La transmisión materno-infantil (TMI), continúa siendo la principal vía de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en el paciente pediátrico. En las últimas décadas, aunque los protocolos de prevención de TMI del VIH han logrado disminuir las tasas de nuevas infecciones por esta vía a menos del 2% en países desarrollados1,2, aún siguen produciéndose infecciones que podrían prevenirse3. Por ello, resulta vital la identificación de los nuevos casos de infección por el VIH en niños nacidos en nuestro país, para reconocer las oportunidades perdidas en materia de prevención e instaurar medidas de mejora al respecto.

Por otro lado, como se ha demostrado a lo largo de la epidemia, el tratamiento antirretroviral (TAR) no está exento de toxicidad durante la gestación para la madre y el recién nacido (RN), y en ocasiones se desconocen sus efectos secundarios, a corto, medio y largo plazo4. De ahí, la importancia de contar con información de grandes cohortes de pares de madre-niño, que permita conocer la evolución de la TMI y los efectos secundarios del TAR para la embarazada y el RN. Del mismo modo, existe escasa información de la prevalencia de coinfecciones en estas pacientes, como el virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC) y sífilis, lo que impide disponer de datos reales de prevalencia de transmisión vertical de dichas infecciones5,6.

Con el propósito de acumular información sobre la TMI del VIH en nuestro medio, se creó en el año 2020 la Cohorte Nacional de mujeres embarazadas que viven con VIH y sus hijos expuestos en España. Los objetivos principales de su creación fueron describir las características de las gestantes que viven con VIH y sus hijos actualmente, evaluar los cambios epidemiológicos y de la TMI del VIH a lo largo del tiempo, el TAR empleado en la mujer gestante y sus posibles efectos secundarios y la prevalencia de coinfecciones en esta población.

Con la experiencia previa de la Cohorte de Madrid de pares madres que viven con el VIH y sus hijos expuestos, que incluía nueve hospitales públicos de la Comunidad de Madrid con seguimiento durante 20 años7, se diseñó el proyecto de una cohorte nacional multicéntrica de embarazadas que viven con VIH y sus RN. Tras el dictamen favorable del Comité Ético de Investigación Clínica en cada centro participante (CEIC del Hospital Clínico San Carlos como centro coordinador 21/272-E y CEIC de CoRISpe 14/429-E), y con el apoyo al proyecto por parte de la Asociación Española de Pediatría y del Ministerio de Sanidad, se llevó a cabo la elaboración de un cuestionario en la plataforma Research Electronic Data Capture (REDCap) alojada en el Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón (IISGM). Se realizó la inclusión de los centros participantes y se obtuvo el compromiso de confidencialidad y en materia de protección de datos de carácter personal por parte de los investigadores de cada centro. Las historias clínicas de madres e hijos fueron anonimizadas por códigos que no permiten la identificación del paciente. El CEIC de referencia dio su aprobación al estudio con la exención de la firma de consentimiento informado (C.I. 21/272-E con fecha 30/04/2021) y autorizó la recogida de datos de forma retrospectiva de los partos comprendidos entre el 1 de enero de 2020 y el 31 de marzo de 2021, y de forma prospectiva de aquellos que tuvieron lugar a partir del 1 de abril de 2021.

Con todo ello, se inició un estudio descriptivo, observacional, prospectivo y multicéntrico con la participación de 62 hospitales públicos y privados, pertenecientes a 16 Comunidades Autónomas, distribuidas por todo el territorio nacional a excepción de Cataluña y Navarra.

Se incluyeron los datos de las mujeres embarazadas que viven con VIH (infección diagnosticada previamente o durante la gestación o en el parto/posparto inmediato) cuyos hijos nacieron a partir del 1 de enero del 2020. Se recogieron prospectivamente sus características demográficas, de la infección por el VIH (incluyendo carga viral plasmática [CVP] y recuento de linfocitos CD4 en el último control gestacional), de la pauta de TAR empleada previamente y durante el embarazo, así como posibles efectos secundarios asociados, consumo de tóxicos, coinfección por el VHB, VHC o sífilis y el tipo de parto. En cuanto a los RN, se recogieron la edad gestacional, el sexo, los datos antropométricos al nacimiento, las anomalías congénitas, el tipo de lactancia recibida y la pauta y duración de la profilaxis neonatal. Además, se incluyeron los resultados de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del VIH en las primeras 48 horas de vida y a partir del tercer mes, el resultado de la serología del VIH a partir de los 12 meses y la TMI de VHB, VHC y sífilis.

