Experiencia clínica con medicamentos huérfanos para enfermedades raras metabólicas

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Sobre la base de la evidencia científica que sustenta la utilidad y seguridad de la vacuna en el paciente pediátrico, influyen otros factores de tipo epidemiológico (la prevalencia de la enfermedad, el impacto en el sistema sanitario y la cobertura vacunal, fundamentalmente), económicos (accesibilidad a vacunas y costes asociados), éticos (equidad) y políticos. 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La mayoría de los casos aparecen en la edad pediátrica, dada la alta frecuencia de enfermedades de origen genético y de anomalías congénitas. No obstante, la prevalencia es mayor en los adultos que en los niños, debido a la excesiva mortalidad de algunas enfermedades infantiles graves y a la influencia de ciertas enfermedades que aparecen a edades más tardías<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">1</a>.Los errores congénitos del metabolismo (ECM) son un grupo amplio y heterogéneo de ER, con más de 500 tipos. Generalmente aparecen en las primeras etapas de la vida y la prevalencia global es de 1/600-1/1.000.La mayoría son de origen genético, autosómicas-recesivas y suelen deberse a una alteración en la estructura o función de una proteína<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">2</a>.El tratamiento habitual consiste en medidas dietéticas, medicamentos huérfano (MH) basados en la sustitución enzimática o ambos. La Comisión Europea define MH como «producto destinado a una indicación cuya prevalencia no exceda los cinco casos por cada 10.000 habitantes y usado para una enfermedad que ponga en riesgo la vida, o grave y crónica o sin ningún método satisfactorio de diagnóstico, prevención o tratamiento autorizado en la UE»<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140">3,4</a>.La baja prevalencia individual, la dispersión geográfica y los escasos estudios, en ocasiones con limitaciones metodológicas, dificultan el conocimiento sobre ER.Por ello, parece importante estudiar las ER en la práctica clínica. El objetivo principal del estudio es evaluar la efectividad de los MH utilizados en ECM diagnosticados en edades pediátricas. Los objetivos secundarios tratan de analizar el perfil de seguridad y el impacto económico de los mismos.Material y métodosEstudio descriptivo observacional retrospectivo realizado en un hospital general de 630 camas durante 2018 y 2019. Se incluyeron todos los pacientes con ECM, diagnosticados durante la infancia, que recogieron MH en consultas externas de farmacia o recibieron estos medicamentos en Hospital de Día.Se recogieron datos demográficos (edad, sexo y ECM) y datos clínicos relacionados con la evolución de la enfermedad.La variable principal del estudio fue la efectividad de los MH. Su evaluación se basó en los criterios de los ensayos clínicos de cada fármaco:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">•Sapropterina: reducción de fenilalanina plasmática (< 360 nmol/mL) y mejora en la tolerancia a su ingesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">5</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">•Fenilbutirato de sodio: reducción del amoniaco plasmático (19-82 mcg/dL), así como disminución de crisis hiperamonémicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">6</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">•Velaglucerasa: normalización de los recuentos celulares (plaquetas y hemoglobina), volúmenes viscerales y biomarcadores, así como reducción de la infiltración ósea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">7</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">•Miglustat en Gaucher: reducción de hepatoesplenomegalia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">8</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">•Miglustat en Niemann-Pick tipo C: enlentecimiento de la enfermedad y estabilización o mejora de la deglución y deambulación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">8</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">•Idursulfasa: reducción de glicosaminoglicanos (GAG) en orina y de visceromegalias y mejora de la resistencia (medida con la prueba de caminata de seis minutos: C6m) y la función pulmonar (medida con la capacidad vital forzada: CVF)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">9</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">•Sebelipasa alfa: mejora de los parámetros lipídicos y hepáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">10</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">•Fórmulas magistrales para defectos de la cadena mitocondrial: dado que no son fármacos autorizados y debido a la falta de ensayos clínicos, se evalúa la efectividad con criterios clínicos.</li></ul>Para los objetivos secundarios se recogieron la seguridad de los MH y el coste del tratamiento anual.Los datos se recogieron mediante el programa de dispensación farmacéutica y la historia clínica electrónica.Se respetaron los principios éticos para la investigación médica en seres humanos promulgados en la Declaración de Helsinki<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">11</a>. De acuerdo con lo exigido por Ley Orgánica 3/2018, del 5 de diciembre, de Protección de Datos Personales y garantía de los derechos Digitales, la base de datos se realizó garantizando la confidencialidad de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">12</a>. El estudio recibió la aprobación del Comité Ético de Investigación con Medicamentos de La Rioja.RESULTADOSSe seleccionaron 15 pacientes, el 60% hombres, con una edad media de 17,8 años (3-49) y siete ECM diferentes. El MH más prescrito fue sapropterina (n = 5; 33,0%) para el tratamiento de la fenilcetonuria. Las características principales de los ECM se describen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190">13-21</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Fenilcetonuria: sapropterinaCinco pacientes con una edad media de 16 años (11-24) recibían tratamiento con sapropterina. La mediana de dosis fue de 700 mg/día (300-900). La media de la fenilalanina plasmática fue 369,6 ± 157 nmol/mL. Dos pacientes mantuvieron niveles inferiores a 360 nmol/mL y pudieron seguir una dieta sin restricciones. El resto requirieron suplementación con nutrición enteral exenta de fenilalanina y mantuvieron niveles entre 400-550 nmol/mL.Los pacientes realizaban una vida sin limitaciones aunque dos presentaron temblor en las extremidades.Trastorno del ciclo de la urea: fenilbutirato de gliceriloUna mujer de 34 años fue diagnosticada con 11 meses de un déficit de ornitina transcarbamilasa. En 2009 inició fenilbutirato de sodio, sustituido en 2019 por fenilbutirato de glicerilo 3,5 g/8 h por motivos organolépticos. De manera concomitante, recibía una dieta hipoproteica y suplementos alimentarios de citrulina, carnitina, ácido fólico y calcio.Inicialmente, el amonio plasmático osciló entre 40-100 μg/dL, niveles similares a los basales, alcanzando el máximo en 2017. Como manifestaciones clínicas presentaba encefalopatía severa con actitud autoagresiva y autista y sin comunicación verbal. En el último año, la paciente presentó dos crisis epilépticas por semana, aunque mostró una ligera mejoría de atención y concentración. Como efectos adversos, destacaron flatulencias e insomnio.Enfermedad de Gaucher (EG): velaglucerasa y miglustatDos varones, de 19 y 48 años fueron diagnosticados de EG en la infancia. Ambos llevaban vida normal sin limitaciones.Uno de ellos fue diagnosticado de EG tipo 3, tras iniciar al año de vida con hepatoesplenomegalia, malnutrición y retraso pondoestatural, en la deambulación y comunicación. Durante 10 años recibió imiglucerasa como terapia enzimática sustitutiva (TSE), que por su desabastecimiento, fue sustituida por velaglucerasa 60 U/kg quincenal en uso compasivo. Además, mantenía una dieta restrictiva en proteínas. Mediante TSE, consiguió mantener los niveles de hemoglobina y plaquetas dentro de la normalidad. Como manifestaciones clínicas presentaba alteraciones esqueléticas. El paciente refería malestar general tras la administración de velaglucerasa, por ello se sospechó de la presencia de anticuerpos contra la enzima.El otro paciente, diagnosticado de EG tipo 1, fue esplenectomizado en 1998 y desde 2000 hasta 2003 recibió imiglucerasa. En 2007 fue incluido en un ensayo clínico con miglustat 100 mg/8 h, que continúa recibiendo en la actualidad como terapia por reducción de sustrato. Se alcanzaron los objetivos terapéuticos al año de tratamiento, consiguiendo reducir el volumen hepático más del 13% y mejorar la hemoglobina y las plaquetas en + 0,7 g/dL y + 8 × 109/L, respectivamente. Como efecto secundario presentó temblor de manos.Niemann-Pick tipo C: miglustatUna niña de tres años padece Niemann-Pick tipo C neonatal, diagnosticada mediante confirmación genética. Fenotípicamente presentaba un importante diámetro abdominal y genu valgo bilateral. Fue diagnosticada de hipertensión portal por cavernoma, por lo que recibía espironolactona y propranolol. Inició miglustat tras el diagnóstico a dosis creciente hasta 100 mg/día. La paciente comenzó la deambulación independiente a los 27 meses y el lenguaje a los tres años, con buena capacidad de relación social. En la última ecografía presentaba una esplenomegalia sin relevancia clínica. Como efectos secundarios presentó diarreas y flatulencias.Enfermedad de Hunter (EH): idursulfasaDos niños de ocho y nueve años, fueron diagnosticados de EH por niveles de GAG en orina elevados