La sepsis vertical (SV) o sepsis de inicio precoz sigue siendo en nuestros días una causa de morbilidad y mortalidad importante para el recién nacido (RN). Se produce como consecuencia de la colonización del feto/neonato por patógenos presentes en el tracto genital femenino y, excepcionalmente, por transmisión hematógena a través de la placenta. La administración de profilaxis antibiótica intraparto ante determinadas circunstancias maternas, así como la administración precoz de antibióticos ante la sospecha de SV en el RN, han conseguido disminuir la incidencia y gravedad de la SV1. No obstante, este manejo no está exento de riesgos, derivados fundamentalmente de las consecuencias a corto y largo plazo del empleo de antibióticos en la gestante/feto y en el recién nacido2. Por todo ello es determinante identificar qué neonatos precisan de un tratamiento antibiótico precoz y en qué momento o circunstancia suspenderlo. El propósito de este artículo es ofrecer una actualización de la epidemiología de la SV basada en datos nacionales de la red neonatal Grupo Castrillo3 y realizar con base en ella una puesta al día de las recomendaciones para el manejo y tratamiento del RN con riesgo/sospecha de SV.

La sepsis vertical comprobada se define por el aislamiento en el hemocultivo de un microrganismo patógeno junto con la aparición de clínica de sepsis (tabla 1) en los tres primeros días de vida (≤72 horas), de ahí que también se conozca como sepsis neonatal de inicio precoz. Aunque, según la experiencia de la red neonatal Grupo Castrillo, hasta el 95% de los casos debutan en los tres primeros días, el inicio de la clínica se puede prolongar hasta los siete días de vida, si bien para asegurar en estos casos que se trata de una sepsis vertical deben haberse identificado factores de riesgo infeccioso perinatales (colonización materna por Estreptococo del grupo B o agalactiae (EGB), rotura prolongada de membranas, corioamnionitis o parto prematuro espontáneo), descartarse etiología nosocomial y que en el hemocultivo crezca un germen típico de sepsis vertical (EGB, Escherichia coli).

La sospecha de sepsis vertical es uno de los diagnósticos más frecuentes en neonatología motivado por la presencia de un RN con clínica sospechosa de infección y/o elevación de biomarcadores relacionados con infección (PCR, PCT, IL-6) y más aún cuando existe algún factor de riesgo infeccioso perinatal asociado. Esta situación conlleva al ingreso e inicio de tratamiento antibiótico empírico en el RN, que en muchas ocasiones se mantiene de forma prolongada a pesar de tener un hemocultivo negativo, del bajo valor predictivo positivo de los actuales biomarcadores y de la baja incidencia de sepsis vertical4. En este sentido se usa el término de sepsis vertical clínica para definir casos de hijos de madres con factores de riesgo infeccioso perinatal y que han recibido antibioterapia intraparto, que presentan clínica sospechosa y elevación de biomarcadores en los primeros tres días de vida y que reciban un curso completo de antibioterapia a pesar de tener hemocultivo negativo5.

La incidencia de SV en España ha sufrido un declive muy significativo desde la implementación, en 1998, de la estrategia de prevención de infección perinatal por EGB (causa más frecuente de sepsis vertical en ese momento) siendo en la actualidad una de las más bajas a nivel mundial3. Esta estrategia internacional, consensuada en nuestro país por varias sociedades científicas (SENeo, SEGO, entre otras) sigue siendo hoy en día la única medida preventiva eficaz disponible. Se basa en la detección universal de gestantes portadoras de EGB y la administración de antibioterapia intraparto a las colonizadas, utilizando la presencia de factores de riesgo como indicación de profilaxis si se desconoce el estado de portadora6,7.

