Implicaciones en pediatría del primer consenso internacional para el diagnóstico y asistencia a pacientes con pseudohipoparatiroidismo y enfermedades relacionadas

array:25 ["pii" => "S1695403318305459" "issn" => "16954033" "doi" => "10.1016/j.anpedi.2018.11.014" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2019-02-01" "aid" => "2564" "copyright" => "Asociación Española de Pediatría" "copyrightAnyo" => "2018" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "An Pediatr (Barc). 2019;90:125.e1-125.e12" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 2346 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 108 "HTML" => 1661 "PDF" => 577 ] ] "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:20 [ "pii" => "S234128791930002X" "issn" => "23412879" "doi" => "10.1016/j.anpede.2019.01.001" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2019-02-01" "aid" => "2564" "copyright" => "Asociación Española de Pediatría" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "An Pediatr (Barc). 2019;90:125.e1-125.e12" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 1380 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 87 "HTML" => 940 "PDF" => 353 ] ] "en" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Special Article" "titulo" => "Implication in Paediatrics of the First International Consensus Statement for the Diagnosis and management of pseudohypoparathyroidism and related disorders" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "en" 1 => "es" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "125.e1" "paginaFinal" => "125.e12" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "es" => array:1 [ "titulo" => "Implicaciones en pediatría del primer consenso internacional para el diagnóstico y asistencia a pacientes con pseudohipoparatiroidismo y enfermedades relacionadas" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "en" => true "es" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figure 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2193 "Ancho" => 3167 "Tamanyo" => 461387 ] ] "descripcion" => array:1 [ "en" => "Molecular algorithm for the confirmation of diagnosis of PHP and related disorders. If the patient presents with Albright hereditary osteodystrophy (AHO), genetic alterations at GNAS should be assessed, including point mutations (sequencing) and genomic rearrangements. Once the variant is found, its pathogenicity should be confirmed according to guidelines<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">40</a>, and, when possible, the parental origin should be determined. In the absence of AHO, the investigation should start with the assessment of epigenetic alterations. Based on the results of the investigation of the methylation status, further tests will be performed to reach the final diagnosis: (a) if the methylation defect is restricted to GNAS A/B:TSS-DMR, STX16 deletions should be screened for, and, if present, the diagnosis of autosomal dominant-pseudohypoparathyroidism type 1B (AD-PHP1B) is confirmed; (b) if methylation is abnormal at the four DMRs, paternal uniparental disomy of chromosome 20 (UPD(20q)pat) should be screened for; (c) in the absence of UPD(20q)pat, deletions at NESP/AS should be screened for; (d) if no genetic cause is identified as the cause of the methylation defect, the sporadic form of the disease (sporPHP1B) is suspected. After exclusion of the GNAS locus as the cause of the phenotype, and in patients with AHO, pseudohypoparathyroidism (PHP)-related genes should be sequenced (that is, at least PDE4D and PRKAR1A). Squares in yellow indicate the technology; in green, the final molecular confirmation; and in grey, suggested future steps or research. ICRs, imprinting control regions; MLID, multi-locus imprinting disturbance; NGS, next-generation sequencing; POH, progressive osseous heteroplasia; RT-PCR, reverse-transcription PCR; SNP, single-nucleotide polymorphism; STRs, short tandem repeats (microsatellites); UPD, uniparental disomy; VUS, variant of uncertain significance; WES, whole exome sequencing; WGS, whole genome sequencing." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Gabriel Ángel Martos-Moreno, Beatriz Lecumberri, Guiomar Pérez de Nanclares" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Gabriel Ángel" "apellidos" => "Martos-Moreno" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Beatriz" "apellidos" => "Lecumberri" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Guiomar" "apellidos" => "Pérez de Nanclares" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "Traduccion" => array:1 [ "es" => array:9 [ "pii" => "S1695403318305459" "doi" => "10.1016/j.anpedi.2018.11.014" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1695403318305459?idApp=UINPBA00005H" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S234128791930002X?idApp=UINPBA00005H" "url" => "/23412879/0000009000000002/v1_201902020626/S234128791930002X/v1_201902020626/en/main.assets" ] ] "itemSiguiente" => array:19 [ "pii" => "S1695403318301243" "issn" => "16954033" "doi" => "10.1016/j.anpedi.2018.03.007" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2019-02-01" "aid" => "2411" "copyright" => "Asociación Española de Pediatría" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/" "subdocumento" => "sco" "cita" => "An Pediatr (Barc). 2019;90:126-7" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 3643 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 159 "HTML" => 2858 "PDF" => 626 ] ] "es" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Imágenes en pediatría" "titulo" => "Anetodermia secundaria a moluscos contagiosos" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "126" "paginaFinal" => "127" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Anetoderma secondary to molluscum contagiosum" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 831 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 138880 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "A) En costado izquierdo, áreas cutáneas con herniación, ovales y de color de piel normal. B) A mayor detalle, herniación de lesiones." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Benigno Monteagudo, Miguel Cabanillas, Laura Rosende, Elvira León-Muiños" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Benigno" "apellidos" => "Monteagudo" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Miguel" "apellidos" => "Cabanillas" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Laura" "apellidos" => "Rosende" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Elvira" "apellidos" => "León-Muiños" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1695403318301243?idApp=UINPBA00005H" "url" => "/16954033/0000009000000002/v1_201902020612/S1695403318301243/v1_201902020612/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:20 [ "pii" => "S1695403318305460" "issn" => "16954033" "doi" => "10.1016/j.anpedi.2018.11.015" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2019-02-01" "aid" => "2565" "copyright" => "Asociación Española de Pediatría" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "An Pediatr (Barc). 2019;90:124.e1-124.e11" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 4423 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 113 "HTML" => 3161 "PDF" => 1149 ] ] "es" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Asociación Española de Pediatría" "titulo" => "Amenazas, desafíos y oportunidades para la salud medioambiental pediátrica en Europa, América Latina y el Caribe" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "124.e1" "paginaFinal" => "124.e11" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Threats, challenges and opportunities for paediatric environmental health in Europe, Latin America and the Caribbean" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1298 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 142011 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "La etapa con mayor retorno económico de la inversión es el embarazo y los primeros 5 años. Fuente: Con permiso de Heckman & Carneiro Human Social Policy, 2003, RAND, Benefits and Costs of Early-Childhood Interventions, A Documented Briefing, Lynn A. Karoly, Susan S. Everingham, Jill Hoube, Rebecca Kilburn, C. Peter Rydell, Matthew Sanders, Peter W. Greenwood, April, 1997." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Juan Antonio Ortega-García, Lydia Tellerías, Josep Ferrís-Tortajada, Elena Boldo, Ferran Campillo-López, Peter van den Hazel, Sandra Cortes-Arancibia, Rebeca Ramis, Marisa Gaioli, Rebeca Monroy-Torres, Constanza Farias-Guardia, Mirta Borras, Karla Yohannessen, Marcelino García-Noriega-Fernández, Alberto Cárceles-Álvarez, Diana Carolina Jaimes-Vega, Marcia Cordero-Rizo, Fernando López-Hernández, Luz Claudio" "autores" => array:19 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Juan Antonio" "apellidos" => "Ortega-García" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Lydia" "apellidos" => "Tellerías" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Josep" "apellidos" => "Ferrís-Tortajada" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Elena" "apellidos" => "Boldo" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Ferran" "apellidos" => "Campillo-López" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Peter" "apellidos" => "van den Hazel" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "Sandra" "apellidos" => "Cortes-Arancibia" ] 7 => array:2 [ "nombre" => "Rebeca" "apellidos" => "Ramis" ] 8 => array:2 [ "nombre" => "Marisa" "apellidos" => "Gaioli" ] 9 => array:2 [ "nombre" => "Rebeca" "apellidos" => "Monroy-Torres" ] 10 => array:2 [ "nombre" => "Constanza" "apellidos" => "Farias-Guardia" ] 11 => array:2 [ "nombre" => "Mirta" "apellidos" => "Borras" ] 12 => array:2 [ "nombre" => "Karla" "apellidos" => "Yohannessen" ] 13 => array:2 [ "nombre" => "Marcelino" "apellidos" => "García-Noriega-Fernández" ] 14 => array:2 [ "nombre" => "Alberto" "apellidos" => "Cárceles-Álvarez" ] 15 => array:2 [ "nombre" => "Diana Carolina" "apellidos" => "Jaimes-Vega" ] 16 => array:2 [ "nombre" => "Marcia" "apellidos" => "Cordero-Rizo" ] 17 => array:2 [ "nombre" => "Fernando" "apellidos" => "López-Hernández" ] 18 => array:2 [ "nombre" => "Luz" "apellidos" => "Claudio" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S2341287919300031" "doi" => "10.1016/j.anpede.2018.11.008" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2341287919300031?idApp=UINPBA00005H" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1695403318305460?idApp=UINPBA00005H" "url" => "/16954033/0000009000000002/v1_201902020612/S1695403318305460/v1_201902020612/es/main.assets" ] "es" => array:19 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Artículo especial" "titulo" => "Implicaciones en pediatría del primer consenso internacional para el diagnóstico y asistencia a pacientes con pseudohipoparatiroidismo y enfermedades relacionadas" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "125.e1" "paginaFinal" => "125.e12" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Gabriel Ángel Martos-Moreno, Beatriz Lecumberri, Guiomar Pérez de Nanclares" "autores" => array:3 [ 0 => array:4 [ "nombre" => "Gabriel Ángel" "apellidos" => "Martos-Moreno" "email" => array:2 [ 0 => "gabrielangel.martos@salud.madrid.org" 1 => "gabrielangelmartos@yahoo.es" ] "referencia" => array:4 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:2 [ "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] 3 => array:2 [ "etiqueta" => "*" "identificador" => "cor0005" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Beatriz" "apellidos" => "Lecumberri" "referencia" => array:3 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "d" "identificador" => "aff0020" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "e" "identificador" => "aff0025" ] 2 => array:2 [ "etiqueta" => "f" "identificador" => "aff0030" ] ] ] 2 => array:3 [ "nombre" => "Guiomar" "apellidos" => "Pérez de Nanclares" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "g" "identificador" => "aff0035" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:7 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Endocrinología, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús; Instituto de Investigación Sanitaria Hospital La Princesa (IIS La Princesa), Madrid, España" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Departamento de Pediatría, Universidad Autónoma de Madrid (UAM), Madrid, España" "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:3 [ "entidad" => "CIBERobn, ISCIII, Madrid, España" "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] 3 => array:3 [ "entidad" => "Departamento de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España" "etiqueta" => "d" "identificador" => "aff0020" ] 4 => array:3 [ "entidad" => "Departamento de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid (UAM), Madrid, España" "etiqueta" => "e" "identificador" => "aff0025" ] 5 => array:3 [ "entidad" => "Grupo de Investigación en Enfermedades Endocrinas, Instituto de Investigación Sanitaria Hospital La Paz (IdiPaZ), Madrid, España" "etiqueta" => "f" "identificador" => "aff0030" ] 6 => array:3 [ "entidad" => "Grupo de Investigación de Enfermedades Raras, Laboratorio de (Epi)Genética Molecular, Instituto de Investigación Sanitaria BioAraba, OSI Araba-Txagorritxu, Vitoria-Gasteiz, España" "etiqueta" => "g" "identificador" => "aff0035" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Implication in Paediatrics of the First International Consensus Statement for the Diagnosis and management of pseudohypoparathyroidism and related disorders" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2193 "Ancho" => 3167 "Tamanyo" => 480807 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Algoritmo del estudio molecular para la confirmación del diagnóstico de PHP y enfermedades relacionadas. Si el paciente presenta osteodistrofia hereditaria de Albright (OHA), hay que descartar la presencia de alteraciones genéticas en GNAS, incluyendo mutaciones puntuales (secuenciación) y reordenamientos genómicos. Una vez que la variante ha sido identificada, debe confirmarse su patogenicidad de acuerdo con las guías clínicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">40</a> y, cuando sea posible, debe determinarse el origen parental. En ausencia de OHA, el estudio debe comenzar por la búsqueda de alteraciones epigenéticas. En función del patrón de metilación obtenido, se necesitarán estudios posteriores para alcanzar el diagnóstico definitivo: a)si el defecto de la metilación está restringido a GNAS A/B:TSS DMR, deberán buscarse las deleciones de STX16 y, si se encuentran, se confirmará el diagnóstico de PHP1B autosómico dominante (AD-PHP1B); b)si la metilación afecta a los cuatro DMR, debería analizarse la posibilidad de disomía uniparental paterna del cromosoma 20 (patUPD20q); c)si no se encontrara la patUPD20q, deberían estudiarse las deleciones en NESP/AS; d)si no se identifican causas genéticas subyacentes a las alteraciones de la metilación, es probable que el paciente presente la forma esporádica de PHP1B (spor-PHP1B). Una vez descartadas las alteraciones en el locus GNAS como la causa del fenotipo, y en pacientes con OHA, deberían secuenciarse los genes responsables de las enfermedades relacionadas a PHP (es decir, al menos PDE4D y PRKAR1A). Los cuadros en amarillo indican la tecnología; en verde, la confirmación molecular definitiva; en gris se sugieren los pasos de investigación/futuros a realizar. MLID: trastornos causados por alteración de la impronta en múltiples loci (multi-locus imprinting disturbance); NGS: secuenciación masiva (next-generation sequencing); STRs: microsatélites (short tandem repeats); UPD: disomía uniparental; VUS: variante de significado incierto; WES: secuenciación de exoma (whole exome sequencing); WGS: secuenciación de genoma completo (whole genome sequencing)." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEl pseudohipoparatiroidismo (PHP) y sus enfermedades relacionadas engloban a un grupo de patologías caracterizadas por hallazgos físicos que suelen incluir, con frecuencia variable, acortamientos óseos predominantemente acromélicos, talla baja, obesidad de inicio precoz y osificaciones ectópicas, así como alteraciones endocrinológicas que incluyen resistencia a la hormona paratiroidea (PTH) y estimulante del tiroides (TSH). Estas enfermedades están causadas por alteraciones genéticas y/o epigenéticas en la vía de señalización de PTH/PTHrP a través de la proteína Gsα<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">1</a>.Este documento es una versión abreviada, dirigida a las consideraciones y recomendaciones más relevantes en la edad pediátrica, del primer consenso internacional para el diagnóstico y atención a pacientes con pseudohipoparatiroidismo y enfermedades relacionadas, recientemente publicado en la revista Nature Reviews Endocrinology<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">2</a>. Es reseñable la participación de representantes de las asociaciones de pacientes en la elaboración de este documento de consenso, entre ellas, de la asociación española (asociacionpacientesphp@gmail.com).Diagnóstico clínicoEl PHP y sus enfermedades relacionadas presentan una considerable variabilidad clínica. Algunas de sus manifestaciones pueden pasar desapercibidas con frecuencia en niños muy pequeños, principalmente las osificaciones, la braquidactilia o la hipocalcemia, que suelen apreciarse con el paso del tiempo.Definiciones clínicasEl término «osteodistrofia hereditaria de Albright» (OHA) se emplea para identificar un conjunto de manifestaciones clínicas originariamente descritas por F. Albright y que incluyen: cara redondeada, hábito pícnico con talla baja, braquidactilia (que puede aparecer tardíamente) y osificaciones ectópicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">3</a>. El retraso en el desarrollo intelectivo se incluyó posteriormente como una característica adicional (aunque principalmente aparece en los pacientes con PHP1A); asimismo, la obesidad, particularmente la de inicio precoz, así como la macrocefalia relativa para la altura pueden ser parte del fenotipo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">4-6</a>.El PHP1A se definió inicialmente como la asociación de resistencia a múltiples hormonas, incluyendo PTH y TSH, fenotipo OHA y actividad Gsα disminuida en ensayos in vitro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">7</a>. La resistencia a TSH suele ser detectada precozmente, incluso en el cribado neonatal, mientras que la resistencia a PTH se suele desarrollar posteriormente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">8,9</a>. De forma similar, la braquidactilia se desarrolla progresivamente, haciéndose evidente habitualmente antes de la pubertad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">10</a>. Se han descrito otras características adicionales en pacientes afectos de PHP1A (reducción de la longitud neonatal, obesidad de inicio precoz, alteraciones cognitivas). Es decir, es posible que un paciente con una obesidad muy precoz o