y una actividad indetectable/mínima de iduronato-2-sulfatasa. Se confirmó el diagnóstico mediante análisis genético, presentando uno una mutación de novo y otro una familiar. Ambos pacientes recibían idursulfasa, uno a dosis semanal de 12 mg y otro a ciclos semanales de 12 mg-12 mg-18 mg. El descenso inicial de GAG en orina tras la instauración del tratamiento fue significativo; sin embargo, posteriormente los niveles se estabilizaron por encima de la normalidad (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs. 1 y 2</a>). Uno de ellos presentó una evolución satisfactoria en el control de visceromegalias y función respiratoria, aunque estas variables fueron evaluadas mediante criterios clínicos subjetivos, sin llegar a realizar la C6m ni espirometría. Sin embargo, el otro, en la C6m logró caminar 300 metros sin disnea. Como manifestaciones clínicas, ambos tenían dificultades de aprendizaje con trastorno de atención, limitaciones de movimientos y pérdida en el control de esfínteres y del lenguaje. Clínicamente, uno presentaba hipoacusia bilateral, ametropía y neuropatía por atrapamiento; mientras que el otro presentaba comportamientos agresivos, estereotipias motoras, trastornos del sueño, aumento de apetito, insuficiencia mitral y aórtica sin repercusiones funcionales y cifosis. Acudía a un colegio de educación especial y realizaba actividades de ocio sin precisar apoyo ventilatorio, de alimentación o de deambulación. En ambos, las pruebas de imagen cerebral evidencian leucoencefalopatía y atrofia córtico-subcortical supratentorial. Además formaban parte de un ensayo clínico con terapia sustitutiva intratecal de forma concomitante. Como efectos adversos, uno presentó diarreas y frialdad de zonas acras y el otro desarrolló una taquicardia paroxística supraventicular.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Déficit de lipasa ácida liposomal (DLAL): sebelipasa-alfaUn paciente de 14 años fue diagnosticado genéticamente de DLAL en 2016, resultando doble heterocigoto. Desde los dos años ha presentado un déficit en peso (percentil 8) y talla (percentil 30). Estaba asintomático y realizaba vida normal, solo presentando bradicardia sinusal y hepatoesplenomegalia con esteatosis microvesicular. En 2018 inicia sebelipasa-alfa quincenal, actualmente a 35 mg, con lo que mejoró su perfil lipídico y hepático, sobre todo en los últimos meses (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Defectos en la cadena mitocondrial: hidroxitriptófano, succinato y riboflavinaDos mujeres, de 14 y 23 años, padecen un defecto en la cadena mitocondrial. Una de ellas tiene un déficit en el complejo III y IV de la cadena respiratoria, mientras que la otra es deficitaria en el complejo I.Una presentaba dificultad motriz, hipotonía, crisis epilépticas y retraso en la comprensión y en el lenguaje. Ante la sospecha de un déficit de metabolitos de serotonina en el líquido cefalorraquídeo, se inicia tratamiento con hidroxitriptófano oral, 200 mg diarios, que se prepara como fórmula magistral en el servicio de farmacia. Actualmente, aunque presenta frecuentes caídas, ha mejorado en motricidad, comprensión y expresión del lenguaje.La otra paciente comenzó, a los tres meses de edad, con anorexia, hipoacusia neurosensorial, comunicación interauricular y una dilatación biventricular cerebral. Como antecedentes familiares destaca el fallecimiento en los primeros seis meses de vida de cinco hermanos del padre por causas desconocidas. Le realizan una gastrostomía por dificultades para tolerancia oral. Actualmente está en tratamiento oral con riboflavina 60 mg cada 12 horas y succinato sódico un gramo cada 12 horas, que se preparan como fórmulas magistrales. Clínicamente, presenta un gran deterioro psicomotor e intelectual, sin comunicación verbal ni control de esfínteres. Es portadora de férulas para evitar autolesiones. Además tiene estreñimiento crónico, infecciones urinarias recurrentes y diversos problemas dentales.Un niño de seis años comenzó al año de vida con trastornos en el desarrollo, presentando hipotonía muscular, dificultades para la succión, deglución y coordinación que le originaban problemas para la correcta nutrición. En 2015 diagnosticaron genéticamente, en el centro de referencia, una tetraparesia distónica sin filiar y retraso psicomotor. Sospechan de un defecto mitocondrial o un déficit de neurotransmisores. En el estudio de LCR destaca 5-hidroxitriptófano 45 nmol/L (valores normales: 0-26), 5-hidroxiindolacetico 11 nmol/L (valores normales: 170-440), ácido homovanílico 282 nmol/L (valores normales: 344-466), por lo que inician tratamiento con Dopa-Carbidopa y 5 hidroxitriptófano. Clínicamente presenta espasticidad en extremidades inferiores, trastorno del equilibrio, salivación profusa y dificultades ocasionales para la deglución. Ha mejorado en aspectos motores, consiguiendo deambulación con andador, así como en comunicación, lenguaje y manipulación. Está bien adaptado en el ambiente escolar. Ha presentado estreñimiento durante el tratamiento que ha impedido alcanzar las dosis plenas de hidroxitriptófano.Análisis económicoLos resultados económicos de los MH para ECM se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Los MH para ECM suponen un gasto anual de 1.290.674 euros, el cual representa aproximadamente un 3,0% del presupuesto farmacéutico del hospital (tomando como referencia el gasto de 2018). Los tratamientos de mayor coste por paciente son, por orden, velaglucerasa, idursulfasa y sebelipasa ácida, todos ellos, tratamientos intravenosos. Si hablamos del coste total, idursulfasa, seguido de velaglucerasa y sapropterina son los tratamientos con mayor impacto sobre el presupuesto. Los más asequibles son miglustat y fenilbutirato de glicerilo.DiscusiónEl consumo de MH en España en el ámbito hospitalario en 2016 supuso el 8,4% del gasto hospitalario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">22</a>, en concordancia con el de otros países europeos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">23</a>. Los MH para ECM suponen un 1,3% del gasto farmacéutico del hospital, por lo que presumiblemente el coste de todos los MH sea superior a la media europea.Considerando la prevalencia descrita de los ECM y la población de referencia del hospital, 300.000 personas aproximadamente, se pueden estimar los casos esperados en el estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">24</a>. Los pacientes con Gaucher, Hunter y DLAL coinciden con los estimados. Por debajo se encuentran la fenilcetonuria, los trastornos del ciclo de la urea y Niemann-Pick. En estos dos últimos, la menor prevalencia puede deberse a un infradiagnóstico, al producirse la muerte en edades tempranas o porque no siempre necesitan un MH (dos de los seis defectos del ciclo de la urea se tratan exclusivamente con arginina)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">14</a>.En los ensayos clínicos de sapropterina se observó una media de 607 nmol/mL de fenilalanina tras seis semanas de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">5</a>. Nuestros pacientes tienen valores próximos al umbral terapéutico. Esto podría explicarse por la corta duración del ensayo, al contrario que en nuestro caso, donde los pacientes llevan años de tratamiento.La eficacia de fenilbutirato de glicerilo en adultos se evaluó en dos estudios, donde los niveles de amonio plasmático se mantuvieron entre 10-51 μg/dL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">6</a>. La menor efectividad de nuestro estudio podría deberse a que el paciente inició el tratamiento con signos avanzados de la enfermedad, mientras que en el ensayo los pacientes no debían tener ningún signo clínico de hiperamonemia. Entre otros efectos adversos, presentó insomnio, no descrito en la ficha técnica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">6</a>.El miglustat en Gaucher se aprobó tras un ensayo clínico de 28 pacientes. Se observó una reducción de la hepatomegalia además de un aumento medio de plaquetas de 22,2 × 109/L y de hemoglobina de 0,95 g/dL15. La efectividad de nuestro estudio fue ligeramente inferior, probablemente por la esplenectomía realizada, procedimiento no recomendado en la actualidad, que retrasó el inicio del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">15</a>.La eficacia de velaglucerasa se evaluó mediante cuatro estudios que valoraban la normalización de los niveles de hemoglobina y de plaquetas. En un estudio de extensión se demostró una normalización del tamaño de hígado y bazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">7</a>. Nuestro paciente consiguió todos los objetivos terapéuticos, aproximándose los resultados a los obtenidos en los estudios.La eficacia de miglustat en Niemann-Pick se evaluó en un ensayo clínico prospectivo y en una revisión restrospectiva, donde demostró disminuir los síntomas neurológicos relevantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">8</a>. Esta manera de evaluar la efectividad es subjetiva y por ello, sería necesario establecer medidas objetivas que permitan su valoración.Se ha demostrado la seguridad y eficacia de idursulfasa en pacientes mayores de cinco años en dos estudios clínicos. La eficacia se midió con una variable compuesta, basada en la C6m y en la CVF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">9</a>. No se realizaron espirometrías en nuestros pacientes por considerar el resultado no fiable en niños. Sólo se realiza C6m a uno de los pacientes, logrando un resultado superior al del ensayo clínico (43,3 metros). Convendría valorar si la realización de la