Análisis de la determinación de niveles de tiopurínicos en pacientes pediátricos con enfermedad inflamatoria intestinal

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Se incluyen en ellas la azatioprina (AZA) y la 6-mercaptopurina (6-MP)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">1</a>. La AZA y la 6-MP no presentan efecto terapéutico per se, ya que son considerados profármacos. La AZA es convertida, mediante la enzima glutatión S-transferasa, a 6-MP, que genera los metabolitos 6-tioguanina (6-TGN) y 6-metilmercaptopurina (6-MMP) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). El efecto terapéutico es atribuido a la 6-TGN, que al inhibir la enzima RAC1 induce apoptosis de linfocitosT y disminución de la inflamación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">2</a>. Además, al ser análogos de las purinas, interfieren con la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos. Son considerados fármacos inmunomoduladores que ejercen su acción intracelularmente, y su efecto es retardado, consiguiéndose el máximo efecto a las 10-12semanas del inicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">3</a>. La acción tóxica es atribuida principalmente a la 6-MMP, pero también puede deberse a la 6-TGN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">4</a>. La tiopurina-metiltransferasa (TPMT) es una enzima clave en cuanto a toxicidad se refiere, puesto que degrada la 6-MP en 6-MMP, y en función de su actividad habrá mayor o menor cantidad de metabolito tóxico presente. La existencia de alelos de baja actividad en homocigosis se considera factor de riesgo, y no se aconseja el uso de tiopurinas en estos casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">3</a>. No obstante, es posible desarrollar mielotoxicidad a pesar de presentar una actividad normal de TPMT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190">5,6</a>, y la cuantificación de su actividad únicamente nos ayudaría a determinar el mayor riesgo de mielosupresión en los pacientes homocigotos de baja actividad para el alelo, que en nuestro medio suponen una cifra inferior al 0,5%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">7</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>En lo relativo a los niveles óptimos de 6-TGN en eritrocitos (o hematíes), se considera normal entre 235-450pmol/8×108 eritrocitos, relacionándose con la remisión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">8</a>. Niveles por debajo serían deficientes, en tanto que por encima de 450pmol/8×108 eritrocitos se considera que podría aumentar el riesgo de mielotoxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">9</a>. En cuanto a la 6-MMP, niveles por debajo de 5.700pmol/8×108 eritrocitos se consideran óptimos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">10</a>.En los últimos años se está llevando a cabo cada vez en más centros la monitorización de tiopurínicos. Se pretende con la medición en sangre de 6-MMP y 6-TGN reducir la mielosupresión, refiriendo algunos estudios que podría evitar hasta una cuarta parte de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">6</a>, así como de hepatotoxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">10</a>, y mejorar la eficacia de los fármacos con mayor remisión clínica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215">10,11</a>. Además, otros estudios han demostrado que la monitorización mejora la adherencia a los fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">11</a>. No obstante, en otros ensayos no se demuestra una clara mejoría con la práctica de monitorización de tiopurínicos frente a no realizarla<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">12</a>.El objetivo de nuestro estudio fue describir el uso del tratamiento optimizado con tiopurínicos en pacientes pediátricos con EII seguidos en nuestra unidad desde la implementación de la determinación de niveles de fármaco, así como analizar las posibles ventajas derivadas de su monitorización, como el ajuste de dosis, la disminución del riesgo de toxicidad o la optimización de tratamiento sin necesidad de escalar terapéuticamente.Pacientes, material y métodosPoblaciónSe incluyeron de forma retrospectiva pacientes entre 0 y 14años seguidos en nuestra unidad diagnosticados previamente de EII y que hubiesen precisado durante su seguimiento determinación de niveles de tiopurínicos. Los pacientes tomaban el fármaco desde, al menos, 12semanas antes. Los criterios para determinación de tiopurínicos en sangre fueron: mal control de la enfermedad o subóptimo en la remisión, aparición de efectos adversos o dudas sobre su cumplimiento.Se recogió mediante revisión de historias clínicas información referente a variables demográficas y de la enfermedad (fenotipo de enfermedad, clínica al inicio, estudio al diagnóstico e índice de actividad), así como determinaciones analíticas (serología, hemograma, PCR, bioquímica) y valoración antropométrica. Se obtuvieron valores de análisis en plasma de niveles de 6-TGN, 6-MMP, cocientes 6-MMP/6-TGN y 6-TGN/6-MMP, actividad de TPMT, dosis de AZA o 6-MP que estuviera tomando el paciente por vía oral, formulaciones utilizadas (comprimidos principalmente, en ocasiones soluciones según la edad), medicación concomitante y actitud terapéutica tras la monitorización de los niveles (aumento de dosis, cambio de fármaco, retirada de medicación o actitud sin cambios). Se definió remisión clínica si el índice ponderado de actividad de la enfermedad de Crohn pediátrica (weighted Paediatric Crohn's Disease Activity Index [wPCDAI]) era <12,5 o si el índice de actividad de la colitis ulcerosa pediátrica (Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index [PUCAI]) era <10 para EC y CU, respectivamente.Determinación de metabolitosSe analizaron los niveles de 6-TGN y 6-MMP (pmol/8×108 eritrocitos) en plasma mediante cromatografía líquida de alta eficacia.Análisis estadísticoSe realizó un estudio descriptivo de la muestra y de las variables con valores medios, desviación estándar, mediana y rango intercuartil, según se ajustase a un modelo normal o no. Para variables cualitativas se usó el test chi-cuadrado o de Fisher, y se usó el t de Student para muestras independientes para comparar medias, una vez comprobada la normalidad de la muestra y la igualdad de varianzas; en caso contrario, se usó el test de Mann-Whitney o el test de Welch. Los modelos predictivos de respuesta se construyeron mediante pruebas de regresión logística univariante y multivariante. Las variables que presentaron diferencias estadísticamente significativas o una tendencia (p<0,15) en los análisis univariantes entre los pacientes en actividad junto a las variables que, por conocimientos teóricos o empíricos, se consideró que podían estar relacionadas con la variable dependiente se utilizaron para la construcción del modelo. La selección de las variables del modelo se realizó mediante un análisis multivariado y se utilizó como método de inclusión de las variables por pasos «hacia atrás». La magnitud de la asociación entre las variables predictivas del modelo y la variable dependiente se midió mediante las odds ratio (OR) y sus correspondientes IC del 95%. Se consideró significativo un valor de p<0,05.Consentimiento informadoEl estudio se ha llevado a cabo tras la aprobación del mismo por el CEIC del centro y siguiendo sus directrices. Los autores declaran que han obtenido la información mediante revisión de historias clínicas siguiendo los procesos determinados por el hospital.ResultadosSe realizaron un total de 140 determinaciones a los 72 pacientes incluidos en el estudio. La media de determinaciones por paciente fue de 1,94±1,09. No hubo diferencias entre las características basales de los pacientes diagnosticados de CU y EC, salvo la necesidad de