Se definió gestación adecuadamente controlada como aquella en la que se realizó al menos, una visita médica trimestral.

Se consideró infección intraútero en aquellos RN con PCR del VIH positiva en las primeras 48 horas, e intraparto si este resultado fue negativo, pero obtuvo PCR positiva posteriormente o serología positiva para el VIH a partir de los 18 meses.

Se realizó de forma periódica un recordatorio a los investigadores de cada centro para que llevasen a cabo la notificación pertinente de sus anomalías congénitas a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS).

El análisis estadístico se llevó a cabo con el paquete estadístico Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 26.0. Las variables cualitativas se resumieron por su distribución de frecuencia. Las variables cuantitativas se presentaron como medias y desviaciones estándar. Las variables continuas sin distribución normal se presentaron con la mediana y el rango intercuartílico (IQR). Para las variables cuantitativas con distribución normal se empleó el análisis de la varianza (ANOVA) y para aquellas con distribución no normal la prueba no paramétrica de Kruskal-Wallis.

Se recogieron un total de 414 pares madre-niño (402 mujeres, 12 embarazos gemelares) en el periodo comprendido entre el 1 de enero de 2020 y el 31 de diciembre de 2022 (con un periodo de seguimiento de los niños de mínimo seis semanas). Del total de las madres, 122/349 (34,9%) eran no migrantes, considerado como las nacidas en España, y 227/349 (65,1%) eran migrantes. En 186/402 (46,2%) no estaba disponible el dato de la vía de adquisición de VIH, constaba la vía heterosexual en 160/402 (39,8%) y TMI en 44/402 (10,9%) (tabla 1).

En 313/389 (80,4%) de las madres, el diagnóstico de VIH se había establecido previo al embarazo actual, en 75/389 (19,5%) durante la gestación y en 1/389 (0,25%) en el parto. La gestación fue controlada en 358/402 (89%) mujeres. En cuanto al TAR en la embarazada, 394/402 (98%) lo recibieron durante la gestación. En 133/402 (33,1%) se realizó un cambio de régimen durante el mismo y 88/402 (21,8%) iniciaron tratamiento en la gestación. Las principales pautas de TAR se recogen en la tabla 2.

El análisis de la situación inmunovirológica de las madres en el último control gestacional, mostró que 356/402 (89,3%) tenía CVP menor a 50 copias/mL y una mediana de linfocitos CD4 de 630 cél/mL (IQR: 415-859). Había 24/402 (5,9%) mujeres con CVP detectable entre 50-500 copias/mL y 22/402 (5,4%) con CVP> 1.000 copias/mL. Entre las 46 gestantes con CVP> 50 copias/mL, hubo tres casos de TMI, lo que representa una tasa del 6,5% ([intervalo de confianza] IC 95%: 0- 13,66%).

En cuanto a las características de los RN, 230/388 (59,3%) nacieron por parto vaginal. Entre los partos por cesárea (158/388; 40,7%) 51/388 (13,1%) fueron urgentes. El porcentaje de ambos sexos fue similar (52% mujeres y 48% varones). Se identificó una tasa de prematuridad del 11,1% (46/414), encontrándose solo 12/414 (2,9%) de nacimientos antes de las 32 semanas. Se registraron 40/414 niños de bajo peso para la edad gestacional y en total se identificaron 18 anomalías congénitas (tablas 3 y 4).

La pauta de profilaxis neonatal más empleada (358/414 [86,5%]) fue la monoterapia con zidovudina (AZT) cuatro semanas. Un total de 45/414 (10,9%) de los RN recibió terapia combinada con tres fármacos durante cuatro semanas (AZT, nevirapina [NVP] y lamivudina [3TC]) y dos RN recibieron pauta con inhibidor de la integrasa (raltegravir). Se detectaron tres casos que no recibieron profilaxis neonatal, ninguno de los cuales fue infectado.