prueba se hizo en las mismas condiciones que las del ensayo clínico. Como variables secundarias, se valoraron los GAG urinarios, que se normalizaron en el 50% de los pacientes y el control de visceromegalias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">25</a>. En nuestros pacientes, el descenso inicial de GAG fue significativo, pero los niveles se estabilizaron al poco tiempo por encima de la normalidad. Ambos pacientes consiguen normalización de visceromegalias. En cuanto a la seguridad, uno de ellos presentó frialdad en las extremidades, no descrita en ficha técnica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">9</a>.Sebelipasa ácida demostró eficacia en un estudio multicéntrico. En nuestro caso, la reducción respecto al inicio de triglicéridos y c-LDL fue superior a la del ensayo, donde se obtuvieron unas reducciones de 25 y 28% respectivamente. El aumento de c-HDL fue inferior a la mejoría del 20% del ensayo. En el ensayo clínico se valoraron la normalización de los niveles de ALT, así como la reducción respecto al inicio que fue de un 53%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">10</a>. Nuestro paciente, aunque con valores próximos al límite superior de normalidad no consigue la normalización, sin embargo presenta una reducción estimada del 58%. La efectividad muestra mejores resultados que la eficacia valorada en ensayos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">10</a>. Esto podría deberse a que el perfil lipídico inicial de nuestro paciente era mejor que el de los pacientes del ensayo y que el periodo de duración del mismo fue de 20 semanas, frente al año y medio de seguimiento de nuestro estudio.La efectividad y seguridad de las fórmulas magistrales usadas en los defectos de la cadena respiratoria se miden mediante criterios subjetivos. Parece necesaria la elaboración de guías o protocolos que evalúen los criterios clínicos a valorar para medir la efectividad de estas fórmulas en las diferentes patologías.Es evidente que los ensayos clínicos presentan datos insuficientes sobre seguridad y eficacia, además de limitaciones en sus diseños: escaso número de pacientes, un único brazo, sin comparadores activos, pacientes con características demográficas muy diferentes, etcétera. Nuestro estudio también presenta una serie de limitaciones: es un estudio unicéntrico, con un tamaño muestral limitado, que no asegura una distribución representativa de la población. Además, puede existir sesgo de infrarregistro, ya que la historia clínica no está diseñada como fuente de datos. Sería necesario realizar estudios multicéntricos que incluyan un mayor número de pacientes y permitan estudiar los diferentes ECM por separado.Se puede concluir que la efectividad de los MH para ECM es muy heterogénea. En algunos casos, como el fenilbutirato de glicerilo o idursulfasa suponen una discreta mejoría, mientras que otros suponen una estabilización clínica del paciente pudiendo incluso permanecer asintomático como en Gaucher.En general, la tolerabilidad al tratamiento fue buena, a excepción de un paciente con idursulfasa que desarrolló una taquicardia paroxística supraventicular.La incertidumbre en cuanto a la evidencia clínica de los MH junto con el elevado impacto económico, hace que la relación coste-efectividad sea controvertida.FinanciaciónNo se recibió patrocinio de ningún tipo para llevar a cabo este artículo.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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La mayoría se pueden tratar con dieta y sustitución enzimática.Existen pocos pacientes y pocos estudios publicados en estas enfermedades. Por ello, se ha llevado a cabo un estudio con el objetivo de evaluar la efectividad de los medicamentos huérfanos utilizados en errores congénitos del metabolismo de un hospital general de 630 camas. Material y métodosEstudio descriptivo restrospectivo de 24 meses de duración en un hospital general de 630 camas. Se incluyeron los pacientes diagnosticados durante la infancia de errores congénitos del metabolismo y que acudieron a Hospital de Día o a la consulta de Farmacia. ResultadosSe estudiaron 15 pacientes, con una edad media de 27,8 años, que recibieron tratamiento con nueve fármacos: sapropterina, fenilbutirato de sodio, miglustat, velaglucerasa, sebelipasa, idursulfasa, hidroxitriptófano, succinato y riboflavina. Presentaban siete errores congénitos del metabolismo diferentes: fenilcetonuria, trastorno del ciclo de la urea, Gaucher, Niemann-Pick, Hunter, déficit de lipasa ácida liposomal y defectos mitocondriales. Los medicamentos huérfanos para estos trastornos supusieron el 1,3% del gasto de farmacia. Algunos medicamentos huérfanos lograron que los pacientes estuvieran asintomáticos y otros, sólo produjeron una discreta mejoría. La efectividad de las fórmulas magistrales se evaluó mediante criterios subjetivos. En general, los pacientes presentaron buena tolerancia a estos tratamientos. ConclusionesLos medicamentos huérfanos utilizados para errores congénitos del metabolismo presentan buen perfil de seguridad, pero gran disparidad en cuanto a su efectividad. Suponen un alto impacto económico.La incertidumbre en cuanto a la evidencia clínica de los medicamentos huérfanos junto con el elevado coste, hace que la relación coste-efectividad sea controvertida." 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Material and MethodsRetrospective descriptive study of 24 months on patients diagnosed with inborn errors of metabolism during childhood and who attended the pharmacy clinic or Day-Care Unit of a 630-bed general hospital. ResultsThe study included 15 patients with a median age of 17.8 years and were treated with nine different drugs: sapropterin, sodium phenylbutyrate, miglustat, velaglucerase, sebelipase, idursulfase, 5-hydroxytryptophan, succinate, and riboflavin. Nine different inborn errors of metabolism were observed: phenylketonuria, defects of the urea cycle, Gaucher, Nieman-Pick, Hunter's disease, along with acid lipase deficiency, and mitochondrial diseases. Orphan drugs used for the treatment of inborn errors of metabolism accounted for 1.3% of hospital drug costs. Some orphan drugs achieved asymptomatic patients, but others just produced a modest symptomatic improvement. Most patients showed good tolerance to the treatment. ConclusionsOrphan drugs used in inborn errors of metabolism had an easy to manage toxicity profile, with many disparities in effectiveness. These drugs have a high economic impact. The cost-effectiveness ratio for orphan drugs is a controversial issue due to their high cost and the inconclusive clinical evidence." 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Medidas dietéticas con control fenilalanina2. Tratamiento enzimático sustitutivo (TES) con tetrahidrobiopterina (BH4) en los casos respondedores.En los casos en los que el déficit sea de BH4 son necesarios precursores de L-dopa y 5 hidroxitriptófano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Trastorno del ciclo de la urea (TCU) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enzimas que participan en la síntesis de urea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Amoniaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Autosómica recesiva Deficit de ornitina transcarba-moilasa: ligada al X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1/25-50.000 nacidos vivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Las formas neonatales son casi siempre mortales, mientras que las formas tardías se manifiestan y evolucionan de manera variable. Aparece con frecuencia dolor abdominal y hepatomegalia, retraso del crecimiento y psicomotor, encefalopatía con trastornos conductuales, alucinaciones. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">En el déficit de argininosuccinato sintetasa y argininosuccinato liasa, es posible estimular la parte restante del ciclo mediante un aporte de arginina. En los otros casos se puede utilizar fenilbutirato de sodio. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nieman-Pick tipo C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proteína del transporte de lípidos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colesterol y esfingolípido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Autosómica recesiva, NPC 1 y 2 mutado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1-9/100.000 nacidos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hepatoespleno-megalia además de una afectación grave del SNC con síntomas psiquiátricos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Miglustat se aprobó en 2009 para su uso como tratamiento en ENP tipo C. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Gaucher \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Beta-glucosidasa ácida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Glucosil-ceramida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Autosómica recesiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1/50.000-500.000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">-EG tipo 1: citopenias y hepatomegalia. Factor de riesgo cardiovascular.-EG tipo 2: forma neurológica aguda El TES no impide la progresión, mortalidad antes de 1 año-EG tipo 3:síntomas neurológicos lentos y progresivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1. Tratamiento enzimático sustitutivo (TSE): imiglucerasa y velaglucerasa (esta sólo indicada en EG tipo 1).2. Tratamiento por reducción de sustrato (TRS): miglustat y eliglustat.3. Trasplante de células madre: permite la curación, elevado riesgo. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hunter (MPS tipo II) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Iduronato-2-sulfatasa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dermatán sulfato y heparán sulfato (GAG) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ligada al cromosoma X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1/72.000-77.000 recién nacidos varones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hernias, hepatoesplenomegalia, estatura baja, trastornos del comportamiento y regresión psicomotora que provoca déficit intelectual, sordera, trastornos cardiacos y respiratorios. En la forma atenuada, no hay alteración cognitiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH)2.TES: forma purificada de la enzima iduronato-2-sulfatasa: Idursulfasa3. En estudio: terapia intratecal de TES \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Déficit lipasa ácida liposomal (DLAL) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enzima lipasa ácida lisosomal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Esteres de colesterol y triglicéridos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Autosómica recesiva, mutaciones en el gen LIPA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1/350.000 nacimientos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hepatomegalia y elevación de transaminasas, cLDL y TG en suero, en general con concentraciones bajas de cHDl. La mayoría desarrollan hepatopatía crónica y pueden presentar enfermedad cardiovascular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1. Tratamientos de soporte: hipolipemiantes o trasplante hepático.2. TSE: En 2015 se aprobó LAL recombinante humana: Sebelipasa alfa. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Defecto cadena respiratoria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mitocondrial, autosómica recesiva o autosómica dominante. A veces esporádico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1:50.000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Generalmente se presentan como trastornos multisistémicos. Se manifiestan principalmente en músculo esquelético, el sistema nervioso o la médula ósea (alto consumo de O2). La clínica más habitual es neuromuscular. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.Mejorar la función de la cadena respiratoria (riboflavina, ubiquinona)2. Facilitar la eliminación (carnitina, tocoferol).3. Prevenir el estrés oxidativo (retinol, ácido lipoico, vitamina C…).a) Trasplante de órganosb) Terapia génica: investigaciónc) Tratamiento de soporte: dieta, aporte vitamínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2796690.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características principales de los ECM encontrados en el estudio" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Basal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Actual \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">% de variación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Perfil lipídico</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colesterol total (mg/dL) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">213 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">151 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">-29,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Triglicéridos (mg/dL) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">153 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">110 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">-28,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">c-HDL (mg/dL) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">37 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">39 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ 5,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">c-LDL (mg/dL) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">145 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">90 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">-37,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Perfil hepático</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AST U/L \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">123 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">48 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">61,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ALT U/L \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">152 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">64 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">57,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2796689.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Evolución de los perfiles lipídico y hepático en paciente con déficit de lipasa ácida liposomal" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Principio activo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Especialidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Patología \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Precio mensual/ paciente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Precio anual/ paciente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Precio anual total(PVF €) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sapropterina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Kuvan® 100 mg 120 comp \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hiperfenilalaninemia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 comp/ día<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4.508 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">54.096 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">270.480 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fenilbutirato de glicerilo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ravicti® 1.1 g/mL 25 mL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Trastorno del ciclo de la urea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3.5 g/8 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.620 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19.440 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19.440 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Miglustat \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Miglustat 100 mg 84 cap \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Gaucher \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100 mg/8 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3.332 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">39.986 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">39.986 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Velaglucerasa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vpriv® 400 UI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Gaucher \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4.260 UI/14 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25.740 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">308.880 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">308.880 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Miglustat \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Miglustat 100 mg 84 cap \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nieman- Pick tipo C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100 mg/24 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.111 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13.329 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13.329 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Idursulfasa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Elaprase® 2 mg/ml 3 mL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hunter \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 mg/semanal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19.016 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">228.192 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">456.384 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; 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Estadísticas

ORIGINAL

Experiencia clínica con medicamentos huérfanos para enfermedades raras metabólicas

Clinical experience with orphan drugs for rare metabolic diseases

Alicia Caso-González

Autor para correspondencia

alicia.caso@usal.es

Autor para correspondencia.

, Jesica Núñez-Rodríguez, María-José Nebot-Villacampa, Yared González-Pérez, Raquel Marín-Gorricho, Claudia Leralta-González, Carmen Obaldia-Alaña

Servicio de Farmacia, Hospital San Pedro, Logroño, España