con hipotiroidismo neonatal presente PHP1A, cuyo perfil clínico/bioquímico clásico (resistencia a la PTH y/o braquidactilia) aún no sea manifiesto y esto implique un retraso en el diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">2</a>.El PHP1C se ha definido como la asociación de todas las características del PHP1A, pero con demostración de actividad normal Gsα en los ensayos de complementación in vitro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">11</a>. Debido al solapamiento con el PHP1A y a la falta de estudio de la actividad Gsα en la mayor parte de publicaciones —y consecuentemente a la falta de diferenciación entre PHP1A y PHP1C— tanto en este documento como en el del consenso original, no se ha diferenciado específicamente el PHP1C, considerándolo una variante del PHP1A, tanto en el texto como en las recomendaciones, a menos que se señale lo contrario.El PHP1B se describió inicialmente como la resistencia aislada a PTH, en ausencia de fenotipo OHA y con niveles normales de actividad Gsα. Algunos pacientes con PHP1B presentan características bioquímicas y algunos rasgos del fenotipo OHA superponibles al PHP1A (siendo difícil su diferenciación)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">12,13</a>.El pseudo-PHP (PPHP) se definió como la existencia de fenotipo OHA, con actividad Gsα disminuida, en ausencia de resistencia a PTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">14</a>. La presencia de osificaciones subcutáneas es frecuente (en forma de osteoma cutis o placas óseas) en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">15</a>, y en algunos casos puede existir resistencia leve a PTH y TSH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">16</a>.La heteroplasia ósea progresiva (HOP) consiste en la presencia de osificaciones ectópicas que se extienden progresivamente en profundidad en el tejido conectivo. Los pacientes afectos de HOP habitualmente no manifiestan otros signos de OHA y presentan una sensibilidad normal a PTH. Las osificaciones pueden determinar graves anquilosis de las articulaciones implicadas e hipocrecimiento local<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">17</a>.La acrodisostosis se define como la asociación de braquidactilia grave, disostosis facial e hipoplasia de la raíz nasal. La braquidactilia habitualmente afecta a las falanges, metacarpos y metatarsos, con la excepción de los primeros dedos de las extremidades. En las radiografías, las epífisis adoptan una apariencia cónica, la maduración esquelética está acelerada y estas alteraciones pueden estar ya presentes al nacimiento o poco tiempo después<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">18</a>.El PHP tipo 2 se caracteriza por el incremento de AMPc en respuesta a la administración exógena de PTH pero con respuesta fosfatúrica deficiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">19</a>. La causa molecular de esta variante de la enfermedad es desconocida en el momento actual.Principales características clínicas del pseudohipoparatiroidismo y enfermedades relacionadasEl diagnóstico de estas enfermedades en la etapa pediátrica puede ser difícil debido a que muchas de las manifestaciones que se asocian con ellas son poco específicas. El diagnóstico diferencial de los pacientes con obesidad, hipotiroidismo de inicio precoz (incluso congénito), talla baja y/o braquidactilia es muy amplio e incluye múltiples enfermedades endocrinológicas y entidades sindrómicas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">2</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>En la mayor parte de pacientes con PHP las manifestaciones clínicas más significativas son los síntomas de hipocalcemia derivados de la resistencia a PTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">20</a> (que suele ser de aparición tardía en la infancia)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">21</a>. Los periodos de crecimiento acelerado (que determinan requerimientos incrementados de calcio) o la deficiencia nutricional de calcio o vitaminaD pueden desencadenar o intensificar los síntomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">22</a>.Las primeras alteraciones bioquímicas en observarse suelen ser la elevación de la PTH y de la fosfatemia, seguidas por la hipocalcemia (con hipocalciuria y niveles normales o bajos de calcitriol), en una instauración progresiva a lo largo de meses, e incluso años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">23,24</a>.El hiperparatiroidismo secundario prolongado, con hipocalcemia crónica y deficiencia 1,25(OH)2 vitaminaD, se ha asociado con el desarrollo de hiperparatiroidismo terciario en pacientes adultos y con PHP1B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">25</a> (aunque pudiera observarse también en adolescentes) y puede ocasionar también la resorción ósea y desmineralización similares a los observados en el raquitismo.La resistencia a PTH también está presente en pacientes con acrodisostosis causada por mutaciones en PRKAR1A, aunque la presencia de hipocalcemia no ha sido documentada. Los pacientes con mutaciones en PDE4D habitualmente presentan niveles normales de PTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">26</a>.La osificación ectópica aparece en enfermedades causadas por la alteración molecular del gen GNAS tales como PHP1A/1C, PPHP y HOP. La osificación ectópica no es sinónimo de calcificación, ni se relaciona con la calcemia o la fosforemia. Puede ser detectada en forma de placas (osteoma cutis) al nacimiento o en los primeros años de vida de los pacientes, o como nódulos aislados en niños. Los nódulos pueden ser múltiples, duros a la palpación y de tamaño variable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">27,28</a>. No existe evidencia de que las osificaciones sean consecuencia de traumatismos locales. Las osificaciones ectópicas se encuentran en el 100%, el 80-100%, el 30-60% y excepcionalmente en los pacientes afectos de HOP, PPHP/OHA, PHP1A y PHP1B, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">23</a>. Hasta la fecha no se ha comunicado presencia de osificaciones en los pacientes afectos de acrodisostosis. Las osificaciones que se desarrollan en la HOP son progresivas y se extienden a los músculos, tendones y ligamentos. Pueden estar circunscritas o ser más prominentes en un hemicuerpo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">17</a>.La braquidactilia en el PHP y enfermedades relacionadas puede ser clasificada como tipoE, definida como un acortamiento variable de los metacarpianos (sobre todo el 5.o, el 4.o y el 3.o) junto con, habitualmente, longitud normal de las falanges y ocasionalmente acompañada por metatarsianos relativamente cortos. La braquidactilia se desarrolla con el tiempo y puede no estar presente en etapas precoces de la vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">10,29</a>, excepto en pacientes con acrodisostosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">18</a>, y su frecuencia y gravedad varían entre las distintas enfermedades (siendo del 100% en pacientes con acrodisostosis). En cualquier caso, la braquidactilia no es específica del PHP y enfermedades relacionadas, y se puede encontrar en pacientes afectos de múltiples enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">30</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).Los pacientes con PHP1A frecuentemente (si no siempre) presentan niveles séricos elevados de TSH y niveles séricos de hormonas tiroideas normales o discretamente reducidos. Algunos pacientes presentan un hipotiroidismo franco. La elevación de TSH debido a resistencia a la misma puede estar presente al nacimiento y ser detectada en el cribado neonatal. En el PHP1B los niveles de TSH están en el límite alto de la normalidad o levemente elevados en el 30 al 100% de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">2,23,31</a>. La resistencia a TSH puede observarse en los pacientes con acrodisostosis debida a mutaciones en PRKAR1A, pero no en aquellos con mutaciones en PDE4D<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">26,32</a>. Se han hallado niveles séricos elevados de calcitonina en una gran serie de pacientes afectos de PHP1A y PHP1B, mientras que la resistencia a las gonadotropinas parece mucho más sutil que la resistencia a otras hormonas (como TSH o PTH), considerándose que existe exclusivamente una insensibilidad parcial a las gonadotropinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">2</a>.Además, existen otros signos que, por no determinar cambios hormonales cuantificables, algunas veces no son reconocidos como parte del espectro del PHP y de sus enfermedades relacionadas. De hecho, aunque estos primeros síntomas pueden estar ya presentes en la infancia temprana, el diagnóstico con frecuencia se demora hasta la pubertad en pacientes afectos de PHP1A o acrodisostosis, e incluso hasta la vida adulta en pacientes con PHP1B, a menos que la historia familiar sea positiva. La presencia de osificaciones puede acelerar el proceso diagnóstico en el caso de HOP/osteoma cutis. Entre estos signos son particularmente reseñables la afectación de la antropometría neonatal y la obesidad. La presencia de antropometría pequeña para la edad gestacional se ha descrito en pacientes con mutación en el alelo paterno de GNAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">33</a> y en la mayoría de los pacientes con acrodisostosis y mutación en PRKAR1A o PDE4D<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">26,32</a>. La mayoría de estos