Introducción

Es universalmente reconocido que estamos viviendo una época de extraordinario desarrollo en el control de las enfermedades infecciosas más frecuentes y graves, mediante las vacunaciones cada vez más numerosas, eficaces y seguras.

La viruela ya ha sido erradicada del planeta y se prevé que muy próximamente también lo esté la poliomielitis. Asimismo, en los países desarrollados no se registran desde hace años casos de difteria y los pocos casos de tétanos denunciados se observan en adultos o ancianos no vacunados o parcialmente vacunados. Por otra parte, enfermedades como sarampión, rubéola o parotiditis han sufrido una disminución extraordinariamente significativa en los países donde se aplica de forma sistemática la vacuna triple vírica (tabla 1). Antes de entrar a analizar las ventajas de las vacunas hexavalentes merece la pena que nos detengamos a exponer el avance que han supuesto, en el campo de las inmunizaciones, las llamadas vacunas conjugadas ya que van a formar parte, en el caso de la vacuna contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib), de la hexavalente.

Vacunas conjugadas

La inmensa mayoría de los antígenos (Ag) son de naturaleza proteica y en su primer contacto con el sistema inmunitario se produce una respuesta de anticuerpos (Ac), llamada respuesta primaria, que está representada por Ac de tipo IgM de escasa afinidad. En el curso de la respuesta primaria el Ag viene reconocido por los linfocitos T y B. De esta manera se genera el mecanismo de memoria inmunológica gracias a la cual un sucesivo contacto con el Ag da lugar, en el sistema inmunitario, a la llamada respuesta secundaria o anamnésica, caracterizada por una elevada producción de Ac, prevalentemente de clase IgG, dotados de una alta afinidad por el Ag. Esta respuesta secundaria o anamnésica es mucho más eficaz que la respuesta primaria y de hecho impide que un microorganismo, una vez reconocido por el sistema inmunitario, penetre una segunda vez en el organismo.

Los Ag polisacáridos se comportan de forma diferente a los Ag proteicos. De hecho, sólo vienen reconocidos por los linfocitos B. Se trata de Ag timo-independientes. Dan lugar en los sucesivos contactos a Ac tipo IgM con escasa afinidad y no son capaces de inducir memoria inmunológica y además no provocan respuesta inmunitaria ni siquiera de tipo IgM en menores de 2 años de edad.

Los Ag de Hib, N. meningitidis y S. pneumoniae son típicos Ag polisacáridos y como tales se comportan como Ag timo-independientes. Esta limitación que tienen los Ag polisacáridos de estos patógenos ha sido afortunadamente superada gracias a la moderna tecnología de las llamadas vacunas conjugadas (fig. 1). Conjugando la molécula polisacarídica a un transportador o carrier proteico, por ejemplo, toxoide tetánico, se transforma el Ag timo-independiente en Ag timo-dependiente y, por lo tanto, con capacidad de provocar una respuesta de Ac, incluso en niños con edades por debajo de 2 años y de inducir memoria inmunológica y, por lo tanto, respuesta secundaria. Esto ha permitido que ya contemos en la actualidad con vacunas conjugadas contra Hib, meningococo A y C y distintos serotipos de neumococo (vacuna neumocócica conjugada heptavalente-VNC 7-V).

Figura 1. Conjugación de los AG timo-independientes. B: linfocitos T; Ag Ti: antígeno timo-independiente; Ag Td: antígeno tiempo-dependiente; PL: plasmacélula; IgM, IgG, IgA: inmunoglobulinas M, G, A; *: "carrier", proteico ***: antígeno polisacarídico-independiente.

Vacunas combinadas

Como hemos adelantado, cada día se dispone de un mayor número de vacunas, más seguras y eficaces y que pueden administrarse de forma más precoz. Este hecho que sin duda alguna supone un extraordinario avance crea importantes problemas de aceptación por parte de las familias y puede poner en peligro las siempre deseables elevadas tasas de coberturas vacunales. De hecho, cuando analizamos el calendario vacunal propuesto por el Comité Asesor de Vacunas (CAV) de la Asociación Española de Pediatría (AEP), su principal inconveniente radica en el número de inyecciones que deben aplicarse. Para obviar este grave problema que puede llegar a poner en crisis el cumplimiento de un Calendario Vacunal ideal disponemos afortunadamente en la actualidad de las vacunas combinadas, concepto que debe diferenciarse de las vacunas asociadas.