biológico durante el seguimiento (mayor en EC) y el tratamiento empleado durante el mismo, que varió entre ambas. Las características de los pacientes incluidos se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>La dosis de AZA empleada para el tratamiento se ajustó a las recomendaciones de la literatura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">13</a>, aunque hasta el 61,5% de los pacientes presentaban niveles de 6-TGN por debajo de rango óptimo, y en el 7,4% de las determinaciones los niveles de 6-MMP estaban en rango de toxicidad. Los valores de los metabolitos obtenidos en plasma se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>. En la mayoría de casos se incrementó la dosis de tiopurínicos tras la determinación de niveles de los mismos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>El análisis de regresión logística no encontró relación entre la actividad/remisión de la enfermedad y los niveles de 6-TGN, dosis de azatioprina (mg/kg o mg/m2) diaria ni tampoco con los cocientes 6-TGN/6-MMP y 6-MMP/6-TGN. Los niveles de metabolitos en función de la actividad de la enfermedad se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia>Adherencia terapéuticaLa medición de niveles de tiopurínicos permitió detectar 4 casos de no cumplimentación terapéutica, lo que supone una tasa de cumplimentación superior al 95%. Rehistoriando a estos pacientes y a sus familias se identificaron los factores responsables de la falta de cumplimiento.Efectos secundariosEn 17 casos el paciente estaba sobredosificado (6-TGN>450pmol/8×108 eritrocitos) o metabolizaba por ruta metabólica alternativa (6-TGN<230 y 6-MMP>5.700pmol/8×108 eritrocitos). No obstante, en ninguno de los casos se constató hepatotoxicidad ni mielotoxicidad.DiscusiónLos resultados de nuestro estudio ponen de manifiesto que un alto porcentaje de casos presentaban niveles de 6-TGN inferiores a los considerados terapéuticos, y hasta el 7,4% tuvieron en el momento del análisis niveles de 6-MMP en rango tóxico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">3</a>.Un estudio reciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">14</a> mostró resultados similares en cuanto a infradosificación de tiopurínicos en su serie (45,6%), demostrando que la monitorización de niveles ayuda a detectar casos potenciales en los que el incremento de dosis de AZA pueda ayudar a mantener la remisión sin necesidad de administrar nuevos fármacos, tal y como recomiendan las guías de práctica clínica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180">3,15</a>, ya que estudios previos describen tasas de remisión mayores dependientes de la dosis de AZA y de 6-MMP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">16</a>.Otra de las ventajas potenciales de la monitorización de niveles es prevenir la toxicidad relacionada con los fármacos, ya que se comprueba que aproximadamente el 20-30% de los pacientes tienen que abandonar el tratamiento por la aparición de efectos adversos relacionados con él<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">17-19</a>. Cierto tipo de hepatotoxicidad está relacionada con los niveles de 6-MMP, sugiriéndose la presencia de niveles mayores de 5.700pmol/8×108 eritrocitos en sangre de 6-MMP como factor de riesgo de daño hepático<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">7,10</a>. En nuestra serie, 10 determinaciones de 6-MMP (7,4%) presentaban niveles en rango de hepatotoxicidad, cifras similares a las encontradas en otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">14</a>. Respecto a la 6-TGN, diversos trabajos apoyan la hipótesis de que sus niveles se correlacionan con el riesgo de presentar mielotoxicidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">19,20</a> incluso precozmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">21</a> y, por tanto, su monitorización y adecuación posterior podrían evitar cierto número de casos. En nuestro estudio, hasta en el 5% de las determinaciones de metabolitos se detectaron cifras superiores a lo recomendado, similar a la incidencia global del 7% descrita por Gisbert y Gomollón<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">22</a> en una revisión sistemática.Únicamente 9 pacientes de 67 que estaban en monoterapia con AZA (13,4%) tuvieron que añadir biológicos al tratamiento, dato similar al 12% reportado por Suárez et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">23</a>. El tiempo medio de seguimiento previo de enfermedad al inicio de biológico fue de 4,41años, y 18meses del tratamiento en monoterapia con AZA en pacientes con EC (fenotipo mayoritario que precisa utilización de biológicos en nuestra serie, siendo la diferencia estadísticamente significativa respecto a los pacientes con CU). Con la monitorización de niveles de tiopurínicos el paso a terapia con biológicos u otros tratamientos podría disminuir potencialmente, aunque es cierto que en la actualidad estos fármacos son cada vez más utilizados en pacientes con EII. En nuestra experiencia, la serie de pacientes en tratamiento con biológicos es cada vez mayor, siendo más estrictos con la aparición de ciertos efectos adversos asociados a las tiopurinas. Además, los fármacos biológicos presentan mejor perfil de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">24</a>, y es sabido que se consigue curación mucosa en mayor porcentaje de pacientes con estos últimos y también en comboterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">25,26</a>.No obstante, desde una perspectiva económica creemos que la monitorización de tiopurínicos puede resultar coste-efectiva, situación evaluada por otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">27</a>, debido en parte al bajo coste en relación con otras opciones terapéuticas, como los fármacos biológicos. No obstante, se precisan más estudios de este tipo para poder realizar una recomendación clara al respecto.De acuerdo con estudios previos realizados en adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">28,29</a> y en contra a lo reportado por otros autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">8,30,31</a>, no encontramos relación entre los niveles de 6-TGN y la actividad de la enfermedad, probablemente debido al alto número de pérdidas registrado, al tratarse de un estudio retrospectivo y no disponer de puntuación exacta de wPCDAI o PUCAI en el momento de la visita del paciente, motivado en la mayoría de los casos por ausencia de estudio analítico concomitante con el momento de la extracción de niveles. A la hora de interpretar los resultados hay que tener en cuenta las características basales de la población de estudio, lo que puede limitar la validez externa. Así, por ejemplo, en el estudio de Lee et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">30</a> los niveles de tiopurínicos fueron tomados en pacientes que tomaban azatioprina en comboterapia con mesalazina y no en monoterapia. Además, la dosis media de AZA en dicho estudio es muy inferior a la que tomaban los pacientes en nuestro estudio (media de 1,01mg/kg/día en dicho estudio frente a 2,54mg/kg/día en nuestro centro), lo que puede influir en los resultados, ya que niveles superiores a dicha cifra se correlacionarán más activamente con la remisión, a tenor de diversas guías en las que se recomienda la utilización de cifras superiores a 2mg/kg/día de AZA en la EII<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">3</a> en pacientes con actividad normal de TPMT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">6</a>. Otra explicación podría ser que la población de dicho estudio es eminentemente de raza asiática, en tanto que nuestros pacientes son de raza mediterránea o magrebí en su mayoría, y los niveles de AZA necesarios para mantener la remisión pudieran diferir en función de