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son un grupo amplio y heterog&#233;neo de ER&#44; con m&#225;s de 500 tipos&#46; Generalmente aparecen en las primeras etapas de la vida y la prevalencia global es de 1&#47;600-1&#47;1&#46;000&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a son de origen gen&#233;tico&#44; autos&#243;micas-recesivas y suelen deberse a una alteraci&#243;n en la estructura o funci&#243;n de una prote&#237;na<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento habitual consiste en medidas diet&#233;ticas&#44; medicamentos hu&#233;rfano &#40;MH&#41; basados en la sustituci&#243;n enzim&#225;tica o ambos&#46; La Comisi&#243;n Europea define MH como &#171;producto destinado a una indicaci&#243;n cuya prevalencia no exceda los cinco casos por cada 10&#46;000 habitantes y usado para una enfermedad que ponga en riesgo la vida&#44; o grave y cr&#243;nica o sin ning&#250;n m&#233;todo satisfactorio de diagn&#243;stico&#44; prevenci&#243;n o tratamiento autorizado en la UE&#187;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La baja prevalencia individual&#44; la dispersi&#243;n geogr&#225;fica y los escasos estudios&#44; en ocasiones con limitaciones metodol&#243;gicas&#44; dificultan el conocimiento sobre ER&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ello&#44; parece importante estudiar las ER en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; El objetivo principal del estudio es evaluar la efectividad de los MH utilizados en ECM diagnosticados en edades pedi&#225;tricas&#46; Los objetivos secundarios tratan de analizar el perfil de seguridad y el impacto econ&#243;mico de los mismos&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y m&#233;todos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio descriptivo observacional retrospectivo realizado en un hospital general de 630 camas durante 2018 y 2019&#46; Se incluyeron todos los pacientes con ECM&#44; diagnosticados durante la infancia&#44; que recogieron MH en consultas externas de farmacia o recibieron estos medicamentos en Hospital de D&#237;a&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recogieron datos demogr&#225;ficos &#40;edad&#44; sexo y ECM&#41; y datos cl&#237;nicos relacionados con la evoluci&#243;n de la enfermedad&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variable principal del estudio fue la efectividad de los MH&#46; Su evaluaci&#243;n se bas&#243; en los criterios de los ensayos cl&#237;nicos de cada f&#225;rmaco&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sapropterina&#58; reducci&#243;n de fenilalanina plasm&#225;tica &#40;&#60;&#160;360 nmol&#47;mL&#41; y mejora en la tolerancia a su ingesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fenilbutirato de sodio&#58; reducci&#243;n del amoniaco plasm&#225;tico &#40;19-82 mcg&#47;dL&#41;&#44; as&#237; como disminuci&#243;n de crisis hiperamon&#233;micas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Velaglucerasa&#58; normalizaci&#243;n de los recuentos celulares &#40;plaquetas y hemoglobina&#41;&#44; vol&#250;menes viscerales y biomarcadores&#44; as&#237; como reducci&#243;n de la infiltraci&#243;n &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Miglustat en Gaucher&#58; reducci&#243;n de hepatoesplenomegalia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Miglustat en Niemann-Pick tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span>&#58; enlentecimiento de la enfermedad y estabilizaci&#243;n o mejora de la degluci&#243;n y deambulaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Idursulfasa&#58; reducci&#243;n de glicosaminoglicanos &#40;GAG&#41; en orina y de visceromegalias y mejora de la resistencia &#40;medida con la prueba de caminata de seis minutos&#58; C6m&#41; y la funci&#243;n pulmonar &#40;medida con la capacidad vital forzada&#58; CVF&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sebelipasa alfa&#58; mejora de los par&#225;metros lip&#237;dicos y hep&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F&#243;rmulas magistrales para defectos de la cadena mitocondrial&#58; dado que no son f&#225;rmacos autorizados y debido a la falta de ensayos cl&#237;nicos&#44; se eval&#250;a la efectividad con criterios cl&#237;nicos&#46;</p></li></ul></p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para los objetivos secundarios se recogieron la seguridad de los MH y el coste del tratamiento anual&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos se recogieron mediante el programa de dispensaci&#243;n farmac&#233;utica y la historia cl&#237;nica electr&#243;nica&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se respetaron los principios &#233;ticos para la investigaci&#243;n m&#233;dica en seres humanos promulgados en la Declaraci&#243;n de Helsinki<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; De acuerdo con lo exigido por Ley Org&#225;nica 3&#47;2018&#44; del 5 de diciembre&#44; de Protecci&#243;n de Datos Personales y garant&#237;a de los derechos Digitales&#44; la base de datos se realiz&#243; garantizando la confidencialidad de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; El estudio recibi&#243; la aprobaci&#243;n del Comit&#233; &#201;tico de Investigaci&#243;n con Medicamentos de La Rioja&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">RESULTADOS</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se seleccionaron 15 pacientes&#44; el 60&#37; hombres&#44; con una edad media de 17&#44;8 a&#241;os &#40;3-49&#41; y siete ECM diferentes&#46; El MH m&#225;s prescrito fue sapropterina &#40;n&#160;&#61;&#160;5&#59; 33&#44;0&#37;&#41; para el tratamiento de la fenilcetonuria&#46; Las caracter&#237;sticas principales de los ECM se describen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">13-21</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Fenilcetonuria&#58; sapropterina</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cinco pacientes con una edad media de 16 a&#241;os &#40;11-24&#41; recib&#237;an tratamiento con sapropterina&#46; La mediana de dosis fue de 700&#160;mg&#47;d&#237;a &#40;300-900&#41;&#46; La media de la fenilalanina plasm&#225;tica fue 369&#44;6&#160;&#177;&#160;157&#160;nmol&#47;mL&#46; Dos pacientes mantuvieron niveles inferiores a 360&#160;nmol&#47;mL y pudieron seguir una dieta sin restricciones&#46; El resto requirieron suplementaci&#243;n con nutrici&#243;n enteral exenta de fenilalanina y mantuvieron niveles entre 400-550&#160;nmol&#47;mL&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes realizaban una vida sin limitaciones aunque dos presentaron temblor en las extremidades&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Trastorno del ciclo de la urea&#58; fenilbutirato de glicerilo</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una mujer de 34 a&#241;os fue diagnosticada con 11 meses de un d&#233;ficit de ornitina transcarbamilasa&#46; En 2009 inici&#243; fenilbutirato de sodio&#44; sustituido en 2019 por fenilbutirato de glicerilo 3&#44;5&#160;g&#47;8&#160;h por motivos organol&#233;pticos&#46; De manera concomitante&#44; recib&#237;a una dieta hipoproteica y suplementos alimentarios de citrulina&#44; carnitina&#44; &#225;cido f&#243;lico y calcio&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inicialmente&#44; el amonio plasm&#225;tico oscil&#243; entre 40-100&#160;&#956;g&#47;dL&#44; niveles similares a los basales&#44; alcanzando el m&#225;ximo en 2017&#46; Como manifestaciones cl&#237;nicas presentaba encefalopat&#237;a severa con actitud autoagresiva y autista y sin comunicaci&#243;n verbal&#46; En el &#250;ltimo a&#241;o&#44; la paciente present&#243; dos crisis epil&#233;pticas por semana&#44; aunque mostr&#243; una ligera mejor&#237;a de atenci&#243;n y concentraci&#243;n&#46; Como efectos adversos&#44; destacaron flatulencias e insomnio&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Enfermedad de Gaucher &#40;EG&#41;&#58; velaglucerasa y miglustat</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos varones&#44; de 19 y 48 a&#241;os fueron diagnosticados de EG en la infancia&#46; Ambos llevaban vida normal sin limitaciones&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de ellos fue diagnosticado de EG tipo 3&#44; tras iniciar al a&#241;o de vida con hepatoesplenomegalia&#44; malnutrici&#243;n y retraso pondoestatural&#44; en la deambulaci&#243;n y comunicaci&#243;n&#46; Durante 10 a&#241;os recibi&#243; imiglucerasa como terapia enzim&#225;tica sustitutiva &#40;TSE&#41;&#44; que por su desabastecimiento&#44; fue sustituida por velaglucerasa 60&#160;U&#47;kg quincenal en uso compasivo&#46; Adem&#225;s&#44; manten&#237;a una dieta restrictiva en prote&#237;nas&#46;&#160;Mediante TSE&#44; consigui&#243; mantener los niveles de hemoglobina y plaquetas dentro de la normalidad&#46; Como manifestaciones cl&#237;nicas presentaba alteraciones esquel&#233;ticas&#46; El paciente refer&#237;a malestar general tras la administraci&#243;n de velaglucerasa&#44; por ello se sospech&#243; de la presencia de anticuerpos contra la enzima&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El otro paciente&#44; diagnosticado de EG tipo 1&#44; fue esplenectomizado en 1998 y desde 2000 hasta 2003 recibi&#243; imiglucerasa&#46; En 2007 fue incluido en un ensayo cl&#237;nico con miglustat 100&#160;mg&#47;8&#160;h&#44; que contin&#250;a recibiendo en la actualidad como terapia por reducci&#243;n de sustrato&#46; Se alcanzaron los objetivos terap&#233;uticos al a&#241;o de tratamiento&#44; consiguiendo reducir el volumen hep&#225;tico m&#225;s del 13&#37; y mejorar la hemoglobina y las plaquetas en&#160;&#43;&#160;0&#44;7&#160;g&#47;dL y &#43;&#160;8&#160;&#215;&#160;10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;L&#44; respectivamente&#46; Como efecto secundario present&#243; temblor de manos&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Niemann-Pick tipo C&#58; miglustat</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una ni&#241;a de tres a&#241;os padece Niemann-Pick tipo C neonatal&#44; diagnosticada mediante confirmaci&#243;n gen&#233;tica&#46; Fenot&#237;picamente presentaba un importante di&#225;metro abdominal y genu valgo bilateral&#46; Fue diagnosticada de hipertensi&#243;n portal por cavernoma&#44; por lo que recib&#237;a espironolactona y propranolol&#46; Inici&#243; miglustat tras el diagn&#243;stico a dosis creciente hasta 100&#160;mg&#47;d&#237;a&#46; La paciente comenz&#243; la deambulaci&#243;n independiente a los 27 meses y el lenguaje a los tres a&#241;os&#44; con buena capacidad de relaci&#243;n social&#46; En la &#250;ltima ecograf&#237;a presentaba una esplenomegalia sin relevancia cl&#237;nica&#46; Como