La aplicación generalizada de este protocolo de prevención ha cambiado el panorama epidemiológico de la sepsis vertical en todo el mundo8. En nuestro país (fig. 1) se ha producido una reducción del 60% en su incidencia (de 2,4 casos por 1.000 RN vivos en 1996 a 1-1,2 casos por 1.000 desde 2001) y un cambio significativo en la etiología, pasando el EGB de ser el causante del 50% de las sepsis en 1996 a menos del 30% en la actualidad (de 1,2 casos por 1.000 RN vivos a 0,2-0,3 por 1.000) y tomando protagonismo E. coli que pasa del 12% al 30%, y en la actualidad es la principal causa de sepsis vertical en los RN prematuros (5-11 casos por 1.000 RN vivos ≤1.500 g). (fig. 2A y 2B). Otros gérmenes implicados en la sepsis vertical son Enterococo spp (y otros estreptococos) y Listeria monocytogenes entre los gérmenes Gram positivos y Klebsiella spp entre los Gram negativos3 (tabla 2).

Figura 1.

Evolución de la incidencia de sepsis vertical comprobada por 1.000 recién nacidos vivos (RNV) de forma global (línea continua) y en RNV de ≤1500 g (línea punteada), en el periodo 1996-2023 en España. Fuente: Red Neonatal Grupo Castrillo.

Figura 2.

Figura 2A. Tendencia en la incidencia de sepsis vertical por EGB por 1.000 recién nacidos vivos (RNV) en el periodo 1996-2023 en España. Fuente: Red Neonatal Grupo Castrillo.

Figura 2B. Tendencia en la incidencia de sepsis vertical por E. coli en recién nacidos ≤1.500 g por 1.000 RN vivos en el periodo 1996-2023 en España. Fuente: Red Neonatal Grupo Castrillo.

La mortalidad por SV comprobada oscila entre el 8-10% de forma global, llegando al 30% en los RN ≤1.500 g. Además de la edad gestacional, otros factores relacionados con la mortalidad son la presencia de infección intrauterina, el tipo de microrganismo aislado (E. coli) o la presencia de bacterias multirresistentes3.

Los principales factores perinatales de riesgo son:

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  Colonización materna por EGB en ausencia de profilaxis antibiótica intraparto (PAI) adecuada.

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  Parto prematuro espontáneo (<37 semanas de edad gestacional).

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  Rotura de membranas amnióticas ≥18 horas.

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  Sospecha o confirmación de inflamación y/o infección intrauterina («Triple I»), basada en la presencia de fiebre materna ≥39°C o fiebre entre 38,0-38,9°C durante más de 30 minutos acompañada de al menos uno de los siguientes criterios: taquicardia fetal (>160 lpm durante ≥10 minutos), leucocitosis materna>15.000/mm3 (sin administración de corticoides) o flujo cervical purulento. La taquicardia materna, la irritabilidad o dinámica uterina y la elevación de marcadores inflamatorios (como la proteína C reactiva [PCR]) no se consideran criterios de triple I, aunque su presencia refuerza el diagnóstico. Para hablar de triple I confirmada se requiere demostrar crecimiento bacteriano en el líquido amniótico o datos de infección en el estudio histológico placentario9.

Calculadora de riesgo de sepsis. Se trata una herramienta basada en un modelo de predicción de riesgo multivariante donde se combinan factores de riesgo perinatal y datos clínicos neonatales para estimar de forma individual el riesgo de SV en un determinado recién nacido y actuar según el riesgo calculado. Múltiples estudios avalan su utilidad, demostrando una reducción significativa en el uso innecesario de antibióticos (40-60%), la realización de pruebas analíticas y los ingresos neonatales por sospecha de sepsis, sin aparecer eventos adversos (mortalidad). Entre sus limitaciones se encuentra el hecho de que se debe aplicar en las primeras 12-24 horas de vida (hay SV de aparición más tardía), la necesidad de personal entrenado en la valoración clínica del RN (detección de signos de infección) y que no se aplica a RN por debajo de las 34 semanas de gestación. Está disponible a través de la web y también a modo de aplicación para el teléfono móvil10,11.