Hubo tres casos de TMI del VIH en toda la cohorte (0,72% [IC 95%; 0% - 1,54%]), con PCR positiva en las primeras 48 horas de vida. Dos gestantes (una española, otra de origen guineano), se diagnosticaron en el tercer trimestre (semana 35 y 36 de gestación). La primera presentaba serología de VIH negativa en el segundo trimestre, cuando inició el seguimiento gestacional, con probable primoinfección durante dicho trimestre y diagnóstico confirmado en la semana 35. Ambas recibieron TAR con tenofovir/emtricitabina/raltegravir (TDF/FTC/RAL), llegando al parto con CVP detectable (18.849 y 273 copias/mL, respectivamente). La tercera gestante, también guineana, fue diagnosticada en la semana 28 a su llegada a España e inicio del control gestacional. A pesar de que inició tratamiento con tenofovir/emtricitabina/efavirenz (TDF/FTC/EFV), presentó mala adherencia, llegando también al parto con CVP detectable (95.000 copias/mL). En las tres mujeres se realizó cesárea programada en la semana 38. Los RN, de peso adecuado a su edad gestacional, recibieron triple terapia con AZT+NVP+3TC y se confirmó el diagnóstico de VIH con segunda PCR de VIH positiva al 4.°, 7.° y 14.° día de vida, respectivamente.

No se identificaron casos de TMI del VHB ni VHC. Hubo un caso de TMI de sífilis (0,24%, IC 95%: -0,23-0,71%).

En cuanto a la alimentación recibida, todos los RN recibieron lactancia artificial. Solo hubo un niño alimentado con lactancia materna durante una semana. Se descartó la infección por el VIH en este caso.

Actualmente, en nuestro país, las embarazadas que viven con VIH son migrantes, en su mayoría diagnosticadas antes de la gestación y con buen control de la infección, y sus RN son niños sanos.

Las tasas de TMI del VIH en países de Europa Occidental han disminuido drásticamente en los últimos años1,2. Como ya se había constatado previamente en cohortes de nuestro país seguidas durante largos periodos7,8, hemos asistido a importantes cambios epidemiológicos en las mujeres que viven con VIH en las últimas décadas, encontrando un porcentaje actual mayoritario de gestantes infectadas migrantes. En muchas ocasiones se trata de población vulnerable, con gran estigmatización en sus países de origen y dificultades para el acceso al sistema sanitario en nuestro país, lo que puede conllevar un retraso en el inicio del seguimiento y la instauración del TAR en el embarazo.

Del mismo modo, aunque los datos actuales de España reflejan que, tras la transmisión sexual, la vía de contagio más habitual del VIH es el uso de drogas por vía parenteral9, destaca la proporción de mujeres de nuestra cohorte infectadas por TMI que han llegado a la edad adulta y son madres actualmente. Es importante considerar que se trata de pacientes con historia previa de exposición a múltiples pautas de TAR con la consiguiente posibilidad de resistencias, y en ocasiones con una peor situación inmunológica que aquellas con menor tiempo de evolución de la infección10.

Actualmente, disponemos de tratamientos efectivos para situaciones de elevado riesgo de TMI, como el diagnóstico tardío en la gestación o la mala adherencia al TAR. Los inhibidores de la integrasa (INI), considerados tratamiento de primera línea en el adulto en las guías actuales11,12, son una herramienta de gran utilidad en estas situaciones, por su buen paso transplacentario y su capacidad para reducir de forma precoz la CVP materna13,14. En consonancia con las recomendaciones de los últimos años, los datos de nuestra cohorte muestran que el régimen actual más utilizado es la combinación de dos análogos de nucleósido y un INI (mayoritariamente raltegravir).

En cuanto a los motivos de cambio de TAR durante el embarazo, en nuestro análisis más del 80% fue realizado como prevención de posible toxicidad asociada, de acuerdo con las guías de prevención de la TMI más actuales en las que hay pautas de elección basadas en datos de efectividad y seguridad11,12, dado que se trata de una situación especial en la que se deben tener en cuenta los posibles efectos secundarios tanto para la madre como para el RN12.