Se entiende por vacunas combinadas la preparación en las que dos o más Ag vacunales pertenecientes a cepas diferentes de microorganismos patógenos que causan la misma enfermedad o a patógenos que causan enfermedades diferentes se combinan físicamente en una sola inyección. Esto significa que los Ag vienen administrados simultáneamente en la misma sede. Por ejemplo, DTP/VPI (vacuna combinada tetravalente).

En el caso de las vacunas asociadas, se trata de vacunas físicamente separadas, aunque suministradas de forma simultánea en el tiempo, aunque en distinta sede, con distintas jeringas DTP + VPI.

Las vacunas combinadas tienen notables ventajas para el niño, la familia y el sistema sanitario (tabla 2). Es indispensable que estas vacunas satisfagan determinadas condiciones, de manera que tienen que ser eficaces, seguras, no dar lugar a interferencia inmunológicas, no producir interacciones y se deben integrar en el Calendario Vacunal propuesto (tabla 3).

Desde el punto de vista metodológico los ensayos clínicos con las vacunas combinadas presentan algunas dificultades, ya que cuanto más elevado es el número de Ag contenidos en la vacuna combinada más compleja es la experimentación en los ensayos clínicos, ya que aumentan en proporción el número de grupos que deben incluirse según la formula 2n: donde n corresponde al número de Ag contenidos en la vacuna. Por ejemplo, si se quiere valorar la eficacia o inmunogenicidad de una nueva vacuna monovalente se deben seleccionar dos grupos:

1. El grupo al que se le administra la nueva vacuna.

2. El grupo al que se administra la vacuna previamente utilizada (grupo control).

En el caso de que se quiera valorar una vacuna combinada con dos Ag, el antígeno A y el antígeno B, el número de grupos que se deben estudiar aumenta, ya que debe haber:

1. Un grupo control.

2. Un grupo al que se le administra la vacuna combinada A/B.

3. Un grupo al que sólo se le administra la vacuna A.

4. Un grupo al que sólo se le administra la vacuna B.

Estos últimos 2 grupos plantean problemas éticos. Esta dificultad puede ser superada en parte suministrando a un grupo la vacuna en forma combinada: A/B con jeringa única en una sede y a otro grupo los mismos Ag de forma asociada: A + B con jeringa y sedes distintas. Esto permite reducir los grupos de cuatro a dos y además elimina el problema ético de privar a algunos niños de una vacuna de eficacia comprobada.

Las vacunas combinadas no son nuevas ya que desde hace muchos años las utilizamos en forma de difteria/tétanos/pertussis (DTP) o sarampión/rubéola/parotiditis (triple vírica, SRP) o VPI con los virus 1, 2 y 3. Por esta razón los ensayos clínicos con estas vacunas se centran más que en la eficacia en la inmunogenicidad y en la seguridad. No debe olvidarse que la producción de Ac es sólo uno de los muchos mecanismo de defensa puestos en marcha por el sistema inmunitario y a veces, ni siquiera es el más importante. Además, los Ac producidos contra un microorganismo o contra una vacuna son muy numerosos y sabemos muy poco de la importancia de cada Ac en los mecanismos de defensa. Utilizamos los títulos de Ac como medida indirecta de la inmunogenicidad de una vacuna, ya que se trata de un parámetro fácil de medir pero difícil de valorar en cuanto a su importancia protectora.

La combinación de distintos Ag en un mismo preparado (A/B/C/D/E/F), por ejemplo en una vacuna hexavalente, pueden crear problemas de interferencias recíprocas en la respuesta de Ac. Estas interferencias sólo pueden evaluarse con los oportunos ensayos clínicos, al comprobar la respuesta de Ac de las vacunas combinadas (A/B/C/D/E/F) frente a las vacunas monovalentes (A + B + C + D + E + F). Pero la determinación de Ac por sí sola no es un buen indicador del grado de protección y con frecuencia hay una falta de correlación entre el nivel de Ac y la protección clínica contra la enfermedad.