la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">32</a>. En una revisión sistemática, Konidari et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">10</a> concluyeron que los niveles de tiopurinas no ayudan a predecir la remisión clínica pero facilitan la optimización del tratamiento y pueden prevenir casos de toxicidad, mientras que un metaanálisis reciente concluyó que los niveles de 6-TGN sí presentan asociación con las tasas de remisión, atribuyendo los resultados controvertidos a la heterogeneidad de los estudios publicados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">33</a>.En cuanto a las limitaciones, la principal debilidad de nuestro estudio es su carácter retrospectivo. Por el contrario, el alto número de determinaciones y el elevado seguimiento realizado a los pacientes supone una de sus principales fortalezas, así como la ausencia de estudios similares en nuestro medio.A tenor de la experiencia en nuestro centro podemos concluir que la monitorización de niveles de tiopurínicos en pacientes pediátricos con EII supone un método eficaz para la adecuación terapéutica, que posiblemente ayude a optimizar la terapia y evite en muchos casos la escalada a otros tratamientos, generalmente fármacos biológicos. Asimismo, puede tratarse de una herramienta útil a la hora de detectar niveles elevados del fármaco que potencialmente pudiesen causar toxicidad, consiguiéndose con la determinación de los mismos la posibilidad de prevenir dicha toxicidad y siendo, por tanto, una buena opción a la hora de optimizar el seguimiento médico en dichos pacientes. Creemos que dicha práctica se debería implementar en la mayoría de los centros. Se precisan más estudios que ayuden a delimitar de forma clara el porcentaje de pacientes que se benefician de la monitorización y las circunstancias para realizar la misma, así como estudios farmacogenéticos que delimiten el riesgo individual de cada paciente.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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Se conocen cuáles son los niveles plasmáticos óptimos, y existe controversia acerca de si reducen la necesidad de otros fármacos o son coste-efectivos. El objetivo de nuestro estudio fue describir el uso del tratamiento optimizado con tiopurínicos en pacientes pediátricos con enfermedad inflamatoria intestinal seguidos en nuestra unidad desde la implementación de la determinación de niveles de fármaco. Material y métodosEstudio descriptivo retrospectivo en el que se analizaron valores en plasma mediante cromatografía líquida de 6-tioguanina (6-TGN), 6-metilmercaptopurina (6-MMP) y sus cocientes, así como estado clínico y variables analíticas y demográficas de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal en seguimiento en nuestra unidad. ResultadosSe incluyeron 72 pacientes y se realizaron 140 determinaciones de metabolitos. En el 61,5% de las determinaciones los niveles de 6-TGN se encontraban por debajo del rango terapéutico (en 7casos debido a falta de adherencia terapéutica), y en el 7,4% de las de 6-MMP estaban en rango de toxicidad. Tras la determinación de 77 muestras se tomó alguna actitud derivada, procediéndose a la modificación de dosis, al cambio de formulación o a la suspensión del fármaco. Únicamente 9pacientes escalaron a fármaco biológico (13,4% del total que estaban en monoterapia). No se encontró relación entre la actividad de la enfermedad y los niveles de tiopurínicos. ConclusionesEn nuestra experiencia la monitorización de niveles de tiopurinas ayudó a modificar la dosis de fármaco que recibía el paciente, adecuando sus niveles terapéuticos y evitando potencialmente la adición de nuevos fármacos." 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Material and methodsA descriptive retrospective study was conducted in which the plasma values of 6-thioguanine (6-TGN), 6-methyl-mercapto-purine (6-MMP), and their ratios were analysed using liquid chromatography. Other variables were collected, such as clinical status, analytical and demographic variables of patients with inflammatory bowel disease followed up in this Unit. ResultsA total of 72 patients were included, and 149 determinations of metabolites were performed. The 6-TGN levels were found to below the therapeutic range in 61.5% of patients (in 7 cases due to lack of adherence to therapy), and 6-MMP was in the toxicity range in 7.4%. After the determination of 77 specimens, some action was taken, such as modifying the dose, change of formula, or withdrawing the drug. Only 9 patients were scaled to a biological drug (13.4% of the total on single therapy). No association was found between the activity of the disease and the thiopurine levels. ConclusionsIn our experience, the monitoring of thiopurine levels helped to modify the drug dose that the patient received, adjusting their therapeutic levels, and potentially avoiding the addition of new drugs." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edad al diagnóstico (media±DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9,87±3,36 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,21±4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,069 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Raza (mediterránea/magrebí) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">41/6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20/5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,417 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Antropometría al diagnóstico (>5años) (media±DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Peso (kg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">36,41±13,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">31,26±9,63 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,183 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Z-score peso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−0,54±1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−0,57±0,72 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,298 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Talla (cm) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">144,72±16,77 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">137,71±17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,208 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Z-score talla \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−0,17±1,67 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−0,04±1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,633 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IMC (kg/m2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17,21±2,86 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16±2,12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,107 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Z-score IMC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−0,72±1,44 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−0,69±0,71 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,228 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Historia familiar (Sí/No) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9/38 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5/20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,931 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Actividad TPMT (U/ml RBC) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5-13,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">> 13,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">38 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tiempo seguimiento, años (mediana/RIQ) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,95/1,81:3,20-5,01 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,30/3,79:2,28-6,07 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,762 