efectos secundarios present&#243; diarreas y flatulencias&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Enfermedad de Hunter &#40;EH&#41;&#58; idursulfasa</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos ni&#241;os de ocho y nueve a&#241;os&#44; fueron diagnosticados de EH por niveles de GAG en orina elevados y una actividad indetectable&#47;m&#237;nima de iduronato-2-sulfatasa&#46; Se confirm&#243; el diagn&#243;stico mediante an&#225;lisis gen&#233;tico&#44; presentando uno una mutaci&#243;n de novo y otro una familiar&#46; Ambos pacientes recib&#237;an idursulfasa&#44; uno a dosis semanal de 12&#160;mg y otro a ciclos semanales de 12&#160;mg-12&#160;mg-18&#160;mg&#46; El descenso inicial de GAG en orina tras la instauraci&#243;n del tratamiento fue significativo&#59; sin embargo&#44; posteriormente los niveles se estabilizaron por encima de la normalidad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs&#46; 1 y 2</a>&#41;&#46; Uno de ellos present&#243; una evoluci&#243;n satisfactoria en el control de visceromegalias y funci&#243;n respiratoria&#44; aunque estas variables fueron evaluadas mediante criterios cl&#237;nicos subjetivos&#44; sin llegar a realizar la C6m ni espirometr&#237;a&#46; Sin embargo&#44; el otro&#44; en la C6m logr&#243; caminar 300 metros sin disnea&#46; Como manifestaciones cl&#237;nicas&#44; ambos ten&#237;an dificultades de aprendizaje con trastorno de atenci&#243;n&#44; limitaciones de movimientos y p&#233;rdida en el control de esf&#237;nteres y del lenguaje&#46; Cl&#237;nicamente&#44; uno presentaba hipoacusia bilateral&#44; ametrop&#237;a y neuropat&#237;a por atrapamiento&#59; mientras que el otro presentaba comportamientos agresivos&#44; estereotipias motoras&#44; trastornos del sue&#241;o&#44; aumento de apetito&#44; insuficiencia mitral y a&#243;rtica sin repercusiones funcionales y cifosis&#46; Acud&#237;a a un colegio de educaci&#243;n especial y realizaba actividades de ocio sin precisar apoyo ventilatorio&#44; de alimentaci&#243;n o de deambulaci&#243;n&#46; En ambos&#44; las pruebas de imagen cerebral evidencian leucoencefalopat&#237;a y atrofia c&#243;rtico-subcortical supratentorial&#46; Adem&#225;s formaban parte de un ensayo cl&#237;nico con terapia sustitutiva intratecal de forma concomitante&#46; Como efectos adversos&#44; uno present&#243; diarreas y frialdad de zonas acras y el otro desarroll&#243; una taquicardia parox&#237;stica supraventicular&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">D&#233;ficit de lipasa &#225;cida liposomal &#40;DLAL&#41;&#58; sebelipasa-alfa</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un paciente de 14 a&#241;os fue diagnosticado gen&#233;ticamente de DLAL en 2016&#44; resultando doble heterocigoto&#46; Desde los dos a&#241;os ha presentado un d&#233;ficit en peso &#40;percentil 8&#41; y talla &#40;percentil 30&#41;&#46; Estaba asintom&#225;tico y realizaba vida normal&#44; solo presentando bradicardia sinusal y hepatoesplenomegalia con esteatosis microvesicular&#46; En 2018 inicia sebelipasa-alfa quincenal&#44; actualmente a 35&#160;mg&#44; con lo que mejor&#243; su perfil lip&#237;dico y hep&#225;tico&#44; sobre todo en los &#250;ltimos meses &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Defectos en la cadena mitocondrial&#58; hidroxitript&#243;fano&#44; succinato y riboflavina</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos mujeres&#44; de 14 y 23 a&#241;os&#44; padecen un defecto en la cadena mitocondrial&#46; Una de ellas tiene un d&#233;ficit en el complejo III y IV de la cadena respiratoria&#44; mientras que la otra es deficitaria en el complejo I&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una presentaba dificultad motriz&#44; hipoton&#237;a&#44; crisis epil&#233;pticas y retraso en la comprensi&#243;n y en el lenguaje&#46; Ante la sospecha de un d&#233;ficit de metabolitos de serotonina en el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo&#44; se inicia tratamiento con hidroxitript&#243;fano oral&#44; 200&#160;mg diarios&#44; que se prepara como f&#243;rmula magistral en el servicio de farmacia&#46; Actualmente&#44; aunque presenta frecuentes ca&#237;das&#44; ha mejorado en motricidad&#44; comprensi&#243;n y expresi&#243;n del lenguaje&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La otra paciente comenz&#243;&#44; a los tres meses de edad&#44; con anorexia&#44; hipoacusia neurosensorial&#44; comunicaci&#243;n interauricular y una dilataci&#243;n biventricular cerebral&#46; Como antecedentes familiares destaca el fallecimiento en los primeros seis meses de vida de cinco hermanos del padre por causas desconocidas&#46; Le realizan una gastrostom&#237;a por dificultades para tolerancia oral&#46; Actualmente est&#225; en tratamiento oral con riboflavina 60&#160;mg cada 12 horas y succinato s&#243;dico un gramo cada 12 horas&#44; que se preparan como f&#243;rmulas magistrales&#46; Cl&#237;nicamente&#44; presenta un gran deterioro psicomotor e intelectual&#44; sin comunicaci&#243;n verbal ni control de esf&#237;nteres&#46; Es portadora de f&#233;rulas para evitar autolesiones&#46; Adem&#225;s tiene estre&#241;imiento cr&#243;nico&#44; infecciones urinarias recurrentes y diversos problemas dentales&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un ni&#241;o de seis a&#241;os comenz&#243; al a&#241;o de vida con trastornos en el desarrollo&#44; presentando hipoton&#237;a muscular&#44; dificultades para la succi&#243;n&#44; degluci&#243;n y coordinaci&#243;n que le originaban problemas para la correcta nutrici&#243;n&#46; En 2015 diagnosticaron gen&#233;ticamente&#44; en el centro de referencia&#44; una tetraparesia dist&#243;nica sin filiar y retraso psicomotor&#46; Sospechan de un defecto mitocondrial o un d&#233;ficit de neurotransmisores&#46; En el estudio de LCR destaca 5-hidroxitript&#243;fano 45&#160;nmol&#47;L &#40;valores normales&#58; 0-26&#41;&#44; 5-hidroxiindolacetico 11&#160;nmol&#47;L &#40;valores normales&#58; 170-440&#41;&#44; &#225;cido homovan&#237;lico 282&#160;nmol&#47;L &#40;valores normales&#58; 344-466&#41;&#44; por lo que inician tratamiento con Dopa-Carbidopa y 5 hidroxitript&#243;fano&#46; Cl&#237;nicamente presenta espasticidad en extremidades inferiores&#44; trastorno del equilibrio&#44; salivaci&#243;n profusa y dificultades ocasionales para la degluci&#243;n&#46; Ha mejorado en aspectos motores&#44; consiguiendo deambulaci&#243;n con andador&#44; as&#237; como en comunicaci&#243;n&#44; lenguaje y manipulaci&#243;n&#46; Est&#225; bien adaptado en el ambiente escolar&#46; Ha presentado estre&#241;imiento durante el tratamiento que ha impedido alcanzar las dosis plenas de hidroxitript&#243;fano&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">An&#225;lisis econ&#243;mico</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados econ&#243;micos de los MH para ECM se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los MH para ECM suponen un gasto anual de 1&#46;290&#46;674 euros&#44; el cual representa aproximadamente un 3&#44;0&#37; del presupuesto farmac&#233;utico del hospital &#40;tomando como referencia el gasto de 2018&#41;&#46; Los tratamientos de mayor coste por paciente son&#44; por orden&#44; velaglucerasa&#44; idursulfasa y sebelipasa &#225;cida&#44; todos ellos&#44; tratamientos intravenosos&#46; Si hablamos del coste total&#44; idursulfasa&#44; seguido de velaglucerasa y sapropterina son los tratamientos con mayor impacto sobre el presupuesto&#46; Los m&#225;s asequibles son miglustat y fenilbutirato de glicerilo&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Discusi&#243;n</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El consumo de MH en Espa&#241;a en el &#225;mbito hospitalario en 2016 supuso el 8&#44;4&#37; del gasto hospitalario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; en concordancia con el de otros pa&#237;ses europeos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Los MH para ECM suponen un 1&#44;3&#37; del gasto farmac&#233;utico del hospital&#44; por lo que presumiblemente el coste de todos los MH sea superior a la media europea&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando la prevalencia descrita de los ECM y la poblaci&#243;n de referencia del hospital&#44; 300&#46;000 personas aproximadamente&#44; se pueden estimar los casos esperados en el estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Los pacientes con Gaucher&#44; Hunter y DLAL coinciden con los estimados&#46; Por debajo se encuentran la fenilcetonuria&#44; los trastornos del ciclo de la urea y Niemann-Pick&#46; En estos dos &#250;ltimos&#44; la menor prevalencia puede deberse a un infradiagn&#243;stico&#44; al producirse la muerte en edades tempranas o porque no siempre necesitan un MH &#40;dos de los seis defectos del ciclo de la urea se tratan exclusivamente con arginina&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ensayos cl&#237;nicos de sapropterina se observ&#243; una media de 607&#160;nmol&#47;mL de fenilalanina tras seis semanas de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Nuestros pacientes tienen valores pr&#243;ximos al umbral terap&#233;utico&#46; Esto podr&#237;a explicarse por la corta duraci&#243;n del ensayo&#44; al contrario que en nuestro caso&#44; donde los pacientes llevan a&#241;os de tratamiento&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia de fenilbutirato de glicerilo en adultos se evalu&#243; en dos estudios&#44; donde los niveles de amonio plasm&#225;tico se mantuvieron entre 10-51&#160;&#956;g&#47;dL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La