Aunque el riesgo de SV es inversamente proporcional a la EG, es posible identificar neonatos prematuros con bajo riesgo de sepsis (cesárea por causa materna, ausencia de trabajo de parto o rotura de membranas y ausencia de sospecha de infección intraamniótica) en los que se puede evitar el inicio de antibioterapia empírica si están clínicamente bien12.

La estrategia de prevención actual se basa en la identificación de gestantes colonizadas por EGB (10-30% de gestantes) y la administración de PAI a las portadoras o con presencia de factores de riesgo si se desconoce el estado de colonización (tabla 3)6,7. Su aplicación, como hemos visto, se ha seguido de una reducción muy significativa de la SV por EGB y, de hecho, la mayoría de los casos que todavía se registran suelen estar relacionados con falsos negativos del cultivo vagino-rectal y, en consecuencia, ausencia de PAI.

Gestantes que deben ser estudiadas para detectar el estado de portadoras mediante la realización del cultivo vagino-rectal:

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  Todas las gestantes entre la 36+0 y 37+6 semanas de gestación.

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  Si el cultivo se ha realizado más de cinco semanas antes del parto y es negativo para EGB.

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  Si hay inicio de trabajo de parto antes de las 37+0 semanas, con o sin rotura de membranas.

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  Si se produce rotura pretérmino, prematura (pre-parto) de membranas.

No es necesario realizar cultivo vagino-rectal en aquellas gestantes con un hijo anterior con infección neonatal por EGB o si se ha detectado la presencia de EGB en orina en la gestación actual (en ambos casos está indicada la administración de PAI).

La PAI se puede considerar completa si se ha administrado al menos una dosis de penicilina, ampicilina o cefazolina ≥4 horas antes del parto. Cualquier otro antibiótico o duración deben ser considerados inadecuados o insuficientes.

La PAI no es efectiva para la prevención de la sepsis tardía por EGB.

Los signos de infección en el RN son inespecíficos y a veces escasos. Los recién nacidos con sepsis bacteriana pueden mostrar signos y síntomas generales o focales de infección, incluidos dificultad respiratoria, inestabilidad térmica, hipotensión, mala perfusión, palidez, alteraciones en el ritmo cardiaco, apnea, irritabilidad, letargo y convulsiones, entre otros (tabla 1).

En la actualidad no hay ningún biomarcador que permita establecer el diagnóstico de sepsis neonatal con suficiente sensibilidad y especificidad. Los métodos diagnósticos más utilizados son:

Hemocultivo. Es el método diagnóstico principal. Avances en el procesamiento de los hemocultivos, como son la automatización y el empleo de técnicas de espectrometría de masas, han reducido el tiempo de detección de crecimiento bacteriano, facilitando así la suspensión precoz del tratamiento antibiótico empírico. Los medios de hemocultivo contienen resinas de unión a antibióticos que limitan la actividad antimicrobiana de los antibióticos presentes en la muestra de sangre, pudiendo identificar la bacteriemia a un nivel de 1 a 10 unidades formadoras de colonias (UFC) por ml. Los volúmenes de sangre del hemocultivo de al menos 1ml maximizan la probabilidad de crecimiento en los casos en que la carga bacteriana en el torrente sanguíneo sea baja. Volúmenes más pequeños pueden reducir la sensibilidad y aumentar el riesgo de contaminación y el tiempo necesario de crecimiento de cualquier microorganismo13,14.

Técnicas moleculares basadas en determinación de ADN/ARN bacteriano en muestras biológicas. Estas nuevas técnicas están siendo cada vez más empleadas para identificar la presencia de microorganismos en sangre y otros líquidos biológicos. Sus ventajas son una identificación más rápida (menos de 12 horas), menor volumen de sangre necesario (incluso se pueden hacer en la misma muestra del hemocultivo), mayor sensibilidad y especificidad y capacidad de detección de forma simultánea de varios gérmenes e incluso genes de resistencia antibiótica (reacción en cadena de la polimerasa multiplex anidada). Los inconvenientes son que no diferencia entre infección y contaminación (por lo que la evaluación clínica sigue siendo prioritaria), el coste todavía es elevado y no están disponibles en todos los hospitales15,16.

Estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR). Conocer la existencia de participación meníngea es fundamental, ya que determina la dosis, tipo y duración del tratamiento antibiótico, además de asociar una mayor morbi-mortalidad y secuelas a largo plazo. En la experiencia de la red Grupo Castrillo, la incidencia de meningitis vertical es de 0,2 casos por 1.000 RN vivos (entre 10-20% de las sepsis verticales asocian meningitis). Dada esta incidencia, la punción lumbar se debería realizar cuando existe una alta sospecha de sepsis y/o clínica sospechosa de meningitis. Se hará preferentemente antes del inicio del tratamiento antibiótico, aunque puede retrasarse en caso de inestabilidad clínica sin por ello retrasar el comienzo de la antibioterapia17.

Serie blanca. Los hallazgos anormales en la serie blanca no se deben usar para establecer el diagnóstico de sepsis, ya que la cifra de leucocitos puede estar elevada en situaciones donde existe inflamación y no infección, como en la corioamnionitis, parto difícil, neumotórax, convulsiones, asfixia perinatal, síndrome de aspiración meconial o fiebre materna y la neutropenia en casos de preeclampsia, uso materno de corticoides e incluso parto por cesárea15,18. Cifras superiores a 20.000/mm3 o inferiores a 5.000/mm3 se han relacionado con la presencia de sepsis vertical, pero con muy baja sensibilidad. La cifra de leucocitos cambia en los primeros días de vida, por lo que las evaluaciones seriadas pueden ser de utilidad. En cuanto al índice neutrófilos inmaduros/neutrófilos totales (I/T), cifras relacionadas con presencia de sepsis son ≥0,2 en RN<72 horas de vida y ≥0,12 en RN ≥72 horas.

Reactantes de fase aguda.

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  Proteína C Reactiva (PCR): al igual que los leucocitos, aumenta en condiciones inflamatorias (fiebre materna, sufrimiento fetal, parto estresante, asfixia perinatal, aspiración de meconio y hemorragia intraventricular) e infecciosas, por lo que una sola determinación no es útil en el diagnóstico de SV, al carecer de suficiente sensibilidad y especificidad. Su uso rutinario puede llevar a tratamientos innecesarios, pues uno o varios valores de PCR alterados no justifican ni la indicación ni la continuación del tratamiento antibiótico empírico en neonatos con buen aspecto y hemocultivo/líquido cefalorraquídeo negativos (bajo valor predictivo positivo). Sin embargo, cifras normales seriadas en las primeras 48h de vida, hacen muy poco probable la presencia de SV (buen valor predictivo negativo)15,18,19.

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  Procalcitonina (PCT): al tratarse también de un marcador relacionado con la inflamación, puede verse igualmente alterado por mecanismos no infecciosos perinatales como la asfixia, RPM o neumotórax. Se describe una sensibilidad para la detección de sepsis neonatal entre el 72% y 79% y una especificidad entre el 72% y 90%, mostrando además una elevación fisiológica las primeras 24-48 horas de vida que reduce su utilidad para el diagnóstico de SV. La PCT puede tener utilidad para valorar el curso de la infección y la duración del tratamiento antibiótico15,20.

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  Otros reactantes relacionados con la respuesta inflamatoria asociada a la infección son haptoglobina, fibrinógeno, marcadores proteómicos en líquido amniótico, citoquinas inflamatorias (incluyendo interleucina 6, interleucina 8, factor de necrosis tumoral α) o marcadores de superficie celular (incluyendo subtipo CD14 y neutrófilos CD64), pero en general ninguno de ellos tiene el suficiente valor predictivo positivo como para ser criterio diagnóstico de sepsis neonatal.

En resumen, la combinación y determinación seriada de reactantes puede mejorar la precisión diagnóstica, si bien en la actualidad no se recomienda su uso para valorar el riesgo de sepsis en un neonato con buen estado general, puesto que conlleva a una sobreutilización de antibióticos15,21.

