Introducción

El objetivo principal de la inducción puberal en el síndrome de Turner (ST) es provocar la aparición de los caracteres sexuales secundarios. Entre éstos el más importante sería el desarrollo mamario como signo externo más visible de normalidad. Otros efectos buscados serían el brote puberal del crecimiento, la ganancia de la densidad mineral ósea propia de la pubertad, el desarrollo uterino y el efecto positivo sobre el metabolismo lipídico.

Está claro que el déficit hormonal ovárico debe ser sustituido. La controversia está en decidir cuál es el momento adecuado para cada caso particular, el tipo de hormona a sustituir, y el modo y dosificación a aplicar.

Existe suficiente evidencia obtenida en estudios bien planificados que indican que cuanto antes se inicia la estrogenoterapia peor es la talla final alcanzada.

La experiencia obtenida con entrevistas personales en nuestros pacientes indica que no les acucia el desarrollo mamario y que si éste es a costa de medir unos centímetros menos, prefieren posponerlo.

Significa esto que el aspecto femenino externo les preocupa mucho menos que la talla final alcanzada.

El factor condicionante de más peso de la talla final en relación a la pubertad, es la talla alcanzada en el momento de iniciarla. En el caso de las niñas con ST la talla espontánea en el momento de iniciar la pubertad es de 122 cm1, cerca de 21 cm menos de lo que mide una niña española normal al inicio del estadio BII (142,9) (datos de nuestro estudio longitudinal del Centro Andrea Prader aún no publicados). Una niña normal crece 20-21 cm desde BII hasta la talla adulta de 162,3 ± 5,0 cm, lo que significaría de ganar esos cm, 143 cm en una niña con ST.

Esta es la talla espontánea de 58 casos controlados en un estudio multicéntrico español (142,9 ± 5,8 cm)2. Esta ganancia de talla de una niña con ST es debido a la prolongación del período puberal de crecimiento por la no progresión de la maduración ósea debido al hipoestrogenismo. Acortar este largo período de crecimiento con la introducción de estrógenos provocaría una pérdida de talla adulta, al no compensar el discreto brote puberal la reducción de los años de crecimiento.

De hecho hay trabajos que muestran que las niñas con ST y pubertad espontánea muestran un ligero y transitorio estirón puberal seguido por una detención temprana del crecimiento3,4 siendo la ganancia en centímetros entre las tallas predichas y la talla "casi adulta" mayor en las niñas tratadas con estrógenos que aquéllas con pubertad espontánea5.

En nuestro estudio no pudimos observar diferencias en la talla final entre las niñas con ST y pubertad espontánea y las de pubertad inducida.

Sin embargo sí es cierto que cuanto más dura el período de crecimiento estimulado con GH antes de iniciar la sustitución con estrógenos, mejor es la talla final, al conseguirse una buena talla en el momento de inicio puberal.

La mayor duración del tratamiento con GH sin estrogenoterapia es el cofactor más fuerte del resultado terapéutico representando el 23 % de la mejoría de talla expresada en DE y el 58 % de la ganancia en la talla "casi adulta" comparada con la talla inicial5.

Según el estudio observacional más amplio conocido que incluye datos de cerca de 3.000 pacientes con ST los tres factores interrelacionados más importantes para conseguir una buena talla final (979 casos) son: edad del inicio de tratamiento con GH lo que condiciona la dosis total de GH recibida, la dosis de ésta en torno a 0,33 mg/kg/semana y la duración del tratamiento6. La introducción precoz de estrógenos acorta la duración del tratamiento por lo que influye negativamente en uno de los factores determinantes de la talla final.

Attie et al7, Werther et al8, y especialmente Nilson et al9 han demostrado claramente que las pacientes con ST que recibieron estrógenos a edades en torno a los 11-12 años alcanzan una talla adulta claramente inferior a las tratadas en edades posteriores.

Se acepta ya por todos hoy día que cuanto más tarde se inicia el tratamiento con estrógenos mejor talla adulta se alcanza. Probablemente la edad de inicio, distinta de caso a caso se sitúa hacia los 14 años10, si bien puede iniciarse antes si la talla alcanzada es satisfactoria. Es obvio por todo lo dicho y sabido que mientras existen posibilidades de crecimiento la administración de estrógenos debe ser simultánea a la de GH.

Aun sabiendo lo que queremos persisten otras controversias como la que se refiere a si la estrogenoterapia puede ser cardioprotectora y aún más si puede evitar las recaídas en mujeres que ya han mostrado síntomas de cardiopatía isquémica11.