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Necesidad de biológico (Sí/No) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">32/15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6/19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tiempo hasta inicio biológico en pacientes en monoterapia, meses (mediana/RIQ) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14,16/19,29:7,74-27,03 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">31,57/44,36:1,82-46,17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,425 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Otros fármacos empleados durante el seguimiento (número de pacientes) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tacrolimus oral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,004 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tacrolimus rectal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,282 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Esteroides \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,159 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nutrición enteral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,004 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5-ASA oral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5-ASA rectal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2339220.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características de los pacientes incluidos" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "6-MMP: 6-metilmercaptopurina; 6-TGN: 6-tioguanina; AZA: Azatioprina; RIQ: rango intercuartil." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Metabolitos en plasma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mediana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">RIQ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor en rango \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Por encima de rango \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Por debajo de rango \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6-TGN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">211 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">140 (141-281) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">47 (33,8%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 (5%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">85 (61,5%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6-MMP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.321,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2.299,39 (490,1-2.789,48) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">126 (92,6%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 (7,4%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6-MMP/6-TGN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6,04 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12,05 (2,67-41,62) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6-TGN/6-MMP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,30 (0,06-0,36) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dosis empleada AZA (mg/kg/día) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,54 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,53 (2,25-2,77) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2339219.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Niveles de tiopurínicos medidos en pmol/8×108 eritrocitos en sangre y dosis de AZA empleada vía oral" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ninguna actitud \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">57 (40,7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="7" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Modificación del tratamiento</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">77 (55%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aumento de dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">62 (45,2%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disminución de dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 (3,6%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Suspensión de fármaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 (5,8%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cambio de formulación (paso de solución a comprimido o viceversa) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (1,4%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inicio de otro fármaco (metrotexato) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (1,25%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inicio de biológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9/67 (13,4%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2339221.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "Pacientes que estaban en monoterapia en el momento de la determinación de niveles." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Actitud tras determinación de niveles de tiopurínicos" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at4" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "6-MMP: 6-metilmercaptopurina; 6-TGN: 6-tioguanina; RIQ: rango intercuartil." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Metabolitos en plasma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">6-TGN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">6-MMP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">6-MMP/6-TGN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">6-TGN/6-MMP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pacientes en remisión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mediana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">246,08 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.235 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,89 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RIQ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">228,5 (130,4-358,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3.409,55 (581,45-3.991) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12,46 (2,84-15,29) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,28 (0,07-0,35) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pacientes en actividad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mediana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">210,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.321,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,24 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RIQ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">124,58 (141,32-265,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.853,34 (702,91-2.556,25) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9,26 (3,42-12,68) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,21 (0,07-0,29) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2339218.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Niveles de tiopurínicos medidos en pmol/8×108 eritrocitos en sangre en pacientes en monoterapia en función de la actividad de la enfermedad" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:33 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0170" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Update on thiopurine pharmacogenetics in inflammatory bowel disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "R.L. 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Original

Análisis de la determinación de niveles de tiopurínicos en pacientes pediátricos con enfermedad inflamatoria intestinal

Laboratory determination of thiopurine levels in paediatric patients with inflammatory bowel disease

Rafael Martín-Masot, María Pilar Ortiz Pérez, Natalia Ramos Rueda, Juliana Serrano Nieto, Javier Blasco-Alonso, Víctor Manuel Navas-López

Autor para correspondencia

victor.navas@gmail.com

Autor para correspondencia.