menor efectividad de nuestro estudio podr&#237;a deberse a que el paciente inici&#243; el tratamiento con signos avanzados de la enfermedad&#44; mientras que en el ensayo los pacientes no deb&#237;an tener ning&#250;n signo cl&#237;nico de hiperamonemia&#46; Entre otros efectos adversos&#44; present&#243; insomnio&#44; no descrito en la ficha t&#233;cnica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El miglustat en Gaucher se aprob&#243; tras un ensayo cl&#237;nico de 28 pacientes&#46; Se observ&#243; una reducci&#243;n de la hepatomegalia adem&#225;s de un aumento medio de plaquetas de 22&#44;2&#160;&#215;&#160;10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;L y de hemoglobina de 0&#44;95&#160;g&#47;dL<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; La efectividad de nuestro estudio fue ligeramente inferior&#44; probablemente por la esplenectom&#237;a realizada&#44; procedimiento no recomendado en la actualidad&#44; que retras&#243; el inicio del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia de velaglucerasa se evalu&#243; mediante cuatro estudios que valoraban la normalizaci&#243;n de los niveles de hemoglobina y de plaquetas&#46; En un estudio de extensi&#243;n se demostr&#243; una normalizaci&#243;n del tama&#241;o de h&#237;gado y bazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Nuestro paciente consigui&#243; todos los objetivos terap&#233;uticos&#44; aproxim&#225;ndose los resultados a los obtenidos en los estudios&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia de miglustat en Niemann-Pick se evalu&#243; en un ensayo cl&#237;nico prospectivo y en una revisi&#243;n restrospectiva&#44; donde demostr&#243; disminuir los s&#237;ntomas neurol&#243;gicos relevantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Esta manera de evaluar la efectividad es subjetiva y por ello&#44; ser&#237;a necesario establecer medidas objetivas que permitan su valoraci&#243;n&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado la seguridad y eficacia de idursulfasa en pacientes mayores de cinco a&#241;os en dos estudios cl&#237;nicos&#46; La eficacia se midi&#243; con una variable compuesta&#44; basada en la C6m y en la CVF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; No se realizaron espirometr&#237;as en nuestros pacientes por considerar el resultado no fiable en ni&#241;os&#46; S&#243;lo se realiza C6m a uno de los pacientes&#44; logrando un resultado superior al del ensayo cl&#237;nico &#40;43&#44;3&#160;metros&#41;&#46; Convendr&#237;a valorar si la realizaci&#243;n de la prueba se hizo en las mismas condiciones que las del ensayo cl&#237;nico&#46; Como variables secundarias&#44; se valoraron los GAG urinarios&#44; que se normalizaron en el 50&#37; de los pacientes y el control de visceromegalias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; En nuestros pacientes&#44; el descenso inicial de GAG fue significativo&#44; pero los niveles se estabilizaron al poco tiempo por encima de la normalidad&#46; Ambos pacientes consiguen normalizaci&#243;n de visceromegalias&#46; En cuanto a la seguridad&#44; uno de ellos present&#243; frialdad en las extremidades&#44; no descrita en ficha t&#233;cnica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sebelipasa &#225;cida demostr&#243; eficacia en un estudio multic&#233;ntrico&#46; En nuestro caso&#44; la reducci&#243;n respecto al inicio de triglic&#233;ridos y c-LDL fue superior a la del ensayo&#44; donde se obtuvieron unas reducciones de 25 y 28&#37; respectivamente&#46; El aumento de c-HDL fue inferior a la mejor&#237;a del 20&#37; del ensayo&#46; En el ensayo cl&#237;nico se valoraron la normalizaci&#243;n de los niveles de ALT&#44; as&#237; como la reducci&#243;n respecto al inicio que fue de un 53&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Nuestro paciente&#44; aunque con valores pr&#243;ximos al l&#237;mite superior de normalidad no consigue la normalizaci&#243;n&#44; sin embargo presenta una reducci&#243;n estimada del 58&#37;&#46; La efectividad muestra mejores resultados que la eficacia valorada en ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Esto podr&#237;a deberse a que el perfil lip&#237;dico inicial de nuestro paciente era mejor que el de los pacientes del ensayo y que el periodo de duraci&#243;n del mismo fue de 20 semanas&#44; frente al a&#241;o y medio de seguimiento de nuestro estudio&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La efectividad y seguridad de las f&#243;rmulas magistrales usadas en los defectos de la cadena respiratoria se miden mediante criterios subjetivos&#46; Parece necesaria la elaboraci&#243;n de gu&#237;as o protocolos que eval&#250;en los criterios cl&#237;nicos a valorar para medir la efectividad de estas f&#243;rmulas en las diferentes patolog&#237;as&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es evidente que los ensayos cl&#237;nicos presentan datos insuficientes sobre seguridad y eficacia&#44; adem&#225;s de limitaciones en sus dise&#241;os&#58; escaso n&#250;mero de pacientes&#44; un &#250;nico brazo&#44; sin comparadores activos&#44; pacientes con caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas muy diferentes&#44; etc&#233;tera&#46; Nuestro estudio tambi&#233;n presenta una serie de limitaciones&#58; es un estudio unic&#233;ntrico&#44; con un tama&#241;o muestral limitado&#44; que no asegura una distribuci&#243;n representativa de la poblaci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; puede existir sesgo de infrarregistro&#44; ya que la historia cl&#237;nica no est&#225; dise&#241;ada como fuente de datos&#46; Ser&#237;a necesario realizar estudios multic&#233;ntricos que incluyan un mayor n&#250;mero de pacientes y permitan estudiar los diferentes ECM por separado&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se puede concluir que la efectividad de los MH para ECM es muy heterog&#233;nea&#46; En algunos casos&#44; como el fenilbutirato de glicerilo o idursulfasa suponen una discreta mejor&#237;a&#44; mientras que otros suponen una estabilizaci&#243;n cl&#237;nica del paciente pudiendo incluso permanecer asintom&#225;tico como en Gaucher&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; la tolerabilidad al tratamiento fue buena&#44; a excepci&#243;n de un paciente con idursulfasa que desarroll&#243; una taquicardia parox&#237;stica supraventicular&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incertidumbre en cuanto a la evidencia cl&#237;nica de los MH junto con el elevado impacto econ&#243;mico&#44; hace que la relaci&#243;n coste-efectividad sea controvertida&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Financiaci&#243;n</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se recibi&#243; patrocinio de ning&#250;n tipo para llevar a cabo este art&#237;culo&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Conflicto de intereses</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Producto acumulado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Prevalencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manifestaciones cl&#237;nicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Retraso mental&#44; microcefalia&#44; hipsarritmia&#44; trastornos motores y alteraciones cut&#225;neas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46; Medidas diet&#233;ticas con control fenilalanina2&#46; Tratamiento enzim&#225;tico sustitutivo &#40;TES&#41; con tetrahidrobiopterina &#40;BH4&#41; en los casos respondedores&#46;En los casos en los que el d&#233;ficit sea de BH4 son necesarios precursores de L-dopa y 5 hidroxitript&#243;fano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trastorno del ciclo de la urea &#40;TCU&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enzimas que participan en la s&#237;ntesis de urea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Amoniaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Autos&#243;mica recesiva Deficit de ornitina transcarba-moilasa&#58; ligada al X&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#47;25-50&#46;000 nacidos vivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Las formas neonatales son casi siempre mortales&#44; mientras que las formas tard&#237;as se manifiestan y evolucionan de manera variable&#46; Aparece con frecuencia dolor abdominal y hepatomegalia&#44; retraso del crecimiento y psicomotor&#44; encefalopat&#237;a con trastornos conductuales&#44; alucinaciones&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">En el d&#233;ficit de argininosuccinato sintetasa y argininosuccinato liasa&#44; es posible estimular la parte restante del ciclo mediante un aporte de arginina&#46; En los otros casos se puede utilizar fenilbutirato de sodio&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nieman-Pick tipo C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prote&#237;na del transporte de l&#237;pidos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Colesterol y esfingol&#237;pido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Autos&#243;mica recesiva&#44; NPC 1 y 2 mutado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1-9&#47;100&#46;000 nacidos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hepatoespleno-megalia adem&#225;s de una afectaci&#243;n grave del SNC con s&#237;ntomas psiqui&#225;tricos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Miglustat se aprob&#243; en 2009 para su uso como tratamiento en ENP tipo C&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gaucher&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Beta-glucosidasa &#225;cida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Glucosil-ceramida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Autos&#243;mica recesiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#47;50&#46;000-500&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-EG tipo 1&#58; citopenias y hepatomegalia&#46; Factor de riesgo cardiovascular&#46;-EG tipo 2&#58; forma neurol&#243;gica aguda El TES no impide la progresi&#243;n&#44; mortalidad antes de 1 a&#241;o-EG tipo 3&#58;s&#237;ntomas neurol&#243;gicos lentos y progresivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46; Tratamiento enzim&#225;tico sustitutivo &#40;TSE&#41;&#58; imiglucerasa y velaglucerasa &#40;esta s&#243;lo indicada en EG tipo 1&#41;&#46;2&#46; Tratamiento por reducci&#243;n de sustrato &#40;TRS&#41;&#58; miglustat y eliglustat&#46;3&#46; Trasplante de c&#233;lulas madre&#58; permite la curaci&#243;n&#44; elevado riesgo&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hunter &#40;MPS tipo II&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Iduronato-2-sulfatasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dermat&#225;n sulfato y hepar&#225;n sulfato &#40;GAG&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ligada al cromosoma X&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#47;72&#46;000-77&#46;000 reci&#233;n nacidos varones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hernias&#44; hepatoesplenomegalia&#44; estatura baja&#44; trastornos del comportamiento y regresi&#243;n psicomotora que provoca d&#233;ficit intelectual&#44; sordera&#44; trastornos cardiacos y respiratorios&#46; En la forma atenuada&#44; no hay alteraci&#243;n cognitiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;Trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos &#40;TPH&#41;2&#46;TES<span class="elsevierStyleSup">&#58;</span> forma purificada de la enzima iduronato-2-sulfatasa&#58; Idursulfasa3&#46; En estudio&#58; terapia intratecal de TES&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D&#233;ficit lipasa &#225;cida liposomal &#40;DLAL&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enzima lipasa &#225;cida lisosomal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Esteres de colesterol y triglic&#233;ridos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Autos&#243;mica recesiva&#44; mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">LIPA</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#47;350&#46;000 nacimientos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hepatomegalia y elevaci&#243;n de transaminasas&#44; cLDL y TG en suero&#44; en general con concentraciones bajas de cHDl&#46; La mayor&#237;a desarrollan hepatopat&#237;a cr&#243;nica y pueden presentar enfermedad cardiovascular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46; Tratamientos de soporte&#58; hipolipemiantes o trasplante hep&#225;tico&#46;2&#46; TSE&#58; En 2015 se aprob&#243; LAL recombinante humana&#58; Sebelipasa alfa&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Defecto cadena respiratoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sistema de fosforilaci&#243;n oxidativa &#40;OXPHOS&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mitocondrial&#44; autos&#243;mica recesiva o autos&#243;mica dominante&#46; A veces espor&#225;dico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#58;50&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Generalmente se presentan como trastornos multisist&#233;micos&#46; Se manifiestan principalmente en m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; el sistema nervioso o la m&#233;dula &#243;sea &#40;alto consumo de O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#46; La cl&#237;nica m&#225;s habitual es neuromuscular&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;Mejorar la funci&#243;n de la cadena respiratoria &#40;riboflavina&#44; ubiquinona&#41;2&#46; Facilitar la eliminaci&#243;n &#40;carnitina&#44; tocoferol&#41;&#46;3&#46; Prevenir el estr&#233;s oxidativo &#40;retinol&#44; &#225;cido lipoico&#44; vitamina C&#8230;&#41;&#46;a&#41; Trasplante de &#243;rganosb&#41; Terapia g&#233;nica&#58; investigaci&#243;nc&#41; Tratamiento de soporte&#58; dieta&#44; aporte vitam&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Basal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Actual&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#37; de variaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Perfil lip&#237;dico</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Colesterol total &#40;mg&#47;dL&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">-29&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Triglic&#233;ridos &#40;mg&#47;dL&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">153&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">110&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">-28&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#160;5&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">145&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">90&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">-37&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">Perfil hep&#225;tico</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">AST U&#47;L&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">123&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">ALT U&#47;L&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">64&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">57&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Principio activo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Especialidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Patolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Precio mensual&#47; paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Precio anual&#47; paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Precio anual total&#40;PVF &#8364;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Sapropterina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Kuvan&#174; 100&#160;mg 120 comp&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hiperfenilalaninemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7 comp&#47; d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#46;508&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">54&#46;096&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">270&#46;480&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Fenilbutirato de glicerilo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ravicti&#174; 1&#46;1 g&#47;mL 25 mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Trastorno del ciclo de la urea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#46;5 g&#47;8 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#46;620&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">19&#46;440&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">19&#46;440&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Miglustat&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Miglustat 100&#160;mg 84 cap&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Gaucher&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">100 mg&#47;8 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">3&#46;332&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">39&#46;986&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">39&#46;986&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Velaglucerasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vpriv&#174; 400 UI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gaucher&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#46;260 UI&#47;14 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">25&#46;740&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Miglustat&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Miglustat 100&#160;mg 84 cap&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Nieman- Pick tipo C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Sebelipasa &#225;cida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 16954033
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.anpedi.2020.09.019

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	9	13	22
2024 Octubre	91	49	140
2024 Septiembre	94	47	141
2024 Agosto	97	77	174
2024 Julio	70	33	103
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2024 Mayo	96	35	131
2024 Abril	78	44	122
2024 Marzo	72	32	104
2024 Febrero	79	42	121
2024 Enero	91	30	121
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2023 Noviembre	128	58	186
2023 Octubre	125	50	175
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2023 Agosto	73	21	94
2023 Julio	76	53	129
2023 Junio	90	50	140
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2023 Abril	84	31	115
2023 Marzo	143	48	191
2023 Febrero	103	40	143
2023 Enero	89	51	140
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2022 Noviembre	107	73	180
2022 Octubre	150	63	213
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2022 Julio	74	48	122
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2022 Mayo	115	69	184
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2022 Marzo	207	80	287
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2021 Diciembre	74	37	111
2021 Noviembre	78	45	123
2021 Octubre	107	73	180
2021 Septiembre	76	45	121
2021 Agosto	80	43	123
2021 Julio	72	35	107
2021 Junio	84	36	120
2021 Mayo	102	43	145
2021 Abril	239	93	332
2021 Marzo	149	41	190
2021 Febrero	110	33	143
2021 Enero	129	60	189
2020 Diciembre	179	82	261
2020 Noviembre	394	87	481

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