pacientes alcanzan una talla adulta baja (la talla media en PPHP u OHA es inferior a −2SDS), mientras que los pacientes con cambios en el patrón de metilación del locus GNAS muestran un moderado incremento del peso y de la longitud neonatales, y aunque existen escasas comunicaciones referentes a su talla adulta, esta parece situarse en el rango normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">34</a>.Aunque sea asimismo una característica inespecífica, el desarrollo de obesidad se asocia con enfermedades relacionadas con el PHP, tales como el PHP1A/1C o la acrodisostosis. Es reseñable que la obesidad en estos pacientes es menos llamativa en la etapa adulta que en la infancia. Los pacientes con PHP1A pueden mostrar también progresivamente alteración en su sensibilidad a la acción de la insulina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">5,35,36</a>.Recomendamos estar atentos a estas manifestaciones, dado que un diagnóstico preciso puede conllevar implicaciones extremadamente importantes para una adecuada atención, ya que permite: a)el cribado y tratamiento precoz de las eventuales complicaciones endocrinológicas asociadas, tales como la resistencia a TSH o PTH; b)la prevención y el tratamiento de la obesidad o la talla baja; c)el adecuado tratamiento de las osificaciones ectópicas, y d)un adecuado consejo genético y prenatal.Evolución de la clasificación de las enfermedades relacionadas con el pseudohipoparatiroidismoEl sistema de clasificación actual distingue variantes del PHP tales como PHP1A, PHP1B, PHP1C y PPHP. Como se ha mencionado, la asignación de los subtipos clásicos se basa en la presencia de fenotipo OHA junto con la caracterización de las resistencias hormonales y la determinación en ensayos in vitro de la actividad proteica de Gsα. Sin embargo, esta clasificación excluye entidades como la acrodisostosis o la HOP, cuyos fenotipos clínicos a veces se solapan. Este solapamiento hace que el diagnóstico sea complejo y la clasificación, de algún modo, no adaptada al conocimiento actual. Además, las herramientas disponibles para el estudio de los pacientes han evolucionado, siendo difícil el acceso a la determinación de la actividad Gsα en membrana celular, y convirtiéndose el diagnóstico molecular en la herramienta diagnóstica de referencia para la diferenciación de las variantes de PHP. Si bien hay una reciente propuesta de nueva clasificación para estas entidades clínicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">1</a>, es necesaria la validación de la misma.Diagnóstico molecularLa <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> expone, en forma de algoritmo secuencial, las recomendaciones para el estudio y diagnóstico molecular del PHP y enfermedades relacionadas.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>En pacientes con sospecha clínica de PHP se recomienda que el estudio molecular incluya el análisis de la secuencia, el estado de metilación y la presencia de alteraciones en el número de copias del locus GNAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">2</a>.En el ámbito pediátrico, lo más común es que los pacientes se diagnostiquen por manifestar alguna(s) de las características del fenotipo de OHA (principalmente talla baja y/u obesidad de inicio precoz), por lo que se debería empezar el análisis por la secuenciación del gen GNAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">21</a>. Se debe proceder de forma similar en caso de que se detecte la presencia de osificaciones ectópicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">2</a>. En el caso de haberse identificado la variante causal, es importante determinar si esta se localiza en el alelo paterno o materno de cara a un correcto seguimiento clínico. Para ello, se realizará estudio de los progenitores o, en el caso de ser una variante de novo, caracterización mediante RT-PCR o SNP.Cuando el paciente no presenta OHA, por lo general será diagnosticado debido a los síntomas causados por la hipocalcemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">21</a>, y deberá iniciarse el estudio molecular por la determinación del estado de metilación del locus GNAS. Si se detectara un patrón de metilación alterado, deben analizarse las posibles causas genéticas subyacentes (deleciones en STX16, NESP/AS o disomía uniparental) para un correcto asesoramiento genético.En casos de braquidactilia severa, con afectación de todos los huesos de la mano, observada en los primeros años de vida del paciente, se ha de descartar la posibilidad de acrodisostosis mediante el análisis de la secuencia de los genes PRKAR1A y PDE4D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">26</a>.Atención y seguimientoActualmente no existen ensayos clínicos prospectivos centrados en el seguimiento y el tratamiento de los pacientes con PHP y enfermedades relacionadas. Las propuestas de intervención que se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> son el fruto de la revisión de la bibliografía disponible hasta el desarrollo del consenso y de la experiencia de los participantes. Si bien en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> se pueden encontrar todas las recomendaciones correspondientes a este apartado, resumiremos en las próximas líneas los aspectos más significativos para los pacientes pediátricos.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Resistencia a la hormona paratiroideaEn muchas ocasiones la resistencia a la PTH se detecta al presentar el paciente signos causados por la presencia de hipocalcemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">20</a>. Esta hipocalcemia mantenida, asociada a la hiperfosfatemia, puede conllevar la aparición de calcificaciones intracraneales, así como depósitos de calcio/fósforo en los ojos, generando cataratas o degeneración macular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">37</a>.El objetivo del tratamiento frente a esta hipocalcemia debe ser algo más agresivo que el empleado en otros casos de hipoparatiroidismo, incluyendo el uso de metabolitos de la forma activa de la vitaminaD (calcitriol) o análogos (alfacalcidol), así como suplementos orales de calcio si fuese necesario, con el objetivo de normalizar los niveles de calcio. Es importante mantener los niveles séricos de PTH en la parte alta del rango de normalidad, evitando tanto la supresión de la PTH (lo que podría asociarse con hipercalciuria y desarrollo de nefrocalcinosis) como la presencia de hiperparatiroidismo (que asociaría efectos adversos en la mineralización esquelética o sobre la placa de crecimiento)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">2</a>.Crecimiento y deficiencia de hormona de crecimientoUn porcentaje importante de pacientes con PHP y enfermedades relacionadas presentan talla baja en su edad adulta. Así, en pacientes con PHP1A y PPHP la talla media final es de alrededor de 149cm en mujeres y de 155cm en hombres (−2,5SDS respecto a la población general)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">38</a>. En pacientes con acrodisostosis esta desviación de la talla respecto a la población general es aún más marcada (−3,5SDS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">26</a>.Esta afectación de la talla se va desarrollando con el tiempo. En estudios con cohortes pequeñas de pacientes con PHP1A se ha observado que la velocidad de crecimiento disminuye pocos años después del nacimiento, presentan un estirón puberal deficiente y un cese prematuro del crecimiento, junto con una aceleración de la maduración esquelética (más de +2SDS respecto a su edad cronológica), lo que, unido a disostosis (particularmente en el caso de la acrodisostosis), dificulta aún más la estimación del potencial patrón de crecimiento futuro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">39</a>.Los pacientes que concomitantemente con su PHP presentan deficiencia de hormona de crecimiento (GH) y/o pacientes nacidos con retraso del crecimiento intrauterino que no consiguen un crecimiento recuperador adecuado podrían beneficiarse del tratamiento con rhGH. Sin embargo, aún se necesitan más datos sobre la evolución del crecimiento en pacientes de estas características tratados con GH, así como respecto a la eventual utilidad del tratamiento en pacientes no deficientes de GH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">2</a>.Obesidad y comorbilidades metabólicasLa obesidad en pacientes con PHP1A parece ser la consecuencia de una combinación entre hiperfagia y gasto energético en reposo disminuido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">36</a>. Conforme su edad progresa (infancia tardía, adolescencia y primera juventud), la hiperfagia suele disminuir y el gasto energético va ajustándose hacia la normalidad. Como consecuencia, la obesidad es menos marcada en la etapa adulta que en la infancia.Esta obesidad temprana también es apreciable en pacientes con PHP1B. De hecho, estos pueden nacer ya con macrosomía o presentar una importante ganancia de peso en los primeros meses de vida.Es, por tanto, imprescindible un estrecho control del peso (y patologías asociadas al exceso del mismo, como trastornos del sueño, alteraciones del metabolismo hidrocarbonado y lipídico, hipertensión) en todos los pacientes con alteraciones en el locus GNAS.Desarrollo cognitivoLa adquisición de capacidades cognitivas puede estar alterada en pacientes con PHP1A<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230">6,23</a> y en pacientes con acrodisostosis causada por mutaciones en PDE4D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">18</a>. En estos casos suele observarse un retraso en el desarrollo y problemas de aprendizaje, junto a un valor disminuido en la escala de inteligencia de Wechsler, y en el caso de los pacientes con PHP1A se ha descrito una incidencia aumentada de manifestaciones psiquiátricas que pudieran ser la consecuencia de una hipocalcemia mantenida durante largo tiempo.Debería considerarse en ambos grupos de pacientes una valoración neuropsicológica al diagnóstico o en la edad preescolar para un estudio neurocognitivo y/o del comportamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">2</a>.