Los efectos beneficiosos del tratamiento antirretroviral (TAR) durante la gestación, junto a otras medidas como la realización de cesárea programada en casos seleccionados, han reducido la transmisión vertical (TV) del virus de la inmunodeficiencia humana hasta cifras cercanas al 1% en los países occidentales1–3. Sin embargo, la preocupación actual concierne la toxicidad del TAR en la gestante, el feto y el RN4–6. Hay suficiente evidencia para definir efectos adversos del TAR como daño del ADN mitocondrial y la producción de otros efectos metabólicos como colestasis hepática, pancreatitis, lipodistrofia, dislipemias, resistencia insulínica y disminución de la densidad mineral ósea, además de efectos hematológicos como citopenias4–6. El propio virus VIH puede producir daño mitocondrial, produciendo niveles aumentados de citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral ¿, que podrían inhibir la función mitocondrial y promover la apoptosis tumoral. Además, proteinas virulentas del virus han demostrado in vitro producir daño mitocondrial y apoptosis7–11.

Los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos a los nucleósidos pueden producir daño mitocondrial inhibiendo la enzima polimerasa gamma, fundamental en la replicación del ADN mitocondrial. Ello conlleva una disminución del ADN mitocondrial8–10. In vitro, el orden de poder de inhibición de los fármacos es el siguiente: zalcitabina>>>didanosina>estavudina>zidovudina>>>tenofovir=emtricitabina=abacavir8. Este parece ser el mecanismo más importante y más estudiado, en relación con el aumento del acido láctico, asociado o no a alteraciones hepáticas. La hiperlactacidemia y otras determinaciones bioquímicas como la hipertransaminasemia, serían entonces los marcadores de daño mitocondrial. La toxicidad mitocondrial es la causa más importante de miopatía, neuropatía, lipoatrofia y acidosis láctica inducida por los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos a los nucleósidos. Sin embargo, no parece estar tan clara la asociación con otras manifestaciones clínicas tales como la pancreatitis o la mielodepresión8–11. La hiperlactacidemia se define como la presencia de cifras mayores a 2,5mmol/l, aunque las manifestaciones clínicas suelen estar ausentes si las cifras de lactato no superan los 5mmol/l10. La hiperlactacidemia transitoria en niños expuestos a TAR en las primeras semanas de vida está bien definida en varios pequeños estudios, alcanzando cifras de hasta el 90% de los lactantes estudiados en algunos de ellos10,11. La clínica, si aparece, es inespecífica: astenia, pérdida de peso, nauseas, mialgias, disnea y otros. Puede encontrarse aumento moderado de las transaminasas y de las enzimas musculares, hipoalbuminemia, hiperglucemia, descenso del bicarbonato y en algunos casos, acidosis. En el estudio perinatal francés se describieron grupos de niños expuestos perinatalmente a inhibidores de la transcriptasa inversa análogos a los nucleósidos, que presentaban síntomas neurológicos, así como alteraciones bioquímicas y signos histológicos de disfunción mitocondrial (incidencia del 0,3% a los 18 meses de vida). En ese estudio, 8 niños expuestos perinatalmente a zidovudina, o zidovudina más lamivudina, presentaron signos de daño mitocondrial, 2 de los cuales fallecieron como consecuencia de dicho fenómeno12,13. Sin embargo, en otras series amplias, tanto europeas como africanas y americanas, que incluyen datos de más de 20.000 lactantes expuestos a TAR intraútero, no se han definido efectos adversos tan graves, ni mortalidad secundaria a ese fenómeno14–21.

En el presente trabajo, pretendemos definir el porcentaje de lactantes, hijos de madre VIH−+, pertenecientes a la cohorte prospectiva madrileña Fundación para la Investigación y la Prevención del SIDA en España (FIPSE) y expuestos a TAR intraútero y perinatal, que presentan hiperlactacidemia u otros marcadores de posible daño mitocondrial, como hipertransaminasemia o hiperamilasemia, durante los 3 primeros meses de vida, así como establecer una correlación entre los fármacos usados y el porcentaje de lactantes con dichos efectos adversos.

Los estudios publicados acerca de la toxicidad mitocondrial asociada al TAR en niños expuestos intraútero muestran resultados muy dispares10–21. La mayor parte de estos trabajos no asocian una toxicidad clínicamente relevante, a excepción del estudio publicado desde la cohorte perinatal francesa, donde se observaron casos con clínica significativa incluso en lactantes no infectados de 18 meses de edad expuestos intraútero y perinatalmente e incluso 2 casos fatales de acidosis láctica secundaria a toxicidad mitocondrial12. Muchos de los trabajos publicados no muestran resultados ajustados al abuso de drogas durante la gestación, la presencia de prematuridad, el estado inmunovirológico de la madre o el fármaco usado. En este estudio pretendíamos analizar la toxicidad mitocondrial de manera general y de cada fármaco por separado, para detectar diferencias entre los distintos fármacos que se emplean actualmente durante la gestación para prevenir la TV del VIH.