Manejo del recién nacido ≥35 semanas de gestación22 (fig. 3).

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  RN asintomático con factores de riesgo. Se recomienda observar al RN junto a su madre con frecuencia las primeras 36-48 horas de vida (especialmente las primeras 24 horas) para descartar la presencia de clínica sugestiva de infección. Se consideran factores de riesgo la fiebre materna≥38°C y/o una inadecuada PAI en una gestante con indicación de recibirla.

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  RN con síntomas sospechosos de SV. Se recomienda la toma de hemocultivo e iniciar antibioterapia empírica habitual (ampicilina+aminoglucósido), que se retirará a las 24-48 horas si los cultivos son negativos y el RN está estable. Si los síntomas persisten y no se detecta causa infecciosa, se debe buscar otra posible etiología del cuadro clínico.

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  RN con síntomas respiratorios. Ha sido una práctica habitual tratar con antibióticos a todos los RN con dificultad respiratoria al nacer por sospecha de sepsis/neumonía independientemente de los factores de riesgo de infección, aun sabiendo que en la mayoría de los casos se trata de RN con taquipnea transitoria. Es importante en este grupo de RN prestar atención a los factores de riesgo de infección y, sobre todo, a su evolución clínica en las primeras horas de vida previo a decidir iniciar antibioterapia.

Figura 3.

Algoritmo de manejo del recién nacido con ≥35 semanas y riesgo de sepsis vertical.

RN: recién nacido; sem: semanas de gestación; LCR: líquido cefalorraquídeo, h: horas.

Manejo del recién nacido<35 semanas de gestación23 (fig. 4).

Figura 4.

Algoritmo de manejo del recién nacido con <35 semanas y riesgo de sepsis vertical.

RN: recién nacido; sem: semanas de gestación; SV: sepsis vertical; RPM: rotura prematura de membranas. HC: hemocultivo; LCR: líquido cefalorraquídeo.

El hecho de que el riesgo de SV sea inversamente proporcional a la EG hace que muchos niños prematuros reciban antibióticos desde el nacimiento y a menudo por periodos prolongados de tiempo. Sin embargo, es posible identificar partos prematuros con bajo riesgo de sepsis en los que se puede evitar el inicio de antibioterapia empírica y partos prematuros que, aunque asocien factores de riesgo infeccioso, no van a desarrollar una sepsis vertical, pudiendo retirar de forma precoz la antibioterapia iniciada.

En el prematuro <35 semanas, las estrategias para valorar el riesgo de infección serían:

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  Bajo riesgo de SV. Prematuros nacidos por cesárea únicamente por indicación materna/fetal (preeclampsia, insuficiencia placentaria, retraso de crecimiento intrauterino, etc.), sin inicio de trabajo de parto o rotura prematura de membranas (RPM). En estos casos se recomienda evitar la antibioterapia y, si se inicia, se debe retirar antes de las 24-48h si el hemocultivo es negativo.

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  Alto riesgo de SV. Parto prematuro por incompetencia cervical, inicio espontáneo del parto, RPM, sospecha de infección intrauterina y/o pérdida de bienestar fetal aguda de causa desconocida. En estos casos se debe considerar realizar analítica de sangre y hemocultivo e iniciar antibioterapia empírica; se valorará realizar punción lumbar según se indicó previamente. Si el hemocultivo es negativo a las 24-48 horas, valorar retirar el tratamiento antibiótico según el curso clínico del RN.

Los antibióticos son los medicamentos más utilizados de forma innecesaria/inadecuada en una unidad neonatal. La falta de sintomatología específica y criterios diagnósticos de infección, junto con el bajo valor predictivo positivo de los biomarcadores disponibles y el miedo ante el riesgo de sepsis, contribuyen al excesivo uso innecesario de antibióticos24. La aplicación de antibioterapia en el neonato contribuye a la separación del RN de sus padres, retrasa el inicio de la lactancia, altera la microbiota intestinal y aumenta los costes sanitarios y la resistencia antibiótica. También se ha relacionado con una mayor incidencia de atopia, trastornos alérgicos, asma y obesidad infantil. En el prematuro, además, conlleva complicaciones como enfermedad pulmonar crónica, sepsis nosocomial, enterocolitis necrotizante, leucomalacia periventricular, retinopatía del prematuro severa y desarrollo neurológico deficiente a largo plazo25.