Estrógenos y masa ósea

Los estrógenos son las hormonas más activas y primeras responsables del incremento de la masa ósea que se observa especialmente en la pubertad. La osteopenia de la menopausia es el ejemplo más cotidiano del efecto negativo del hipoestrogenismo sobre la masa ósea.

El déficit de aromatasa, además de que posibilita la conversión de testosterona a estradiol, provoca una gran osteoporosis12,13, al tiempo que retrasa tanto la maduración esquelética que hace que los adultos que la presentan sean gigantes y tengan las epífisis abiertas. Por un lado, pues, los estrógenos calcifican el esqueleto y, por otro, aceleran el cierre epifisario. También un paciente con resistencia a los estrógenos seguía creciendo a los 28 años14.

Estas observaciones indican claramente que el crecimiento es posible sin estrógenos pero que estos son necesarios para el cierre epifisario y básicos para la mineralización ósea.

Diversos estudios han mostrado con técnicas de absorciometría fotónica una disminución del contenido mineral óseo en niñas con ST15-20, que sin embargo no es tan fuerte si se las compara con niñas de la misma edad o de la misma talla16,20.

Nuestro grupo, midiendo el espesor de la cortical y el diámetro de los metacarpianos 2.º, 3.º y 4.º por su lado más estrecho con una lupa graduada en décimas de mm hemos observado en niñas con ST una disminución del diámetro de ­1,88 ± 1,0 DE y de la cortical de ­0,68 ± 1,44 DE, que pasan a ­1,37 ± 1,03 DE y + 0,32 ± 1,81 DE tras 3 años de tratamiento con GH, bien sola o asociada a estrógenos u oxandrolona21-26.

La administración de GH provoca ya por sí sola un incremento de la masa ósea, como ya es conocido desde hace tiempo en el caso del déficit de GH. La GH sola, sin asociar ningún otro producto provocó en 14 pacientes nuestras con ST una clara ganancia de la masa ósea, pasando la cortical de ­0,37a + 0,38 DE y el diámetro metacarpiano de ­1,49 a ­0,92 DE tras 4 años de tratamiento27.

Neely et al observaron una normalización de la masa ósea en niñas con ST si bien la adición de estrógenos aun la incrementó más28.

Sin embargo, la osteoporosis que se observa en niñas con ST hacia la época puberal no es muy acusada, y la GH provoca por sí misma una ganancia de la masa ósea. Parece que en relación a la osteoporosis en el ST se puede esperar una cierta prevención administrando GH sola y ese riesgo no debe ser un factor decisivo para iniciar la sustitución estrogénica.

Queda claro que hay que lograr la máxima talla posible con GH antes de introducir los estrógenos que inevitablemente provocarán el cierre epifisario, y que el riesgo de osteoporosis está aceptablemente cubierto con la GH.

Tipo de estrógenos y modo de administración

También en este aspecto persiste la controversia no existiendo unanimidad ni en relación al tipo de estrógeno, ni a la dosis, ni al modo de administración, ni a la adición de progesterona.

Partimos de varios conceptos básicos para la sustitución: 1) que tiene lugar a una edad de 14 años o más; 2) que la paciente recibe GH; 3) que existiendo un crecimiento residual, posiblemente éste es pequeño; 4) que la talla alcanzada en ese momento es buena; 5) que el estrógeno fisiológico es el 17-betaestradiol; 6) que el tratamiento debe tratar de imitar lo que sucede en una niña normal.

Los preparados de que disponemos en España son preparados de estrógenos equinos conjugados (0,625 mg por comprimido) desconocidos para uso pediátrico; de estrógenos sintéticos: estradiol en parches percutáneos de acción prolongada, etinilestradiol en gotas de preparación en las farmacias a la concentración que se desee (de 1 gota = 100, 200 ng, etc.), o de preparados combinados de estrógenos (en general etinilestradiol o valerato de estradiol) y pregesterona (en general noretisterona y levonorgestrol) para el régimen secuencial.

También existe alguna presentación en forma de gel que contiene 17-betaestradiol de aplicación diaria. Algunos preparados que contienen estriol sólo tienen aplicación en afecciones del tracto genital femenino, y en los trastornos de la menopausia.