Hospital Regional Universitario de Málaga, Hospital Materno Infantil, Málaga, España

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La tiopurina-metiltransferasa &#40;TPMT&#41; es una enzima clave en cuanto a toxicidad se refiere&#44; puesto que degrada la 6-MP en 6-MMP&#44; y en funci&#243;n de su actividad habr&#225; mayor o menor cantidad de metabolito t&#243;xico presente&#46; La existencia de alelos de baja actividad en homocigosis se considera factor de riesgo&#44; y no se aconseja el uso de tiopurinas en estos casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; No obstante&#44; es posible desarrollar mielotoxicidad a pesar de presentar una actividad normal de TPMT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#44; y la cuantificaci&#243;n de su actividad &#250;nicamente nos ayudar&#237;a a determinar el mayor riesgo de mielosupresi&#243;n en los pacientes homocigotos de baja actividad para el alelo&#44; que en nuestro medio suponen una cifra inferior al 0&#44;5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo relativo a los niveles &#243;ptimos de 6-TGN en eritrocitos &#40;o hemat&#237;es&#41;&#44; se considera normal entre 235-450<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pmol&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">8</span> eritrocitos&#44; relacion&#225;ndose con la remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Niveles por debajo ser&#237;an deficientes&#44; en tanto que por encima de 450<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pmol&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">8</span> eritrocitos se considera que podr&#237;a aumentar el riesgo de mielotoxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; En cuanto a la 6-MMP&#44; niveles por debajo de 5&#46;700<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pmol&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">8</span> eritrocitos se consideran &#243;ptimos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se est&#225; llevando a cabo cada vez en m&#225;s centros la monitorizaci&#243;n de tiopur&#237;nicos&#46; Se pretende con la medici&#243;n en sangre de 6-MMP y 6-TGN reducir la mielosupresi&#243;n&#44; refiriendo algunos estudios que podr&#237;a evitar hasta una cuarta parte de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; as&#237; como de hepatotoxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; y mejorar la eficacia de los f&#225;rmacos con mayor remisi&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; otros estudios han demostrado que la monitorizaci&#243;n mejora la adherencia a los f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; No obstante&#44; en otros ensayos no se demuestra una clara mejor&#237;a con la pr&#225;ctica de monitorizaci&#243;n de tiopur&#237;nicos frente a no realizarla<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de nuestro estudio fue describir el uso del tratamiento optimizado con tiopur&#237;nicos en pacientes pedi&#225;tricos con EII seguidos en nuestra unidad desde la implementaci&#243;n de la determinaci&#243;n de niveles de f&#225;rmaco&#44; as&#237; como analizar las posibles ventajas derivadas de su monitorizaci&#243;n&#44; como el ajuste de dosis&#44; la disminuci&#243;n del riesgo de toxicidad o la optimizaci&#243;n de tratamiento sin necesidad de escalar terap&#233;uticamente&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes&#44; material y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Poblaci&#243;n</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron de forma retrospectiva pacientes entre 0 y 14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os seguidos en nuestra unidad diagnosticados previamente de EII y que hubiesen precisado durante su seguimiento determinaci&#243;n de niveles de tiopur&#237;nicos&#46; Los pacientes tomaban el f&#225;rmaco desde&#44; al menos&#44; 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas antes&#46; Los criterios para determinaci&#243;n de tiopur&#237;nicos en sangre fueron&#58; mal control de la enfermedad o sub&#243;ptimo en la remisi&#243;n&#44; aparici&#243;n de efectos adversos o dudas sobre su cumplimiento&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recogi&#243; mediante revisi&#243;n de historias cl&#237;nicas informaci&#243;n referente a variables demogr&#225;ficas y de la enfermedad &#40;fenotipo de enfermedad&#44; cl&#237;nica al inicio&#44; estudio al diagn&#243;stico e &#237;ndice de actividad&#41;&#44; as&#237; como determinaciones anal&#237;ticas &#40;serolog&#237;a&#44; hemograma&#44; PCR&#44; bioqu&#237;mica&#41; y valoraci&#243;n antropom&#233;trica&#46; Se obtuvieron valores de an&#225;lisis en plasma de niveles de 6-TGN&#44; 6-MMP&#44; cocientes 6-MMP&#47;6-TGN y 6-TGN&#47;6-MMP&#44; actividad de TPMT&#44; dosis de AZA o 6-MP que estuviera tomando el paciente por v&#237;a oral&#44; formulaciones utilizadas &#40;comprimidos principalmente&#44; en ocasiones soluciones seg&#250;n la edad&#41;&#44; medicaci&#243;n concomitante y actitud terap&#233;utica tras la monitorizaci&#243;n de los niveles &#40;aumento de dosis&#44; cambio de f&#225;rmaco&#44; retirada de medicaci&#243;n o actitud sin cambios&#41;&#46; Se defini&#243; remisi&#243;n cl&#237;nica si el &#237;ndice ponderado de actividad de la enfermedad de Crohn pedi&#225;trica &#40;<span class="elsevierStyleItalic">weighted Paediatric Crohn&#39;s Disease Activity Index</span> &#91;wPCDAI&#93;&#41; era &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#44;5 o si el &#237;ndice de actividad de la colitis ulcerosa pedi&#225;trica &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index</span> &#91;PUCAI&#93;&#41; era &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 para EC y CU&#44; respectivamente&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Determinaci&#243;n de metabolitos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se analizaron los niveles de 6-TGN y 6-MMP &#40;pmol&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">8</span> eritrocitos&#41; en plasma mediante cromatograf&#237;a l&#237;quida de alta eficacia&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; un estudio descriptivo de la muestra y de las variables con valores medios&#44; desviaci&#243;n est&#225;ndar&#44; mediana y rango intercuartil&#44; seg&#250;n se ajustase a un modelo normal o no&#46; Para variables cualitativas se us&#243; el test chi-cuadrado o de Fisher&#44; y se us&#243; el t de Student para muestras independientes para comparar medias&#44; una vez comprobada la normalidad de la muestra y la igualdad de varianzas&#59; en caso contrario&#44; se us&#243; el test de Mann-Whitney o el test de Welch&#46; Los modelos predictivos de respuesta se construyeron mediante pruebas de regresi&#243;n log&#237;stica univariante y multivariante&#46; Las variables que presentaron diferencias estad&#237;sticamente significativas o una tendencia &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;15&#41; en los an&#225;lisis univariantes entre los pacientes en actividad junto a las variables que&#44; por conocimientos te&#243;ricos o emp&#237;ricos&#44; se consider&#243; que pod&#237;an estar relacionadas con la variable dependiente se utilizaron para la construcci&#243;n del modelo&#46; La selecci&#243;n de las variables del modelo se realiz&#243; mediante un an&#225;lisis multivariado y se utiliz&#243; como m&#233;todo de inclusi&#243;n de las variables por pasos &#171;hacia atr&#225;s&#187;&#46; La magnitud de la asociaci&#243;n entre las variables predictivas del modelo y la variable