La asparaginasa (ASP) es un citostático esencial en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda pediátrica, habiéndose demostrado mejor supervivencia libre de evento tras su introducción1,2. Esta enzima hidroliza la asparagina, aminoácido del que depende exógenamente el linfoblasto; su depleción hace que la célula leucémica entre en apoptosis1. Las 3 formulaciones más empleadas son las siguientes: las derivadas de Escherichia coli, bien nativa (nativa-ASP), bien pegilada (PEG-ASP) y la derivada de Erwinia chrysanthemi (Erwinia-ASP)2.

Pese a los beneficios de la ASP, están descritos un 20-25% de efectos adversos significativos1. Las reacciones de hipersensibilidad suponen uno de las más frecuentes (13-22%) y se producen debido a la aparición de anticuerpos neutralizantes frente a la enzima, que disminuyen la actividad de asparaginasa (AA) y reducen su eficacia1–3. Existen 2 tipos de reacciones de hipersensibilidad, bien con clínica de alergia (13-15%), bien asintomática, conocida como inactivación silente (3-8%)3. En ambos casos se debe suspender la ASP derivada de Escherichia coli y cambiar a Erwinia-ASP.

Desde 2016, la guía de recomendación terapéutica LAL/SEHOP-PETHEMA 2013 versión 2-2016 de la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátrica (SEHOP) emplea PEG-ASP desde la inducción en todas las ramas: 3 dosis en el grupo de riesgo estándar, 13 en el de riesgo intermedio (RI) y 11 en el de alto riesgo (AR)4.

El estudio de la AA permite, por tanto, identificar los inactivadores silentes y además diferenciar la reacción alérgica real de reacciones infusionales («seudoalergia») con clínica similar pero donde se mantienen buenos niveles de AA y por tanto se puede continuar con la PEG-ASP con premedicación y monitorización del paciente1.

Presentamos la experiencia en monitorización de AA en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda tratados con dicho protocolo en nuestro centro y el análisis de los casos de hipersensibilidad a la PEG-ASP.

Se trata de un estudio retrospectivo, observacional y unicéntrico realizado entre junio de 2016 y enero de 2022 en un hospital terciario. La AA se determina a los 7 o 14 días (±1 día) tras la administración de la PEG-ASP y a las 48h en el caso de la administración de Erwinia-ASP. La AA se determinó en muestras de plasma EDTA mediante un método de cuantificación de actividad enzimática que utiliza ácido L-aspártico β-hidroximato como sustrato y cuantifica la hidroxilamina producida por reacción con 8-hidroxiquinolina y detección de la indoxina formada mediante absorbancia a 690nm5.

Se define inactivación silente como una AA tras PEG-ASP<100UI/L en el día 7±1; <20UI/L en el día 14±1 o AA tras Erwinia-PEG<20 UI/L a las 48h de su administración2. En todos los casos se realiza confirmación con una segunda determinación6. Los resultados se expresan en porcentajes y medianas (p25; p75).

Se incluyen 24 pacientes (12 varones), con una mediana edad de 6,7 años (4; 12,7), 4,2% (n=1) en el grupo de riesgo estándar; 66,7% (n=16) en el RI y 29,2% (n=7) en el AR. El 50% de los pacientes ha terminado el tratamiento a fecha de fin de estudio.

Se ha realizado un total de 125 mediciones de AA. La mediana de los niveles es de 401U/L (225; 562,3). El porcentaje de determinaciones de AA respecto al total de las que podrían haberse hecho por paciente oscila entre 30 y 100%, mediana de mediciones 62% (54; 77).

En total 5 pacientes han sufrido reacción de hipersensibilidad: 3 de ellos (12,5%) como reacción alérgica en grado de anafilaxia (confirmados niveles de AA<5UI/L tras dicho evento) y 2 pacientes (8,3%), ambos de AR, como inactivación silente. En los 5 pacientes (20,8%) se cambió a Erwinia-ASP, bien tolerada y sin inactivación posterior (tabla 1). No se ha producido ninguna reacción seudoalérgica. En 2 pacientes de RI se obtienen niveles indetectables de AA tras la reinducción, sin embargo, mantienen niveles normales tras las dosis del mantenimiento, descartándose una inactivación silente.

La monitorización de la AA no está implementada en la clínica habitual en la mayoría de los centros, sin embargo su determinación está recomendada por los expertos6 y debería realizarse tras cada administración de ASP independientemente de si hay o no clínica de hipersensibilidad. La medición de AA ha permitido detectar a 2 pacientes de AR con inactivación silente optimizando así el tratamiento con Erwinia-ASP previo al trasplante de progenitores hematopoyéticos. Igualmente, ha permitido confirmar la verdadera hipersensibilidad en los 3 casos con clínica anafiláctica, evitando cambios innecesarios de tratamiento. Pese al escaso tamaño muestral, los porcentajes observados de alergia (12,5%) e inactivación (8,3%) son similares a los descritos en la literatura3. Estos resultados apoyan la importancia de implementar la monitorización de AA en el manejo habitual de la leucemia linfoblástica aguda.