Hemos encontrado un alto porcentaje de hiperlactacidemia entre los lactantes menores de 3 meses de la cohorte FIPSE, sin que se halla notificado a la base morbimortalidad asociada. Los porcentajes de hiperlactacidemia, entre los lactantes de los que se dispone de datos analíticos, oscilan entre el 48% (a los 15 días de vida) y el 51% (al mes y medio de vida). Debido a la estructura de recogida de datos en la base, en la que no se solicitó bioquímica más allá de los 3 meses, no se ha podido conocer la evolución de estos porcentajes. La prevalencia de hiperlactacidemia en lactantes expuestos intraútero ha sido descrita hasta en el 92% de los tratados10, por lo que existen autores que afirman que la presencia aislada de hiperlactacidemia asintomática no es un marcador precoz de acidosis láctica, por lo que se debería de considerar no solicitar esta prueba en este tipo de cohortes, siempre que el lactante se encontrara asintomático19. Por otra parte, se ha demostrado que estos valores pueden permanecer elevados hasta más allá de los 6–18 meses en un porcentaje pequeño de lactantes (0,26%)12, por lo que existe también controversia respecto a la indicación de seguir la evolución de estas hiperlactacidemias y de su significado a largo plazo. En el análisis fármaco a fármaco, no hemos objetivado diferencias significativas en la prevalencia de hiperlactacidemia en los lactantes según el fármaco empleado por la gestante, con la excepción del abacavir, hecho que contrasta con la consabida escasa toxicidad mitocondrial de este ITIAN8. Estos casos no asociaron clínica de acidosis láctica. En otras series se ha descrito mayor proporción de hiperlactacidemia en los expuestos a didanosina intraútero, pero en nuestra base objetivamos precisamente menor porcentaje de hiperlactacidemia entre los expuestos a ddI, aunque solamente en el análisis de los 15 días de vida. Es probable que el pequeño tamaño del grupo (n=30) de los expuestos justifique este hallazgo no esperado.

Respecto a la elevación de las transaminasas, no encontramos casos significativos de esteatosis hepática ni esteatohepatitis secundaria a toxicidad mitocondrial, ni tampoco hemos hallado ningún fármaco usado intraútero que asocie mayor proporción de hipertransaminasemia en el lactante a lo largo de sus 3 primeros meses de vida. La prevalencia de hipertransaminasemia (para GOT o GPT) oscila en nuestra cohorte entre el 3–17%, según hemos comentado, valores que se sitúan en el rango descrito por otras cohortes (6–30%)23–25. En un estudio realizado en 152 niños y adolescentes infectados, se encontró un porcentaje de toxicidad hepática del 19,7%, de grado 1 en todos ellos y de los cuales la mitad presentó esteatohepatosis demostrada ecográficamente. Todos ellos recibían TARGA26. En otro estudio realizado en Madrid entre 222 adultos infectados por VIH que recibían TAR, el porcentaje de hipertransaminasemia fue del 9% y las variables más fuertemente asociadas fueron la coinfección por VHC, el abuso de alcohol y la edad25.

La presencia de pancreatitis en niños no infectados con VIH, pero expuestos a TAR perinatal para prevención de la TV ha sido descrita aisladamente como manifestación de daño mitocondrial, aunque la pancreatitis ocurre más habitualmente en niños contagiados por el VIH y sometidos a TAR, hasta en un 24% en algunas series27,28. En este estudio no hemos encontrado ninguna pancreatitis que hubiera sido comunicada a la base, si bien se encontraron 8 casos aislados de elevación de amilasa (sin elevación significativa de lipasa y sin manifestaciones clínicas).

En este estudio no hemos podido obtener las cifras de la bioquímica más allá de los 3 meses de vida, por el diseño previo de la base, en la que ya no se solicitaban datos bioquímicos a partir de esta edad y dado que el análisis, (aunque el diseño de la base es prospectivo), se ha hecho de manera retrospectiva. Hemos eliminado del análisis para cada fármaco a los niños prematuros y a los expuestos intraútero a sustancias de abuso, por ser los factores que más pueden influenciar el metabolismo mitocondrial basal y no hemos ajustado por características inmunovirológicas de la madre, ni otras características de la gestación, ya que los grupos de tratamiento de cada fármaco, son ya de por sí, pequeños, y estratificar los grupos según estas variables produciría grupos de comparación demasiado pequeños.

En conclusión, hemos encontrado un alto porcentaje de lactantes expuestos a TAR intraútero con hiperlactacidemia, acorde con los resultados de otras series, sin que se halla comunicado morbimortalidad asociada a este fenómeno y no hemos podido asociar mayor prevalencia de hiperlactacidemia en los lactantes, a ningún fármaco de los usados en la gestación. Por otro lado, en nuestra base no hay evidencia de hepatitis o pancreatitis secundaria a fármacos o como expresión de daño mitocondrial.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.