dependiente se midi&#243; mediante las odds ratio &#40;OR&#41; y sus correspondientes IC del 95&#37;&#46; Se consider&#243; significativo un valor de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Consentimiento informado</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio se ha llevado a cabo tras la aprobaci&#243;n del mismo por el CEIC del centro y siguiendo sus directrices&#46; Los autores declaran que han obtenido la informaci&#243;n mediante revisi&#243;n de historias cl&#237;nicas siguiendo los procesos determinados por el hospital&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Resultados</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizaron un total de 140 determinaciones a los 72 pacientes incluidos en el estudio&#46; La media de determinaciones por paciente fue de 1&#44;94<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;09&#46; No hubo diferencias entre las caracter&#237;sticas basales de los pacientes diagnosticados de CU y EC&#44; salvo la necesidad de biol&#243;gico durante el seguimiento &#40;mayor en EC&#41; y el tratamiento empleado durante el mismo&#44; que vari&#243; entre ambas&#46; Las caracter&#237;sticas de los pacientes incluidos se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dosis de AZA empleada para el tratamiento se ajust&#243; a las recomendaciones de la literatura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; aunque hasta el 61&#44;5&#37; de los pacientes presentaban niveles de 6-TGN por debajo de rango &#243;ptimo&#44; y en el 7&#44;4&#37; de las determinaciones los niveles de 6-MMP estaban en rango de toxicidad&#46; Los valores de los metabolitos obtenidos en plasma se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46; En la mayor&#237;a de casos se increment&#243; la dosis de tiopur&#237;nicos tras la determinaci&#243;n de niveles de los mismos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis de regresi&#243;n log&#237;stica no encontr&#243; relaci&#243;n entre la actividad&#47;remisi&#243;n de la enfermedad y los niveles de 6-TGN&#44; dosis de azatioprina &#40;mg&#47;kg o mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; diaria ni tampoco con los cocientes 6-TGN&#47;6-MMP y 6-MMP&#47;6-TGN&#46; Los niveles de metabolitos en funci&#243;n de la actividad de la enfermedad se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Adherencia terap&#233;utica</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La medici&#243;n de niveles de tiopur&#237;nicos permiti&#243; detectar 4 casos de no cumplimentaci&#243;n terap&#233;utica&#44; lo que supone una tasa de cumplimentaci&#243;n superior al 95&#37;&#46; Rehistoriando a estos pacientes y a sus familias se identificaron los factores responsables de la falta de cumplimiento&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Efectos secundarios</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 17 casos el paciente estaba sobredosificado &#40;6-TGN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>450<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pmol&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">8</span> eritrocitos&#41; o metabolizaba por ruta metab&#243;lica alternativa &#40;6-TGN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>230 y 6-MMP<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#46;700<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pmol&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">8</span> eritrocitos&#41;&#46; No obstante&#44; en ninguno de los casos se constat&#243; hepatotoxicidad ni mielotoxicidad&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Discusi&#243;n</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de nuestro estudio ponen de manifiesto que un alto porcentaje de casos presentaban niveles de 6-TGN inferiores a los considerados terap&#233;uticos&#44; y hasta el 7&#44;4&#37; tuvieron en el momento del an&#225;lisis niveles de 6-MMP en rango t&#243;xico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio reciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> mostr&#243; resultados similares en cuanto a infradosificaci&#243;n de tiopur&#237;nicos en su serie &#40;45&#44;6&#37;&#41;&#44; demostrando que la monitorizaci&#243;n de niveles ayuda a detectar casos potenciales en los que el incremento de dosis de AZA pueda ayudar a mantener la remisi&#243;n sin necesidad de administrar nuevos f&#225;rmacos&#44; tal y como recomiendan las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;15</span></a>&#44; ya que estudios previos describen tasas de remisi&#243;n mayores dependientes de la dosis de AZA y de 6-MMP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra de las ventajas potenciales de la monitorizaci&#243;n de niveles es prevenir la toxicidad relacionada con los f&#225;rmacos&#44; ya que se comprueba que aproximadamente el 20-30&#37; de los pacientes tienen que abandonar el tratamiento por la aparici&#243;n de efectos adversos relacionados con &#233;l<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">17-19</span></a>&#46; Cierto tipo de hepatotoxicidad est&#225; relacionada con los niveles de 6-MMP&#44; sugiri&#233;ndose la presencia de niveles mayores de 5&#46;700<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pmol&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">8</span> eritrocitos en sangre de 6-MMP como factor de riesgo de da&#241;o hep&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;10</span></a>&#46; En nuestra serie&#44; 10 determinaciones de 6-MMP &#40;7&#44;4&#37;&#41; presentaban niveles en rango de hepatotoxicidad&#44; cifras similares a las encontradas en otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Respecto a la 6-TGN&#44; diversos trabajos apoyan la hip&#243;tesis de que sus niveles se correlacionan con el riesgo de presentar mielotoxicidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a> incluso precozmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> y&#44; por tanto&#44; su monitorizaci&#243;n y adecuaci&#243;n posterior podr&#237;an evitar cierto n&#250;mero de casos&#46; En nuestro estudio&#44; hasta en el 5&#37; de las determinaciones de metabolitos se detectaron cifras superiores a lo recomendado&#44; similar a la incidencia global del 7&#37; descrita por Gisbert y Gomoll&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> en una revisi&#243;n sistem&#225;tica&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#218;nicamente 9 pacientes de 67 que estaban en monoterapia con AZA &#40;13&#44;4&#37;&#41; tuvieron que a&#241;adir biol&#243;gicos al tratamiento&#44; dato similar al 12&#37; reportado por Su&#225;rez et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; El tiempo medio de seguimiento previo de enfermedad al inicio de biol&#243;gico fue de 4&#44;41<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#44; y 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses del tratamiento en monoterapia con AZA en pacientes con EC &#40;fenotipo mayoritario que precisa utilizaci&#243;n de biol&#243;gicos en nuestra serie&#44; siendo la diferencia estad&#237;sticamente significativa respecto a los pacientes con CU&#41;&#46; Con la monitorizaci&#243;n de niveles de tiopur&#237;nicos el paso a terapia con biol&#243;gicos u otros tratamientos podr&#237;a disminuir potencialmente&#44; aunque es cierto que en la actualidad estos f&#225;rmacos son cada vez m&#225;s utilizados en pacientes con EII&#46; En nuestra experiencia&#44; la serie de pacientes en tratamiento con biol&#243;gicos es cada vez mayor&#44; siendo m&#225;s estrictos con la aparici&#243;n