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1144813" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1075155" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1144812" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1075156" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Diagnóstico clínico" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Definiciones clínicas" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Principales características clínicas del pseudohipoparatiroidismo y enfermedades relacionadas" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Evolución de la clasificación de las enfermedades relacionadas con el pseudohipoparatiroidismo" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Diagnóstico molecular" ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Atención y seguimiento" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Resistencia a la hormona paratiroidea" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Crecimiento y deficiencia de hormona de crecimiento" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Obesidad y comorbilidades metabólicas" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Desarrollo cognitivo" ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2018-11-20" "fechaAceptado" => "2018-11-22" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1075155" "palabras" => array:6 [ 0 => "Pseudohipoparatiroidismo" 1 => "PHP" 2 => "Osteodistrofia hereditaria de Albright" 3 => "OHA" 4 => "Acrodisostosis" 5 => "GNAS" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1075156" "palabras" => array:6 [ 0 => "Pseudohypoparathyroidism" 1 => "PHP" 2 => "Albright hereditary osteodystrophy" 3 => "AHO" 4 => "Acrodysostosis" 5 => "GNAS" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "Desde que en 1942 Albright y colaboradores describieran por primera vez el pseudohipoparatiroidismo como la existencia de hipocalcemia e hiperfosfatemia asociadas a resistencia tisular a la hormona paratiroidea (PTH) en presencia de una función renal normal, se han realizado grandes avances en la caracterización clínica y genética de los pacientes afectos de esta enfermedad. De hecho, no solo se han identificado las alteraciones moleculares responsables, sino que se ha podido establecer que variantes en otros genes de la misma vía de señalización, PTH/PTHrP a través de la proteína Gsα, son la causa de enfermedades que comparten determinadas manifestaciones clínicas con el pseudohipoparatiroidismo.En el ámbito pediátrico, los primeros síntomas o signos que deben hacernos pensar en alteraciones en esta vía son la presencia de osificaciones subcutáneas, la braquidactilia y/o la obesidad de inicio precoz, seguidas en el tiempo por la posible aparición de resistencia a la PTH. Esta sospecha clínica deberá ser confirmada mediante un diagnóstico molecular que permita el correcto seguimiento clínico coordinado y multidisciplinar. Entre los aspectos a tener en cuenta en la atención de estos pacientes se incluye la evaluación al diagnóstico y seguimiento de la eventual presencia de resistencia a la PTH y a la hormona tirotropa (TSH), deficiencia de hormona de crecimiento (GH), hipogonadismo, alteraciones esqueléticas, alteraciones de la salud dental, obesidad, resistencia a la acción de la insulina, intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus tipo2 e hipertensión, así como osificaciones ectópicas (subcutáneas o con afectación de tejidos más profundos) y alteración del desarrollo neurocognitivo." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Since Albright and co-workers described pseudohypoparathyroidism in 1942 as the combined presence of hypocalcaemia and hyperphosphataemia associated with the existence of tissue resistance to parathyroid hormone (PTH) action upon normal renal function, great advances have been made in the clinical and genetic profile of patients affected by this condition. Furthermore, not only have genetic bases of pseudohypoparathyroidism been unravelled, but also variants in other genes involved in the PTH/PTHrP signalling pathway through Gsα, have been identified as the cause of diseases that share clinical features with pseudohypoparathyroidism.In the paediatric setting, the first symptoms suggesting the impairment of this signalling pathway are the presence of subcutaneous ossifications, brachydactyly and/or early onset obesity, followed by the possible development of PTH resistance. This clinical suspicion should be confirmed by an accurate molecular diagnosis to allow for coordinated multidisciplinary clinical management. Among the features of this group of disorders, physicians should pay attention to evaluation of PTH and/or thyrotropin (TSH) resistance at diagnosis and throughout follow-up, as well as growth hormone deficiency, hypogonadism, skeletal deformities, dental impairment, obesity, insulin resistance, impaired glucose tolerance or type2 diabetes mellitus and hypertension, as well as ectopic ossifications (either subcutaneous or affecting deeper tissues) and impairment of neurocognitive development." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2193 "Ancho" => 3167 "Tamanyo" => 480807 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Algoritmo del estudio molecular para la confirmación del diagnóstico de PHP y enfermedades relacionadas. Si el paciente presenta osteodistrofia hereditaria de Albright (OHA), hay que descartar la presencia de alteraciones genéticas en GNAS, incluyendo mutaciones puntuales (secuenciación) y reordenamientos genómicos. Una vez que la variante ha sido identificada, debe confirmarse su patogenicidad de acuerdo con las guías clínicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">40</a> y, cuando sea posible, debe determinarse el origen parental. En ausencia de OHA, el estudio debe comenzar por la búsqueda de alteraciones epigenéticas. En función del patrón de metilación obtenido, se necesitarán estudios posteriores para alcanzar el diagnóstico definitivo: a)si el defecto de la metilación está restringido a GNAS A/B:TSS DMR, deberán buscarse las deleciones de STX16 y, si se encuentran, se confirmará el diagnóstico de PHP1B autosómico dominante (AD-PHP1B); b)si la metilación afecta a los cuatro DMR, debería analizarse la posibilidad de disomía uniparental paterna del cromosoma 20 (patUPD20q); c)si no se encontrara la patUPD20q, deberían estudiarse las deleciones en NESP/AS; d)si no se identifican causas genéticas subyacentes a las alteraciones de la metilación, es probable que el paciente presente la forma esporádica de PHP1B (spor-PHP1B). Una vez descartadas las alteraciones en el locus GNAS como la causa del fenotipo, y en pacientes con OHA, deberían secuenciarse los genes responsables de las enfermedades relacionadas a PHP (es decir, al menos PDE4D y PRKAR1A). Los cuadros en amarillo indican la tecnología; en verde, la confirmación molecular definitiva; en gris se sugieren los pasos de investigación/futuros a realizar. MLID: trastornos causados por alteración de la impronta en múltiples loci (multi-locus imprinting disturbance); NGS: secuenciación masiva (next-generation sequencing); STRs: microsatélites (short tandem repeats); UPD: disomía uniparental; VUS: variante de significado incierto; WES: secuenciación de exoma (whole exome sequencing); WGS: secuenciación de genoma completo (whole genome sequencing)." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "PHP: pseudohipoparatiroidismo; POMC: proopiomelanocortina; PTH: hormona paratiroidea; TSH: hormona estimulante del tiroides.La lista de diagnósticos diferenciales dista de ser exhaustiva, pero contempla las principales entidades que presentan solapamiento fenotípico con el PHP y sus enfermedades relacionadas." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Síntoma principal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diagnóstico diferencial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Signos asociados y comentarios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">Hipocalcemia con elevación de PTH</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Deficiencia de vitaminaD o resistencia a la misma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mejoría tras tratamiento con vitaminaD. Raquitismo, alopecia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Raquitismo hipofosfatémico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ensanchamiento metafisario. Genu valgum. Fosfatasa alcalina elevada e hipofosfatemia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hipoparatiroidismo debido a mutación en el gen PTH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Empleo de diferentes ensayos para confirmar la existencia de niveles séricos elevados de PTH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="5" align="left" valign="top">Braquidactilia</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Síndrome trico-rino-falángico debido a mutaciones en el gen TRPS1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estigmas: cabello escaso de crecimiento lento, colas de las cejas pequeñas, nariz bulbosa, filtrum largo y plano, labio superior fino y pabellones auriculares prominentes. Displasia de caderas, pies pequeños y primer metatarsiano corto, exostosis y epífisis «marfiladas» \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Braquidactilia aislada tipoE asociada a mutaciones en el gen HOXD13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sindactilia, alargamiento de las falanges distales, con acortamiento de la del pulgar. Hipoplasia/aplasia, duplicación falángica lateral y/o clinodactilia. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Síndrome de braquidactilia y retraso mental debido a microdeleciones en 2q37 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Obesidad, talla baja. Braquidactilia. Alteraciones cognitivas y del desarrollo psicomotor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Síndrome de Turner (ausencia parcial o total de uno de los cromosomas X) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Talla baja, peso neonatal bajo, disgenesia gonadal con fallo ovárico, alteraciones neurocognitivas variables. Braquidactilia y deformidad de Madelung \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Braquidactilia tipoE con talla baja debido a mutaciones en PTHLH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Talla baja de intensidad variable, alteración en el desarrollo mamario. Oligodontia y retraso en la erupción dental, malposición dental. Pseudoepífisis. Braquidactilia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">Osificaciones subcutáneas</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Acné vulgaris. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tumores cutáneos como: pilomatrixomas, siringomas condroides, carcinomas de células basales, quistes pilares y nevi. Osteoma cutis secundario o traumático y osteoma miliaria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Condiciones inflamatorias tales como cicatrices, estasis venosa crónica, morfea, esclerodermia, dermatomiositis o miositis osificante progresiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">Osificaciones progresivas</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Fibrodisplasia osificante progresiva debido a mutaciones tipo missense activadoras recurrentes en ACVR1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Osificación progresiva de músculos esqueléticos, tendones, fascias y ligamentos. La región dorsal alta y el cuello son las primeras regiones afectadas; los traumatismos modifican la progresión natural de la enfermedad. Malformaciones congénitas de los primeros dedos de los pies \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Calcinosis tumoral debida a mutaciones en FGF23 o GALNT3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Deposición de calcio en la piel o los músculos. Hiperfosfatemia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">Obesidad de inicio precoz</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Síndrome de Beckwith-Wiedemann \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hemihipertrofia. Macroglosia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anomalías genéticas, citogenéticas o sindrómicas asociadas a obesidad de inicio precoz tales como el síndrome de Prader-Willi. Obesidades de etiología monogénica (vía de señalización leptina-POMC, genes implicados en el desarrollo hipotalámico) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">Hipotiroidismo de inicio precoz</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hipotiroidismo congénito de cualquier causa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tiroides ortotópico de pequeño tamaño. Elevación moderada de TSH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Resistencia a TSH debida a mutaciones en el receptor de TSH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hipertensión arterial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Síndrome autosómico dominante de hipertensión y braquidactilia tipoE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Talla baja \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1953402.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Diagnóstico diferencial del pseudohipoparatiroidismo (PHP) y enfermedades relacionadas basado en su característica clínica principal" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "• A realizar al diagnóstico y, posteriormente, anualmente; N/A: no aplicable; S: subjetivo (según historia clínica y examen físico)." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nacimiento a 2años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Infancia temprana, 2-6 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Infancia tardía-adolescencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top">Guía anticipatoria</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Refuerzo familiar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Asesoramiento genético \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Al diagnóstico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Al diagnóstico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Al diagnóstico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top">Evaluación médica</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Crecimiento lineal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ganancia de peso / IMC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Descenso testicular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Si no se ha estudiado antes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Presión arterial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">N/A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">•<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Desarrollo/cognición \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">S \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Evaluación psicosocial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">N/A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">S \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Osificaciones ectópicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ortodóntico/dental \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">N/A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Radiografía edad ósea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">N/A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• (en caso de deceleración del crecimiento) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• (en caso de deceleración del crecimiento) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Metabolismo fosfocálcico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tiroides \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Pubertad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">N/A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">N/A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">(bioquímica en caso de retraso) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Eje GH / IGF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">N/A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Metabolismo hidrocarbonado y lipídico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">N/A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fertilidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">N/A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">N/A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">S \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1953393.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "*" "nota" => "Al menos una vez al año, con un esfigmomanómetro de tamaño apropiado." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Resumen de las principales intervenciones a realizar en el ámbito pediátrico durante el seguimiento de los pacientes con pseudohipoparatiroidismo y enfermedades relacionadas" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:11 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Atención y cuidados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3.1. El diagnóstico y la atención a los pacientes con PHP y enfermedades relacionadas deben ser realizados por un equipo multidisciplinar de especialistas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1953401.png" ] ] 1 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manejo de la resistencia a PTH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3.2. Al diagnóstico, o antes de iniciar el tratamiento, recomendamos monitorizar los niveles séricos de PTH, calcio, fósforo y 25-OH-vitaminaD. La medición de PTH, calcio y fósforo debe ser realizada regularmente (cada 6meses en niños y al menos anualmente en adultos) con la excepción de pacientes portadores de mutación bien en el alelo paterno de GNAS o en PDE4D, en los cuales, aparte de al diagnóstico, no es necesaria evaluación rutinaria posterior. La monitorización de los niveles de calcio debe ser más frecuente en individuos sintomáticos, durante las fases de crecimiento acelerado, enfermedad aguda y durante el embarazo y la lactancia, cuando las dosis necesarias de metabolitos activos de la vitaminaD o análogos pueden cambiar. Los niveles de 25-OH-vitaminaD deben normalizarse y mantenerse en el rango normal en todos los pacientes 3.3. La hipocalcemia severa sintomática requiere corrección inmediata, que puede incluir administración intravenosa de sales de calcio, de acuerdo