La antibioterapia empírica se ha de iniciar lo antes posible si la sospecha de sepsis es alta. Se recomienda la combinación de ampicilina con un aminoglucósido (gentamicina, amikacina) consiguiendo con ello cubrir el 83% de los gérmenes relacionados con sepsis vertical (EGB, E. coli, Enterococo sp y L. monocytogenes)22,23,26. Hay que destacar que el EGB en la actualidad sigue siendo sensible a penicilina y ampicilina (100% de los aislamientos según datos del Grupo Castrillo), pero E. coli presenta un alto porcentaje de resistencia a ampicilina (75% de los aislamientos), por lo que la asociación con un aminoglucósido es imprescindible hasta el resultado del hemocultivo. No se recomienda emplear de forma empírica cefalosporinas de tercera generación (cefotaxima) o carbapenemes ya que se ha demostrado que favorece el desarrollo de resistencias y aumenta el riesgo de candidiasis, enterocolitis y mortalidad en neonatos prematuros26,27. El uso empírico de cefotaxima podría valorarse en casos de citoquímica alterada del LCR y estaría justificado ante el crecimiento de un germen Gram negativo en el hemocultivo o LCR (especialmente en RN de muy bajo peso), hasta disponer del antibiograma o en un RN críticamente enfermo que no esté respondiendo al tratamiento inicial (en este caso si la madre esta colonizada por un microrganismo Gram negativo productor de betalactamasas se recomendaría el uso de meropenem).

Si se sospecha por la historia obstétrica de infección activa por virus herpes simplex, se debe valorar asociar aciclovir intravenoso al tratamiento antibiótico.

La antibioterapia definitiva estará basada en el antibiograma, recomendando siempre la monoterapia y el empleo del antibiótico de menor espectro al que el germen sea sensible (por ejemplo, penicilina en casos de sepsis no complicada por EGB).

No existe evidencia científica de calidad que indique cual es la duración ideal del tratamiento antibiótico, pero basado en la experiencia de la red neonatal Grupo Castrillo y lo publicado en la literatura se podría aproximar lo siguiente:

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  Duración del tratamiento en sospecha de SV. Hasta la fecha no hay un acuerdo unánime en el número de dosis o días de tratamiento empírico en el neonato con hemocultivo negativo y mejoría clínica o síntomas atribuibles a otra causa, en parte debido a las diferencias en el procesamiento de los hemocultivos. En la mayoría de la literatura publicada se sugiere la suspensión tras 24-36 horas si el hemocultivo es negativo en ese momento24.

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  Duración del tratamiento en SV clínica. A pesar del hemocultivo negativo, si la sospecha clínica de infección persiste y se ha acompañado con factores de riesgo y pruebas de laboratorio alteradas, podría prolongarse el tratamiento durante cinco días, recomendándose una revaluación diaria de su necesidad12,28.

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  Duración del tratamiento en SV confirmada. Se recomienda un máximo de siete días (tanto Gram positivos como Gram negativos) siempre que la evolución sea favorable, ajustando el tratamiento según el antibiograma y eligiendo siempre el de menor espectro. En el caso de sepsis por S. aureus o Listeria, se recomienda un mínimo de 10 días. Si la sepsis se acompaña de meningitis, la duración de la antibioterapia será hasta 14 días si es una meningitis no complicada por germen Gram positivo, o hasta 21 días totales o 14 días tras la negatividad del cultivo del LCR en caso de una meningitis no complicada por Gram negativos12,29.

No hay ninguna fuente de financiación

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.