Los mecanismos a través de los cuales los distintos componentes de la vacuna combinada pueden interferirse recíprocamente en la respuesta de Ac, pueden ser inmunológicos y no inmunológicos:

1. Inmunológicos. Estos mecanismos son por el momento desconocidos o bien especulativos. A veces un exceso de Ag puede provocar que los T-linfocitos se hagan tolerantes a ese Ag e, incluso, a que ejerciten una actividad inmunosupresora sobre otros T-linfocitos dirigidos contra otros Ag. Es por ello que la proporción entre los distintos componentes debe ser la óptima para evitar que se produzcan tolerancias e interferencias.

2. No inmunológicos. Un ejemplo de estos mecanismos sería la incompatibilidad entre algunos conservantes y algunas proteínas. Sabemos que el timerosal presente como conservante en algunas vacunas como la DTP/Hib puede reducir la inmunogenicidad de la vacuna parenteral de virus inactivados (VPI), cuando ésta se combina con DTP/Hib/VPI. También sabemos que el Ag de la pertussis pierde inmunogenicidad cuando se incluye en vacunas que contienen mertiolato.

Vacuna hexavalente

La vacuna hexavalente, ya disponible en España, combina DTPa/VPI/Hib/HB en una única inyección. La posibilidad de administrar una vacuna que proteja contra 6 enfermedades, 4 bacterianas y 2 virásicas, tan graves, constituye en la actualidad una realidad difícilmente imaginable hace sólo pocos años (tabla 4).

La vacuna hexavalente incorpora la pertussis acelular (Pa) que es tan inmunógena como la pertussis completa (Pw), pero mucho menos reactógena. La vacuna anti-pertussis clásica de células completas (Pw) está constituida por B. pertussis inactivada y contiene centenares de antígenos diferentes que son los responsables de la frecuente reactogenicidad de esta vacuna. Sin embargo, la Pa se obtiene utilizando los Ag más importantes de la B. pertussis que producen la enfermedad. En inmunología, estos Ag se denominan antígenos protectores, ya que es la respuesta inmunitaria dirigida contra ellos la que protege de la enfermedad. Entre los Ag protectores debemos tomar en consideración (fig. 2):

Figura 2. Antígenos "protectores" de B. pertussis. PT: toxina pertúsica; FHA: hemaglutinina filamentosa; PRN: pertactina (p-69 kDa).

1. La toxina pertúsica (PT) o linfotoxina. Contenida en la pared de B. pertussis, es la responsable de las lesiones de la mucosa respiratoria que causa la tos que caracteriza a la enfermedad y cuando pasa al círculo produce la linfocitosis típica de la tos ferina.

La PT es una toxina que para formar parte de la vacuna debe ser inactivada con formaldehído, glutaraldehído y agua oxigenada (H2O2) y se transforma en un toxoide.

B. pertussis se adhiere a las células de la mucosa respiratoria mediante unas moléculas de superficie que también forman parte de los Ag protectores y para que la bacteria pueda causar la enfermedad es fundamental que se produzca esta adherencia, la cual es posible gracias a:

2. La hemaglutinina filamentosa (HEF), la pertactina (PRN), también llamada proteína 69 Da (p-69 kDa) y las fimbrias, sobre todo los serotipos 2 y 3.

Existen distintas vacunas anti-pertussis acelulares disponibles en el mercado y unas contienen sólo PT (monocomponentes); otras tienen PT + HEF (bicomponentes); otras contienen PT + HEF + PRN (tricomponentes) e incluso las hay con 5 elementos (PT + HEF + PRN + fimbrias 2 y 3). Algunos datos parecen sugerir que la Pa es tanto más eficaz cuanto mayor sea el número de sus componentes.

La vacuna hexavalente también incorpora la vacuna conjugada frente a Hib. Como ya hemos comentado este componente de la hexavalente puede incluirse y ser eficaz, ya que se trata de una vacuna conjugada con capacidad de producir la formación de Ac incluso en niños menores de 2 años y de inducir memoria inmunológica y, por lo tanto, respuesta secundaria.