con las guías generales de tratamiento de la hipocalcemia aguda en el hipoparatiroidismo. Estos pacientes deben ser tratados de forma concomitante con metabolitos activos de la vitaminaD (calcitriol) o análogos (alfa-calcidol) 3.4. En pacientes con elevaciones sustanciales y progresivas de los niveles de PTH e hiperfosfatemia se puede considerar el tratamiento con metabolitos activos de la vitaminaD o análogos, independientemente de la presencia de hipocalcemia. Los suplementos de calcio deberían plantearse en función de la ingesta diaria de calcio. Los niveles séricos de fósforo deben ser vigilados durante el tratamiento con metabolitos de la vitaminaD o análogos y suplementos de calcio 3.4.b. El tratamiento con metabolitos activos de la vitaminaD o análogos se puede plantear también cuando los niveles de PTH están por encima del doble del rango superior de la normalidad, independientemente de la presencia de hipocalcemia 3.5. Los objetivos del manejo convencional de la resistencia a la PTH incluyen el mantenimiento de unos niveles de calcio y fósforo dentro del rango normal, mientras se evita la hipercalciuria (corregida por tamaño y edad) y se disminuyen los niveles de PTH tanto como lo permitan los niveles de calcio en sangre y orina. Recomendamos el uso del metabolito activo de la vitaminaD calcitriol o el análogo activo de la vitaminaD (alfa-calcidol) con o sin suplementos de calcio, como el eje del tratamiento de la hipocalcemia crónica. Los pacientes no deberían ser tratados con PTH o con análogos de PTH. Durante el tratamiento, los niveles de PTH, calcio y fósforo deberían ser monitorizados cada 6meses en pacientes asintomáticos y más frecuentemente cuando esté clínicamente indicado. Los pacientes y/o sus familias deben ser instruidos acerca de los síntomas y signos de la hipo- y la hipercalcemia 3.6. Recomendamos estudios de imagen apropiados para evaluar la presencia de nefrocalcinosis durante la transición a la etapa adulta 3.7. Recomendamos estudios de imagen adecuados para la edad, para monitorizar el desarrollo o empeoramiento de la nefrocalcinosis en pacientes con hipercalciuria persistente en mediciones repetidas y cuando esté clínicamente indicado 3.8. Para la evaluación de las consecuencias a largo plazo de la hipocalcemia y la hiperfosfatemia, la TAC cerebral está indicada únicamente en presencia de manifestaciones neurológicas. El examen oftalmológico se recomienda para diagnosticar o excluir la presencia de cataratas o calcificaciones retinianas 3.9. Los quelantes del fósforo (diferentes del calcio) están muy raramente (si alguna vez lo están) indicados en el tratamiento de la hiperfosfatemia severa y persistente a largo plazo 3.10. Recomendamos revisiones dentales regulares cada 6-12meses durante la infancia y según lo clínicamente indicado en adultos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1953398.png" ] ] 2 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manejo de la resistencia a TSH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3.11. Se recomienda la evaluación al diagnóstico de la función tiroidea (incluyendo los autoanticuerpos en adolescentes y adultos) para la detección precoz de la resistencia a TSH e intervención precoz en todos los pacientes con PHP y enfermedades relacionadas. A partir de entonces, se recomienda la monitorización de TSH cada 6meses en pacientes menores de 5años de edad y anual en niños mayores y adultos 3.12. La indicación o indicaciones de tratamiento del hipotiroidismo, dosificación de levotiroxina y objetivos terapéuticos deben ser los mismos que para cualquier paciente con hipotiroidismo o hipotiroidismo subclínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1953397.png" ] ] 3 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manejo de las alteraciones del crecimiento y deficiencia de GH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3.13. Recomendamos monitorización estrecha de la talla en niños en todos los exámenes de control (al menos cada 6meses) hasta que se alcance la talla final 3.14. Recomendamos la monitorización de la maduración esquelética utilizando radiografía simple en todos los niños (a excepción de aquellos con PHP1B) y evaluación de deficiencia de GH en todos los niños en el contexto de desaceleración del crecimiento longitudinal. Dado que la mayoría de los pacientes que desarrollan la deficiencia de GH lo hacen debido a resistencia a GHRH, la evaluación clínica y/o bioquímica del eje GH-IGF-1 debe ser realizada en todos los pacientes, típicamente alrededor de los 3-6años de edad y repetirse posteriormente según sea necesario 3.15. Los pacientes con deficiencia de GH deben ser tratados con rhGH. Son aún necesarios datos relativos a los resultados del tratamiento con GH en niños sin deficiencia de GH antes de poder recomendar este tratamiento también en estos pacientes 3.16. El tratamiento con rhGH podría plantearse para pacientes adultos con deficiencia de GH; sin embargo, no existe confirmación del beneficio en esta población y el tratamiento debe ser dado de acuerdo con las regulaciones específicas de cada país 3.17. Los pacientes con PHP que han nacido pequeños para la edad gestacional y que no muestran un crecimiento recuperador adecuado podrían ser candidatos a tratamiento con rhGH; sin embargo, en pacientes con osificaciones ectópicas el tratamiento con rhGH debe ser utilizado con precaución, dado que no hay datos accesibles acerca de su posible efecto en la evolución de las osificaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1953403.png" ] ] 4 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alteraciones en la función gonadal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3.18. La estadificación de maduración sexual de Tanner debe ser realizada en intervalos regulares para monitorizar la progresión de la pubertad en todos los pacientes con PHP y enfermedades relacionadas 3.19. Se deben evaluar el descenso y la localización testicular en varones con PHP o enfermedades relacionadas. La criptorquidia, cuando está presente, debe ser corregida y tratada de acuerdo con las recomendaciones estándar 3.20. No recomendamos el examen bioquímico rutinario del estado gonadal, a no ser que esté clínicamente indicado. El hipogonadismo, cuando está presente, debe ser tratado con hormonas sexuales siguiendo los mismos criterios estándar, dosis y seguimiento que cualquier otro tipo de hipogonadismo 3.21. Después de la pubertad, la historia menstrual debe ser recogida en cada visita de seguimiento, y en presencia de oligomenorrea o amenorrea en mujeres o síntomas de hipogonadismo en hombres se debe solicitar evaluación bioquímica 3.22. En caso de infertilidad, el tratamiento con reproducción asistida puede ser planteado de acuerdo con las guías nacionales 3.23. En pacientes con PHP y enfermedades relacionadas, las gestaciones naturales e inducidas deben ser vigiladas desde el punto de vista obstétrico de la misma forma que cualquier otra gestación. Sin embargo, la dosificación de las formas activas de vitaminaD y levotiroxina podría tener que ser ajustada. La posibilidad de parto por vía vaginal puede verse limitada como consecuencia de la reducción del tamaño de la pelvis y del margen de movimiento de las caderas debido a las osificaciones locales 3.24. El manejo de la hipocalcemia y el hipotiroidismo debe seguir las guías disponibles actuales de manejo de hipoparatiroidismo e hipotiroidismo durante el embarazo. En el recién nacido deberían evaluarse los niveles de TSH, calcio y fósforo. La lactancia no está contraindicada, pero se aconseja un estrecho seguimiento y monitorización clínica del niño (especialmente del peso) 3.25. Los pacientes con PHP y enfermedades relacionadas tienen diversos factores de riesgo potenciales para desarrollar osteoporosis (hipogonadismo, elevación crónica de la PTH y deficiencia de GH). Sin embargo, debido a la ausencia de evidencia de un aumento en el riesgo de fracturas, no existe indicación de realizar mediciones con DXA (dual-energy X-ray absorptiometry) de forma rutinaria en pacientes con PHP y enfermedades relacionadas. Si se diagnostica osteoporosis el manejo debe tener en cuenta, cuando sea posible, el tratamiento de la causa secundaria subyacente a la pérdida de hueso (hipogonadismo, estatus posmenopáusico o relacionada con la elevación mantenida de los niveles de PTH y deficiencia de GH) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1953400.png" ] ] 5 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manejo de otras resistencias hormonales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3.26. No recomendamos la medición rutinaria de calcitonina ni el cribado de resistencias hormonales adicionales en pacientes con PHP y enfermedades relacionadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1953404.png" ] ] 6 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Obesidad y otros aspectos metabólicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3.27. Recomendamos la monitorización regular del IMC y del comportamiento alimentario. Los programas de educación, así como el apoyo psicológico, deben ser facilitados a los pacientes y familias cuando la obesidad y/o los trastornos alimentarios están presentes e incluso en presencia de un IMC normal, como estrategia preventiva, ya que estos pacientes tienen un alto riesgo. El consejo dietético debe tener en cuenta que estos pacientes tienen un menor gasto energético en reposo 3.28. Recomendamos que en todos los pacientes con PHP y enfermedades relacionadas sea evaluada la