La artritis idiopática juvenil (AIJ) tiene una prevalencia de 40-150/100.000 niños constituyendo la enfermedad reumatológica crónica más frecuente en pediatría. La AIJ es heterogénea y comprende 7 formas clínicas1 de acuerdo a los criterios de clasificación de la International League Against Rheumatism (ILAR). Esta clasificación se basa en las características clínicas y analíticas de la enfermedad. Cuando el síntoma dominante es la artritis periférica se clasifica en función del número de articulaciones afectadas en «oligoarticular» (hasta 4) o «poliarticular» (5 o más); esta última puede ser factor reumatoide positivo o negativo. La cuarta categoría, la forma «sistémica», viene determinada por la presencia de síntomas sistémicos (fiebre, exantema, serositis, adenopatías generalizadas u organomegalias), independientemente del número de articulaciones afectadas. La categoría «artritis relacionada con entesitis» se caracteriza por la afectación articular axial y/o la inflamación de las entesis. La sexta categoría es la «artritis psoriásica», denominándose «artritis indiferenciada» aquella que no puede ser incluida en ninguna de las anteriores. La enfermedad puede producir discapacidad a largo plazo2.

El metotrexato (MTX) es el fármaco antirreumático modificador de la enfermedad de elección para la mayoría de las formas clínicas de la enfermedad3,4 y tiene un buen perfil de seguridad5. En monoterapia induce la remisión de la enfermedad en el 60-70% de pacientes, mientras que combinado con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológicos disminuye su inmunogenicidad3,6.

Los efectos adversos (EA) más frecuentes de MTX no son graves, aunque pueden determinar la adherencia al tratamiento7 y su interrupción.

El objetivo del estudio es determinar la frecuencia y tipo de EA de MTX en pacientes con AIJ, los factores de riesgo relacionados con su aparición y las diferentes intervenciones realizadas.

Se realizó un estudio observacional, descriptivo, de cohorte retrospectiva, que incluyó a todos los pacientes de 0 a 16 años diagnosticados de AIJ seguidos en la consulta de Reumatología Pediátrica de un hospital terciario tratados con MTX entre 2008 y 2016.

La información clínico-analítica se obtuvo de las historias electrónicas del hospital, incluyendo el sexo, edad al diagnóstico, forma clínica de AIJ según la clasificación ILAR1 y la presencia o no de EA. Todos los pacientes recibieron una dosis de 5mg a la semana de ácido fólico.

Los EA se clasificaron como gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas/vómitos, anorexia), hepáticos (hipertransaminasemia), mucocutáneos (aftas orales, alopecia), hematológicos (citopenias), conductuales (conducta de anticipación con aparición de dolor abdominal, síntomas digestivos o nerviosismo significativo previos a su administración), infecciosos y otros.

Dada la frecuencia e inespecificidad de los síntomas digestivos, solo se consideraron aquellos asociados a la administración de MTX que no eran transitorios o cuya frecuencia y/o intensidad interferían con el tratamiento.

Se definió hipertransaminasemia como elevación de GPT/ALT y de GOT/AST superior al doble del límite superior del valor de referencia de nuestro centro (45UI/ml). A todos los pacientes se les realizó hemograma y función hepática al mes del inicio del tratamiento y cada 3-4 meses posteriormente. Cuando existía hipertransaminasemia se interrumpía el tratamiento; al mes se repetía la determinación de transaminasas, reintroduciendo MTX si estas eran normales o suspendiéndolo definitivamente si persistían elevadas.

Se recogió la fecha, vía y dosis de MTX al inicio del tratamiento y en el momento de aparición de EA, la necesidad o no de cambio de dosis o de vía de administración de MTX a causa de estos, y si hubo o no resolución posterior. También se registró si hubo que suspender MTX, el motivo de la interrupción y el fármaco elegido para su sustitución (biológico o no biológico). Por último, en los pacientes a quienes se reintrodujo MTX tras la resolución del EA se recogió la fecha, dosis, vía de administración y reaparición o no de EA. En todos se evaluó la presencia de artritis o uveítis activa al finalizar el estudio y los últimos valores de proteína C reactiva y velocidad de sedimentación globular registrados. La remisión de la enfermedad se evaluó de acuerdo a los criterios de Wallace et al8.

Las variables cuantitativas se describieron usando medias o medianas como medidas de tendencia central y desviación estándar o rango intercuartílico (RIC) como medidas de dispersión, en función de que la distribución fuera paramétrica o no paramétrica respectivamente. Para el análisis de las variables cualitativas se utilizó la distribución de frecuencias.

La asociación entre variables categóricas se estudió utilizando el test de χ2 de Pearson. La comparación de medias/medianas se realizó mediante las pruebas de Mann-Whitney o Kruskal-Wallis, dependiendo del tipo de distribución. El análisis multivariable se llevó a cabo mediante regresión logística. Se consideró significativo un valor de p<0,05.

La relación temporal entre la utilización de MTX y el desarrollo de EA se estudió mediante un análisis de supervivencia utilizando el método de Kaplan-Meier, siendo el evento de interés la suspensión de MTX y expresando el tiempo en meses.

La base de datos se creó en Microsoft Access 2003 (Redmond, WA, EE. UU.) mientras que para el análisis estadístico se utilizó el programa Stata versión 4 (College Station, TX, EE. UU.)

Este estudio representa el primer análisis de la frecuencia y tipo de EA asociados al tratamiento con MTX en pacientes españoles diagnosticados de AIJ. Desde que en 1992 se demostró la eficacia de MTX en el tratamiento de la enfermedad9 representa el tratamiento sistémico de elección para la misma10. Su eficacia11 se observa no solo en la disminución del número de articulaciones inflamadas, sino también en una significativa mejoría de la calidad de vida relacionada con la salud de estos pacientes12. A pesar de ello, el número de publicaciones que han abordado los EA de MTX en pacientes con AIJ5,13–21 es escaso (tabla 4).