Otro componente de la hexavalente es la VPI. Es evidente que existen diferencias entre ésta y la vacuna oral de virus vivos atenuados (VPO) (tabla 5) y que en los países que se ha erradicado la poliomielitis, la VPI tiene una serie de ventajas sobre la VPO (tabla 6). Todos estos argumentos hacen que hoy las indicaciones de la VPO en los países desarrollados se concreten a las situaciones que se recogen en la tabla 7.

En la actualidad se dispone en el mercado español de dos vacunas hexavalentes cuyos principios activos se concretan en la tabla 8.

Evidentemente la vacuna hexavalente comporta una serie de ventajas entre las que debe destacar:

­ Permite administrar 6 vacunas distintas con una sola inyección.

­ Permite administrar la vacuna anti-pertussis acelular con los que disminuye significativamente la reactogenicidad.

­ Permite administrar la VPI, evitando los riesgos de la VPO.

­ Permite la incorporación de nuevas vacunas monovalentes.

­ Facilita la administración, mejora la aceptación, incrementa la cobertura, ahorra sufrimientos al niño y a su familia, disminuye el número de visitas, ahorra gastos de administración, de personal y de almacenamiento.

­ Es una vacuna altamente eficaz y segura.

­ Facilitará el consenso para llegar a la aplicación de un calendario vacunal único.

La incorporación de la vacuna hexavalente permite mejorar los esquemas de vacunación infantil, disminuyendo de forma muy significativa el número de pinchazos durante el primer año de vida, frente al uso de otros tipos de vacunas (tabla 9), independientemente de otras ventajas que acabamos de referir.

Pero no sólo es importante combinar 6 vacunas en una con lo que esto tiene de interés cuantitativo que trae como consecuencia una mejora de la aceptación por parte de los padres y una mejor cobertura. También debemos tener en cuenta que esta vacuna hexavalente sustituye la vacuna antipertussis completa (Pw) por la antipertussis acelular (Pa) y además permite abandonar la VPO para sustituirla por la VPI. Esta mejora cualitativa es de capital importancia ya que por una parte elimina la clásica reactogenicidad de la vacuna antipertussis completa (Pw) y hace desaparecer el riesgo de poliomielitis vacunal, que aunque remoto es real, al sustituir la VPO por VPI y nos permitirá seguir los pasos que ya han dado los países de nuestro entorno (tabla 10).

En la tabla 11 se recoge el Calendario Vacunal propuesto para 2001-2002 por el CAV de la AEP. Como es bien sabido la AEP plantea y aconseja el Calendario Vacunal que considera óptimo para los niños de España. Como novedad está:

1. Cambiar VPO por VPI con el fin de evitar los raros casos de poliomielitis paralítica asociada a vacuna (PPAV).

2. La introducción de la vacuna antivaricela a los 12-15 meses, ya que tras la evaluación rigurosa del coste/beneficio, se considera indicada la inclusión en el calendario vacunal.

Asimismo se considera que la vacuna neumocócica conjugada heptavalente (VNC 7-V), debe incluirse en el próximo calendario que propondrá en su momento el CAV de la AEP.

La disponibilidad de un número cada vez más elevado de vacunas seguras y eficaces plantea problemas sanitarios, económicos y de cumplimiento frente a los que debemos dar una respuesta basada en criterios científicos, operativos y sociales para mantener e incrementar, si es posible, nuestras excelentes tasas de coberturas vacunales en los niños españoles que están entre las más altas de los países desarrollados.

A fin de llevar a cabo un calendario vacunal infantil para España durante el primer años de vida, el CAV de la AEP es muy posible que proponga próximamente una propuesta muy próxima al esquema D que se recoge en la tabla 9. Este esquema es en este momento el mejor de los posibles ya que recoge todas las vacunas que un niño debe recibir a lo largo del primer año de vida. En el mismo, la incorporación de la vacuna hexavalente supone un extraordinario avance al permitir diseñar en calendario vacunal más completo, eficaz y mucho más cómodo de aplicar.

Correspondencia: Dr. A. Delgado Rubio. Hospital de Basurto. Avda. Montevideo, 18. 48011 Bilbao. España. Correo electrónico: oppderua@lg.ehu.es

Bibliografía recomendada

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