Respecto a la vía de parto elegida para las mujeres que viven con VIH, los avances en el TAR y el buen control de la infección que habitualmente se logra en estas pacientes, así como el mayor conocimiento de los principales factores de riesgo asociados a la TMI, ha permitido ser menos invasivo en las prácticas obstétricas. Desde hace años, se reserva la cesárea electiva para las pacientes que no alcanzan CVP indetectable en el tercer trimestre o con diagnóstico tardío12,15. En este sentido, los datos de nuestra cohorte reflejan esta situación, llevándose a cabo la cesárea electiva en menos de un tercio de los casos (27,6%), proporción notablemente inferior a la observada en la Cohorte de Madrid en años previos (53% en el periodo de 2000 a 2006 y 42,8% en los años 2007 a 2013)7. Además, es posible que este dato esté sobreestimado, ya que no se recogió el motivo de esta intervención, habiendo casos en los que la indicación haya sido puramente obstétrica y no relacionada con el VIH.

La profilaxis neonatal, otro pilar fundamental en la prevención de la TMI, ha ido evolucionando a lo largo del tiempo en cuanto a pautas y duración12,15–17. Tras estratificar al RN según su riesgo de contraer la infección, se decide la pauta más adecuada de forma individualizada según las guías vigentes12. Dado el alto porcentaje de madres con seguimiento adecuado de la gestación y del VIH hallado en nuestra cohorte, la monoterapia con AZT fue la pauta empleada en más del 85% de los RN. Destaca que tres RN no recibieran ningún tipo de profilaxis, situación actualmente contemplada en algunos países como Suiza para neonatos considerados de muy bajo riesgo18. A pesar de que ninguno de ellos presentó infección por el VIH, hoy en día las recomendaciones de nuestro país no consideran esta posibilidad en ningún escenario12 y aunque actualmente se recomienden pautas de menor duración en situaciones de bajo riesgo, se debería iniciar profilaxis en las primeras horas de vida. Respecto al 10,9% de los neonatos que recibieron profilaxis combinada con tres fármacos, se trataba de pacientes con situaciones de alto riesgo de TMI (principalmente madres con CVP detectable en el momento del parto), reflejando que se trata de una medida preventiva ampliamente instaurada en este escenario. Aunque no hay evidencia del beneficio de triple terapia versus doble terapia, el fundamento de la primera está basado en la importancia de suprimir al máximo la replicación viral de forma precoz en caso de infección, y por analogía con las guías de profilaxis posexposición de adultos, que en situaciones de menor riesgo de transmisión que en el caso de TMI, recomiendan triple terapia. Esta supresión precoz, podría limitar el reservorio viral y eventualmente plantear la posibilidad de interrumpir el tratamiento con una cura funcional, como sugieren datos recientes de un pequeño número de RN de muy alto riesgo infectados19.

En cuanto a la prevalencia de anomalías congénitas observada (18/414; 4,3%) destaca que es cinco veces superior a la reportada en la población general de nuestro país (0,86% en el año 2021)20, sin embargo, esta diferencia no es tan acusada respecto a la prevalencia declarada en el último informe del «Antiretroviral Pregnancy Registry» (2,9% [IC 95%: 2,7 - 3,2])21. Tras la alerta inicial de una posible asociación entre la exposición periconcepcional a dolutegravir y el aumento de la incidencia de defectos de cierre del tubo neural22, en los últimos años se han acumulado más datos de diferentes estudios que no respaldan esta asociación23–25, motivo por el que el dolutegravir actualmente representa la terapia de elección también en el embarazo. Por ello, tras evitar el uso de este fármaco durante el periodo de incertidumbre inicial, como vemos en los datos presentados, en la actualidad forma parte de los esquemas habituales de la mujer embarazada, incluso cuando se trata de una pauta iniciada durante la gestación.

La proporción de anomalías congénitas podría estar en relación con la mayor identificación secundaria al registro específico de las mismas en la base de datos, pero el tamaño muestral impide obtener conclusiones y se debe mantener vigilancia activa y unión de nuestros datos con otras cohortes europeas para dilucidar estas cuestiones e identificar posibles efectos adversos de nuevos antirretrovirales.

En los últimos años, la demostración de que «indetectable» es igual a «intransmisible» en transmisión por vía sexual siempre que la persona se mantenga en TAR de forma continuada y mantenga su seguimiento26, ha llevado a cuestionarse la posibilidad de trasladar esta afirmación a la alimentación con lactancia materna (LM) en los hijos de madre con infección por el VIH bien controlada. La amplia difusión de los múltiples beneficios para el RN asociados a esta alimentación ha conducido a algunas mujeres a manifestar el deseo de lactar.