La frecuencia global de EA observados en pacientes españoles es comparable a la registrada en otras series. Entre un tercio y la mitad de los pacientes con AIJ que reciben MTX desarrollan EA5,13–21. El tipo de EA es también similar a lo publicado, siendo los más frecuentes las alteraciones conductuales, los gastrointestinales y, en tercer lugar, la hipertransaminasemia. En nuestro estudio se observó que la intolerancia digestiva (dolor abdominal, náuseas y vómitos), presente en el 20% de los pacientes, era menos frecuente que en otras series (21-73%). Estas diferencias se podrían explicar por la metodología utilizada, ya que solo se consideraron aquellos persistentemente asociados a la administración de MTX o cuya frecuencia y/o intensidad era significativa.

Otros EA como citopenias, alteraciones mucocutáneas e infecciones, son mucho menos frecuentes. Solo el 1% de los pacientes estudiados desarrollaron alopecia significativa o neutropenia, y ninguno tuvo una infección grave. Las complicaciones mucocutáneas y/o hematológicas del tratamiento son de las más conocidas, aunque todos los estudios coinciden en señalar su baja frecuencia5,15,18. En lo relativo a las infecciones, 2 series han determinado una frecuencia más elevada15,17 que la observada en nuestro centro; ambos estudios se basaron en registros alemanes que categorizaban los EA de acuerdo con medDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities), por lo que se registraban todas las infecciones incluyendo las banales. Un estudio basado en registros del seguro médico estadounidense Medicaid ha establecido que la tasa de infecciones que requieren hospitalización asociadas al tratamiento con MTX en pacientes con AIJ es 1,46 por 100 personas-año22.

Distintas variables pueden relacionarse con el desarrollo de EA, incluyendo la edad, el sexo, la forma clínica de AIJ, la dosis de MTX, su vía de administración, la suplementación con ácido fólico y factores culturales. Con respecto a la edad, nuestros datos indican que los mayores de 6 años al inicio del tratamiento desarrollaban intolerancia con una frecuencia significativamente mayor que pacientes más pequeños, independientemente de la dosis de MTX y del tiempo de tratamiento, lo que corroboran observaciones previas5,21. El sexo no parece contribuir al desarrollo de EA, excepto en un estudio que comunicó que la hipertransaminasemia era más frecuente en mujeres13. La forma clínica tampoco parece tener un papel determinante, aparte de la mayor frecuencia de alteraciones analíticas en pacientes con la forma sistémica16, lo que probablemente se debe a la enfermedad de base. La dosis utilizada genera más debate en la literatura. Fráňová et al.5 comunicaron una proporción similar de intolerancia a la registrada por otros autores20, a pesar de utilizar dosis de MTX un 40% superiores. Nuestra serie tampoco encontró relación entre el desarrollo de EA y la dosis usada. Otros autores, sin embargo, han comunicado una mayor frecuencia de intolerancia en pacientes con dosis más altas13,21. El efecto de la vía de administración también es objeto de debate. Factores como el dolor asociado a la inyección subcutánea no parecen contribuir significativamente23. Varios autores han comunicado una mayor frecuencia de intolerancia con la administración parenteral de MTX15,20,21, mientras que otros no encontraron diferencias24, como esta serie, o incluso observaron menos EA que con su administración oral25. Nuestro estudio no pudo abordar el impacto de la suplementación con ácido fólico/folínico vía oral porque se administró al 100% de los pacientes. Aunque algunos estudios pediátricos han observado que reduce la frecuencia de EA26, otros autores no lo han confirmado15,20. En cualquier caso, existe evidencia de práctica clínica y en adultos de que estos suplementos pueden disminuir los EA asociados a MTX, por lo que se recomienda administrarlos3,4. Finalmente, no cabe duda de que factores culturales pueden influir en la tolerancia a un tratamiento crónico. Así, es destacable que la alta frecuencia de alteraciones conductuales en estudios realizados en Holanda, que afectan hasta a un 60% de los enfermos14,20, no se observa en estudios realizados en otros países, incluido el nuestro, donde no supera el 20%5,15. Una revisión sistemática reciente analizó los posibles predictores asociados al desarrollo de EA, incluyendo variables clínicas, de laboratorio y genéticas, no encontrando ninguna que fuera aplicable en la práctica diaria27.

Una vez que los pacientes desarrollan EA se plantean distintas intervenciones, como la asociación de antieméticos, la terapia conductual, el cambio de la dosis o vía de administración, y la suspensión del tratamiento. La utilidad de la asociación de antieméticos para las náuseas/vómitos, particularmente ondansetrón, ha sido revisada recientemente28, no habiéndose evidenciado que sea efectivo. La terapia conductual ha demostrado menor eficacia que la administración subcutánea de MTX29. Ninguna de estas opciones se aplicó en nuestro centro. La tercera alternativa, la modificación del tratamiento, fue la más utilizada en nuestros pacientes y en otros estudios5,25, con resolución del EA en el 65% de los casos en nuestra serie. A la hora de tomar una decisión hay que considerar la situación clínica del paciente (remisión con tratamiento, refractariedad a MTX) y la gravedad o persistencia (recurrencia de hipertransaminasemia) del EA. Finalmente, los EA motivaron que hubiera que suspender MTX en el 35% de nuestros pacientes, destacando por su frecuencia la hipertransaminasemia y la clínica gastrointestinal.

En conclusión, MTX es un fármaco muy útil en el tratamiento de la AIJ cuyo uso viene limitado por la elevada frecuencia de EA asociados que, aunque no sean graves, determinan su interrupción.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.