Los parches percutáneos suponen la imitación más próxima a lo que sucede en condiciones naturales: el estrógeno es el 17-betaestradiol idéntico al ovárico, la distribución es vía sistémica-capilar-venosa-ventrículo derecho-ventrículo izquierdo-arterial sin pasar por el círculo enterohepático, como sucede con los preparados orales, y permite una liberación lenta del compuesto activo. Es atractiva la idea de iniciar con dosis bajas de 17-betaestradiol tanto más cuanto que los preparados matrix permiten trocear un parche (la concentración mínima de los existentes es de 25, indicando que liberan al torrente circulatorio 25 μg por día) hasta en 8 fragmentos que permitirían liberar diariamente 3 μg, cambiándolo cada 3 días. Esta baja dosificación que habrá que incrementar progresivamente debería ser controlada a corto plazo con los niveles plasmáticos de estradiol tratando de que fueran similares a los de niñas de su misma edad ósea y de que los niveles de LH y FSH fueran suficientemente frenados con valores basales también propios de esa edad ósea. A medio plazo la dosis de estradiol debería provocar el desarrollo progresivo de las mamas y del útero, una aceleración aceptable de la maduración ósea y una ganancia objetiva de la masa ósea.

Al cabo de 1 o 2 años y tal como sucede en condiciones normales a los parches habría que añadir un progestágeno durante 7 días al mes para provocar la menstruación por deprivación.

Esta combinación de estradiol percutáneo y progesterona es la más parecida a la que sucede en condiciones fisiológicas, pero no existe suficiente experiencia en el inicio de la pubertad de estas niñas, aunque sí hay mucha y positiva en edades posteriores. Ruth Illig et al trataron a 9 niñas (edad cronológica 13,1 años, edad ósea 11,0 años, talla 132,2 ± 5,7 cm) con parches de 17-betaestradiol de este modo: 5 μg/día durante 6-9 (12) meses, seguidos de 10 μg/día 6-9 (12) meses y luego 25 μg/día permanentemente. El progestágeno lo añadieron a los 18-24 meses de iniciar la estrogenoterapia, y concretamente noretisterona 0,35 mg/día durante 4-10 días29.

El estadio II mamario fue alcanzado a los 3 meses con la dosis de 5 μg/día. Tres de las cuatro niñas con sobrepeso requirieron 10 μg/día. En la mayoría el estadio mamario pasó de II a III o IV con la dosis inicial de 5, o la de 10 μg. En 3 niñas hubo que incrementar la dosis a 25 μg/día. El útero se desarrolló normalmente con este tratamiento. Explícitamente los autores señalan que no hubo una inadecuada aceleración de la maduración ósea por la que el pronóstico de crecimiento no varió. Hay que recordar que estas pacientes no recibieron GH. La velocidad de crecimiento pasó de 3,2 ± 0,5 antes del tratamiento a 5,0 ± 1,4 (1.er año), 4,0 ± 0,7 (2.º año), y 2,5 ± 0,7 cm/año el tercer año.

Los resultados sobre el desarrollo mamario no se consiguen con etinilestradiol al menos a la dosis que nosotros usamos de 50 ng/kg/día.

Ross et al con una dosis de etinilestradiol de 100 ng/kg/ día sólo consiguió la aparición del estadio II mamario en 6 de 16 niñas con ST30.

La tolerancia fue buena en todos los casos y la relación peso (en general excesivo)-talla no se modificó.

Los niveles plasmáticos de estradiol y estrona que se alcanzaron fueron similares a los de niñas normales de edades comparables, mientras que la LH y FSH inicialmente elevadas, bajaron transitoriamente los primeros meses pero no se normalizaron.

Parece pues razonable a la vista de lo anteriormente expuesto que tras los 14 años de edad ósea, se puede iniciar la sustitución con baja dosis de 17-betaestradiol en parche percutáneo empezando con 3 a 5 μg/día, incrementando a los 6-9 meses a 10 μg/día, y pasando a 25 μg tras 18 meses o 2 años, al tiempo que se añade progesterona 10 mg/día 7 días al mes en este último período.

La monitorización bioquímica de este tratamiento se hace con los niveles plasmáticos de estradiol, estrona, LH y FSH, la auxológica con la comparación de talla-edad ósea y la clínica con la aparición y desarrollo de la telarquia y el incremento del volumen uterino.

En el caso de decidirse por etinilestradiol en gotas se recomienda no pasar de 50 ng/kg/día inicialmente para llegar a 100 ng/kg/día añadiendo progesterona 1,5-2 años después. Los efectos sobre el desarrollo mamario son muy discretos, no comparables a los obtenidos con los parches, por lo que cabe preguntarse si tiene alguna utilidad.

Los preparados secuenciales que en general contienen etinilestradiol o valerato de estradiol y como gestágeno noretisterona o norgestrel son una buena alternativa unos 2 años después de iniciada la estrogenoterapia aunque menos fisiológica que la aplicación de parches y en nuestra experiencia menos efectivos en el desarrollo mamario.