creatina), imágenes con difussion tensor imaging (DTI) y estudios con radioisótopos (F18-FDG PET) han sido exploradas, aunque aún se requieren más estudios para definir su papel en el diagnóstico y seguimiento34,35.

El manejo de la HCL-ND presenta desafíos significativos, y el tratamiento sigue siendo una cuestión compleja (tabla 1). Previo al cambio de modelo etiopatogénico de la enfermedad, las terapias convencionales mostraron, en la mayoría de los casos, estabilización de la enfermedad, lo que reflejaba el desconocimiento subyacente de la patología (ATRA, rituximab, infliximab). El uso de la quimioterapia (citarabina o clofarabina) ha mostrado mejoría clínico-radiológica en series pequeñas de pacientes37,38, y las inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) producen respuestas objetivas, probablemente debido a su efecto inmunomodulador, y ambas siguen siendo utilizadas en la actualidad35,39.

Una cuestión clave en el tratamiento es determinar el momento adecuado para iniciar la terapia. En la era pre-molecular, la recomendación de un inicio precoz surgía de la ineficacia de los tratamientos para revertir la enfermedad; la mejoría ocurría generalmente en pacientes con corta evolución de la misma. En la actualidad, existen grupos que recomiendan iniciar el tratamiento en presencia de PESS alterados35, y la evaluación neurocognitiva comienza a tener un papel relevante como criterio clínico neuropsicológico. En pacientes con alteraciones únicamente por imagen (LACI) se opta por una actitud conservadora con seguimiento clínico-radiológico, dado que un porcentaje de estos pacientes puede que nunca empeoren ni muestren sintomatología. Sin embargo, ante progresión en la imagen, algunos grupos, incluso el protocolo LCH-IV de la Histiocyte Society (NCT02205762), sugieren valorar el inicio de tratamiento.

Tras el descubrimiento molecular se inició el uso de iMAPK también en la HCL-ND, mostrando respuestas clínico-radiológicas en hasta un 50-70% de los pacientes (tabla 1)15,36. La combinación de quimioterapia con iMAPK, recientemente reportada, muestra una tasa de respuesta similar40. A pesar del avance de los tratamientos dirigidos, los pacientes con una evolución prolongada, con probable pérdida neuronal y axonal más severa, siguen sin responder favorablemente. Esto refuerza la indicación de tratamiento precoz, para reducir o frenar la inflamación y prevenir el daño subsecuente. El tiempo de duración y los efectos tras la suspensión de estos tratamientos siguen siendo una incertidumbre.

En cuanto a guías de tratamiento, los grandes grupos colaborativos y grupos de expertos, en un esfuerzo de aunar directrices, sugieren recomendaciones de seguimiento y tratamiento (fig. 2). El consorcio norteamericano de HCL (NACHO) recomienda, en pacientes con LACI en progresión radiológica o en pacientes con sintomatología, el tratamiento con citarabina o iMAPK13,27. Cohen et al. realizan la misma recomendación, pero en casos con LACI recomiendan la evaluación neurocognitiva para considerar tratamiento e incluyen las IVIG dentro de las opciones terapéuticas1. Estudios pre-clínicos en modelos animales plantean nuevos potenciales tratamientos, como los inhibidores de CSFR119 o de Bcl-2 (agente senolítico)16, tanto en monoterapia como en combinación con iMAPK, que precisan de mayor investigación y ensayos clínicos.