de ciertos efectos adversos asociados a las tiopurinas&#46; Adem&#225;s&#44; los f&#225;rmacos biol&#243;gicos presentan mejor perfil de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; y es sabido que se consigue curaci&#243;n mucosa en mayor porcentaje de pacientes con estos &#250;ltimos y tambi&#233;n en comboterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; desde una perspectiva econ&#243;mica creemos que la monitorizaci&#243;n de tiopur&#237;nicos puede resultar coste-efectiva&#44; situaci&#243;n evaluada por otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; debido en parte al bajo coste en relaci&#243;n con otras opciones terap&#233;uticas&#44; como los f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#46; No obstante&#44; se precisan m&#225;s estudios de este tipo para poder realizar una recomendaci&#243;n clara al respecto&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con estudios previos realizados en adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a> y en contra a lo reportado por otros autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;30&#44;31</span></a>&#44; no encontramos relaci&#243;n entre los niveles de 6-TGN y la actividad de la enfermedad&#44; probablemente debido al alto n&#250;mero de p&#233;rdidas registrado&#44; al tratarse de un estudio retrospectivo y no disponer de puntuaci&#243;n exacta de wPCDAI o PUCAI en el momento de la visita del paciente&#44; motivado en la mayor&#237;a de los casos por ausencia de estudio anal&#237;tico concomitante con el momento de la extracci&#243;n de niveles&#46; A la hora de interpretar los resultados hay que tener en cuenta las caracter&#237;sticas basales de la poblaci&#243;n de estudio&#44; lo que puede limitar la validez externa&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; en el estudio de Lee et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> los niveles de tiopur&#237;nicos fueron tomados en pacientes que tomaban azatioprina en comboterapia con mesalazina y no en monoterapia&#46; Adem&#225;s&#44; la dosis media de AZA en dicho estudio es muy inferior a la que tomaban los pacientes en nuestro estudio &#40;media de 1&#44;01<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a en dicho estudio frente a 2&#44;54<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a en nuestro centro&#41;&#44; lo que puede influir en los resultados&#44; ya que niveles superiores a dicha cifra se correlacionar&#225;n m&#225;s activamente con la remisi&#243;n&#44; a tenor de diversas gu&#237;as en las que se recomienda la utilizaci&#243;n de cifras superiores a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a de AZA en la EII<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> en pacientes con actividad normal de TPMT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Otra explicaci&#243;n podr&#237;a ser que la poblaci&#243;n de dicho estudio es eminentemente de raza asi&#225;tica&#44; en tanto que nuestros pacientes son de raza mediterr&#225;nea o magreb&#237; en su mayor&#237;a&#44; y los niveles de AZA necesarios para mantener la remisi&#243;n pudieran diferir en funci&#243;n de la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; En una revisi&#243;n sistem&#225;tica&#44; Konidari et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> concluyeron que los niveles de tiopurinas no ayudan a predecir la remisi&#243;n cl&#237;nica pero facilitan la optimizaci&#243;n del tratamiento y pueden prevenir casos de toxicidad&#44; mientras que un metaan&#225;lisis reciente concluy&#243; que los niveles de 6-TGN s&#237; presentan asociaci&#243;n con las tasas de remisi&#243;n&#44; atribuyendo los resultados controvertidos a la heterogeneidad de los estudios publicados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a las limitaciones&#44; la principal debilidad de nuestro estudio es su car&#225;cter retrospectivo&#46; Por el contrario&#44; el alto n&#250;mero de determinaciones y el elevado seguimiento realizado a los pacientes supone una de sus principales fortalezas&#44; as&#237; como la ausencia de estudios similares en nuestro medio&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A tenor de la experiencia en nuestro centro podemos concluir que la monitorizaci&#243;n de niveles de tiopur&#237;nicos en pacientes pedi&#225;tricos con EII supone un m&#233;todo eficaz para la adecuaci&#243;n terap&#233;utica&#44; que posiblemente ayude a optimizar la terapia y evite en muchos casos la escalada a otros tratamientos&#44; generalmente f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#46; Asimismo&#44; puede tratarse de una herramienta &#250;til a la hora de detectar niveles elevados del f&#225;rmaco que potencialmente pudiesen causar toxicidad&#44; consigui&#233;ndose con la determinaci&#243;n de los mismos la posibilidad de prevenir dicha toxicidad y siendo&#44; por tanto&#44; una buena opci&#243;n a la hora de optimizar el seguimiento m&#233;dico en dichos pacientes&#46; Creemos que dicha pr&#225;ctica se deber&#237;a implementar en la mayor&#237;a de los centros&#46; Se precisan m&#225;s estudios que ayuden a delimitar de forma clara el porcentaje de pacientes que se benefician de la monitorizaci&#243;n y las circunstancias para realizar la misma&#44; as&#237; como estudios farmacogen&#233;ticos que delimiten el riesgo individual de cada paciente&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflicto de intereses</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad de Crohn&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Colitis ulcerosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">n</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Sexo &#40;H&#47;M&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25&#47;22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#47;14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;458&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Edad al diagn&#243;stico &#40;media</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#177;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">DE&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&#44;87<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&#44;21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;069&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Raza &#40;mediterr&#225;nea&#47;magreb&#237;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41&#47;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20&#47;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;417&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Antropometr&#237;a al diagn&#243;stico &#40;&#62;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">5</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">a&#241;os&#41; &#40;media</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#177;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">DE&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Peso &#40;kg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">36&#44;41<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">31&#44;26<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;63&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;183&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Z-score peso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;0&#44;54<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;0&#44;57<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;72&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;298&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Talla &#40;cm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">144&#44;72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&#44;77&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">137&#44;71<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;208&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Z-score talla&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;0&#44;17<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;0&#44;04<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;633&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IMC &#40;kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17&#44;21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;86&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;107&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Z-score IMC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;0&#44;72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;0&#44;69<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;71&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;228&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Historia familiar &#40;S&#237;&#47;No&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9&#47;38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#47;20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;931&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Actividad TPMT &#40;U&#47;ml RBC&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5-13&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 13&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tiempo seguimiento&#44; a&#241;os &#40;mediana&#47;RIQ&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;95&#47;1&#44;81&#58;3&#44;20-5&#44;01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;30&#47;3&#44;79&#58;2&#44;28-6&#44;07&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;762&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Necesidad de biol&#243;gico &#40;S&#237;&#47;No&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">32&#47;15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#47;19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tiempo hasta inicio biol&#243;gico en pacientes en monoterapia&#44; meses &#40;mediana&#47;RIQ&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14&#44;16&#47;19&#44;29&#58;7&#44;74-27&#44;03&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">31&#44;57&#47;44&#44;36&#58;1&#44;82-46&#44;17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;425&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Otros f&#225;rmacos empleados durante el seguimiento &#40;n&#250;mero de pacientes&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tacrolimus oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tacrolimus rectal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;282&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Esteroides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;159&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Nutrici&#243;n enteral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5-ASA oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5-ASA rectal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Metabolitos en plasma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mediana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">RIQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor en rango&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Por encima de rango&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Por debajo de rango&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6-TGN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">211&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">140 &#40;141-281&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">47 &#40;33&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7 &#40;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">85 &#40;61&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">6-MMP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1&#46;321&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#46;299&#44;39 &#40;490&#44;1-2&#46;789&#44;48&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">126 &#40;92&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10 &#40;7&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">6-TGN&#47;6-MMP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;30 &#40;0&#44;06-0&#44;36&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Dosis empleada AZA &#40;mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;54&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;53 &#40;2&#44;25-2&#44;77&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t">Ninguna actitud&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">57 &#40;40&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Modificaci&#243;n del tratamiento</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">77 &#40;55&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aumento de dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">62 &#40;45&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n de dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5 &#40;3&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Suspensi&#243;n de f&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8 &#40;5&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Cambio de formulaci&#243;n &#40;paso de soluci&#243;n a comprimido o viceversa&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 &#40;1&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Inicio de otro f&#225;rmaco &#40;metrotexato&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 &#40;1&#44;25&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inicio de biol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9&#47;67 &#40;13&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Metabolitos en plasma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#46;235&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">5&#44;89&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">3&#46;409&#44;55 &#40;581&#44;45-3&#46;991&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;28 &#40;0&#44;07-0&#44;35&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Pacientes en actividad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mediana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">210&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#46;321&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7&#44;24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 16954033
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.anpedi.2019.10.005

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	22	12	34
2024 Octubre	201	31	232
2024 Septiembre	158	32	190
2024 Agosto	195	67	262
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2024 Junio	220	37	257
2024 Mayo	214	32	246
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2023 Noviembre	169	43	212
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2021 Junio	85	55	140
2021 Mayo	66	47	113
2021 Abril	285	112	397
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2021 Febrero	64	22	86
2021 Enero	78	39	117
2020 Diciembre	84	30	114
2020 Noviembre	69	35	104
2020 Octubre	95	31	126
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2020 Agosto	102	44	146
2020 Julio	402	101	503
2020 Junio	67	12	79
2020 Mayo	72	19	91
2020 Abril	46	12	58
2020 Marzo	59	21	80
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2020 Enero	60	13	73
2019 Diciembre	294	69	363
2019 Noviembre	28	14	42

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