Los datos más robustos sobre lactancia vienen del estudio PROMISE, en el que el riesgo en madres con TAR e indetectables en la gestación y posparto que lactaban era menor del 1% pero no 027. Sin embargo, este estudio fue llevado a cabo en países de baja renta, donde los casos de infección no siguieron una adherencia estricta, tratándose de madres con CVP detectable en el momento en que se infectaron los lactantes. Por el contrario, datos recientes de grupos europeos dan tasas de TMI de 0 asociadas a LM en casos de madres con buena adherencia al TAR, CVP indetectable y controles médicos regulares28, por lo que actualmente existe un debate sobre los beneficios de la LM y el derecho de la madre a lactar con el potencial riesgo de infección en el RN12,16,29.

Se debería poner énfasis en la importancia de establecer programas de financiación de leche de fórmula durante el primer año de vida para estos pacientes. En nuestra cohorte se detectó un caso de LM encubierta unos días debido a presión social, que recalca la importante labor del pediatra para dialogar con la gestante sobre la alimentación e intentar evitar la estigmatización asociada a la recomendación de fórmula adaptada. En el caso de que la madre haya estado indetectable durante la gestación, y siga indetectable en el posparto, se podría plantear, si decide amamantar, un protocolo de seguimiento específico. En el único caso de LM detectado en nuestra cohorte, se trataba de un hijo de madre con CVP indetectable y buena adherencia al TAR. Sin embargo, en el caso de que la madre no haya estado indetectable o haya iniciado TAR reciente, la posibilidad de acompañar una lactancia materna es más difícil e implica muchos más riesgos.

Por último, cabe destacar que continúan ocurriendo casos de TMI del VIH en nuestro país, en la mayoría de las ocasiones debido a oportunidades perdidas, con frecuencia con TAR tardío y que no alcanzan CVP indetectable al parto, como en los tres niños de nuestra cohorte. En todos ellos, la TMI fue intraútero, infectándose aún con profilaxis posexposición inmediata tras el parto con tres fármacos. Se deberían tener en cuenta los factores de riesgo de la población actual, como la población migrante, para reforzar las medidas preventivas a nuestro alcance y comprobar periódicamente la adherencia al TAR durante el embarazo, planteando herramientas como la terapia directamente observada en pacientes con factores de riesgo para tener mal cumplimiento.

Entre las limitaciones de nuestro estudio, se encuentran la pérdida de información de interés para algunos análisis secundaria al método de recogida de datos y la falta de participación de algunas Comunidades Autónomas. En un porcentaje elevado se desconocía el modo de adquisición del VIH, si bien la ausencia de este dato sugiere que la transmisión más probable fue por vía sexual. No obstante, esta cohorte es la de mayor cobertura nacional ofreciendo una visión global de las características de las gestantes que viven con VIH y sus hijos, que permite la valoración de la situación actual y evolutiva de la TMI en España, así como de vigilancia de los potenciales efectos secundarios asociados al TAR.

Actualmente, la mayoría de las mujeres que viven con VIH en nuestro medio son migrantes, reciben TAR durante la gestación logrando una adecuada situación inmunovirológica en el momento del parto y sus RN expuestos son niños sanos.

Aunque la tasa de TMI del VIH es muy baja en nuestro país (0,72%), el objetivo continúa siendo su eliminación total. Para ello, es prioritario reforzar las medidas preventivas y utilizar las herramientas a nuestro alcance para alcanzar CVP indetectable al parto. Además, los RN expuestos deben recibir profilaxis en función del riesgo de infección y mantener un seguimiento estrecho, para descartar infección por VIH y otras infecciones, así como vigilar posibles efectos secundarios a la exposición al TAR.

Este proyecto ha sido financiado en parte por el Ministerio de Sanidad con número de identificación 202007PN0002.

Beca de investigación INVEST-AEP. Convocatoria extraordinaria «Manuel Cruz» de la Asociación Española de Pediatría para el proyecto: «Cohorte nacional de mujeres embarazadas con infección por VIH y sus hijos expuestos en España».

Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.