presencia de síntomas como trastornos del sueño, ronquido, déficit de atención y somnolencia diurna, que, en caso de presentarse, deben ser seguidos de la realización de polisomnografía 3.29. El metabolismo lipídico y de la glucosa debe ser monitorizado regularmente 3.30. La presión arterial debe ser monitorizada regularmente con un manguito de tamaño apropiado. Los pacientes con hipertensión deben ser tratados como esté indicado clínicamente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1953392.png" ] ] 7 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manejo de las osificaciones ectópicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3.31. La presencia de placas cutáneas de hueso debe ser investigada mediante un examen cuidadoso en cada visita en todos los pacientes con mutaciones en GNAS, especialmente en aquellos con mutaciones en el alelo paterno (POH y PPHP). Los pacientes y sus familias deben ser instruidos sobre autoexploración. Recomendamos documentar lo siguiente en cada visita: localización y tamaño de las osificaciones; implicación de articulaciones y afectación del movimiento y crecimiento óseo; predilección de las lesiones por áreas expuestas a presión aumentada debido al peso soportado (pies y tobillos); valoración de los eventos desencadenantes (trauma, infección, inflamación y cirugía); asociación con el desarrollo puberal, y tratamiento con rhGH 3.32. No están indicadas las pruebas de imagen regulares para las osificaciones ectópicas 3.33. La evaluación por imagen de las osificaciones debe ser llevada a cabo utilizando TAC o RM, dependiendo de la localización, cuando las lesiones son dolorosas, sintomáticas, comprometen la función del órgano o se está considerando su resección quirúrgica 3.34. Cuando el diagnóstico de osificaciones ectópicas es dudoso y se ha excluido fibrodisplasia osificante progresiva, no hay contraindicación para realizar biopsia de la lesión, ya que ninguna evidencia sugiere que la inflamación o trauma lleve a una progresión de las osificaciones ectópicas en PHP y enfermedades relacionadas 3.35. La terapia física y el cuidado meticuloso de la piel son los enfoques más importantes para la prevención del desarrollo y/o progresión de las osificaciones ectópicas. La resección quirúrgica debe ser considerada en presencia de lesiones superficiales y delimitadas que asocien dolor y/o alteración funcional. El paciente debe ser referido a un cirujano con experiencia en el tratamiento de osificaciones ectópicas. En caso de osificaciones extensas alrededor de una articulación se debe evitar la inmovilización (mediante escayolas), ya que puede llevar a anquilosis de la articulación 3.36. No hay evidencia para recomendar el uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos, bifosfonatos o esteroides en el tratamiento primario o perioperatorio de las osificaciones ectópicas asintomáticas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1953396.png" ] ] 8 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Braquidactilia y aspectos ortopédicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3.37. Además de su uso para el diagnóstico y caracterización de la braquidactilia, la realización de pruebas radiológicas adicionales específicas se debe reservar para pacientes con sospecha clínica concreta de malformación ortopédica o alteración funcional, especialmente en presencia de signos o síntomas neurológicos. Los pacientes con braquidactilia severa deben ser evaluados formalmente en relación con sus capacidades motoras finas y ser provistos de aparatos ortopédicos adecuados cuando esté indicado (es decir, zapatos especiales y plantillas ortopédicas) 3.38. Se debe ofrecer evaluación y tratamiento específico multidisciplinar en caso de manifestaciones ortopédicas o neurológicas raras: estenosis espinal, deslizamiento bilateral de la epífisis de la cabeza femoral, anquilosis de la articulación temporomandibular, escoliosis precoz, malformación de Chiari tipo1 y sinostosis craneal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1953399.png" ] ] 9 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manejo de la función cognitiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3.39. Considerar derivación a neuropsicología para evaluación neurocognitiva y/o conductual al diagnóstico o en edad preescolar, especialmente en pacientes con PHP1A y acrodisostosis producida por mutaciones en PDE4D, y también en el caso de que esté indicada (por ejemplo, si el paciente presenta síntomas de alteración cognitiva). La realización de pruebas adicionales y apoyo debe plantearse también cuando sea necesario \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1953394.png" ] ] 10 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Riesgo de malignidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3.40. No hay datos para recomendar un cribado específico de cáncer en PHP y enfermedades relacionadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1953395.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Recomendaciones para la atención y cuidados de pacientes con pseudohipoparatiroidismo y enfermedades relacionadas" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:40 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0205" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "From pseudohypoparathyroidism to inactivating PTH/PTHrP signalling disorder (iPPSD), a novel classification proposed by the EuroPHP network" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S. Thiele" 1 => "G. Mantovani" 2 => "A. Barlier" 3 => "V. Boldrin" 4 => "P. Bordogna" 5 => "L. de Sanctis" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Eur J Endocrinol." "fecha" => "2016" "volumen" => "175" "paginaInicial" => "P1" "paginaFinal" => "P17" ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0210" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Diagnosis and management of pseudohypoparathyroidism and related disorders: First International Consensus Statement" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "G. Mantovani" 1 => "M. Bastepe" 2 => "D. Monk" 3 => "L. de Sanctis" 4 => "S. Thiele" 5 => "A. Usardi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Rev Endocrinol." "fecha" => "2018" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "476" "paginaFinal" => "500" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0939475313002962" "estado" => "S300" "issn" => "09394753" ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0215" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Pseudohypoparathyroidism — an example of “Seabright-Bantam syndrome”" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "F. Albright" 1 => "C.H. Burnett" 2 => "P.H. Smith" 3 => "W. Parson" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Endocrinology." "fecha" => "1942" "volumen" => "30" "paginaInicial" => "922" "paginaFinal" => "932" ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0220" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Albright's hereditary osteodystrophy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "L.C. Wilson" 1 => "R.C. Trembath" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Med Genet." "fecha" => "1994" "volumen" => "31" "paginaInicial" => "779" "paginaFinal" => "784" ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0225" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Body mass index differences in pseudohypoparathyroidism type 1a versus pseudopseudohypoparathyroidism may implicate paternal imprinting of Galpha(s) in the development of human obesity" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "D.N. Long" 1 => "S. McGuire" 2 => "M.A. Levine" 3 => "L.S. Weinstein" 4 => "E.L. Germain-Lee" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "2007" "volumen" => "92" "paginaInicial" => "1073" "paginaFinal" => "1079" ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0230" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cognitive impairment is prevalent in pseudohypoparathyroidism typeIa, but not in pseudopseudohypoparathyroidism: Possible cerebral imprinting of Gsalpha" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Mouallem" 1 => "M. Shaharabany" 2 => "N. Weintrob" 3 => "S. Shalitin" 4 => "N. Nagelberg" 5 => "H. Shapira" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1365-2265.2007.03025.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Endocrinol (Oxf)." "fecha" => "2008" "volumen" => "68" "paginaInicial" => "233" "paginaFinal" => "239" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17803690" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0235" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Deficient activity of guanine nucleotide regulatory protein in erythrocytes from patients with pseudohypoparathyroidism" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "M.A. Levine" 1 => "R.W. Downs" 2 => "M. Singer" 3 => "S.J. Marx" 4 => "G.D. Aurbach" 5 => "A.M. Spiegel" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Biochem Biophys Res Commun." "fecha" => "1980" "volumen" => "94" "paginaInicial" => "1319" "paginaFinal" => "1324" ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0240" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Pseudohypoparathyroidism type 1A-subclinical hypothyroidism and rapid weight gain as early clinical signs: A clinical review of 10 cases" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "S. Kayemba-Kay's" 1 => "C. Tripon" 2 => "A. Heron" 3 => "P. Hindmarsh" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Clin Res Pediatr Endocrinol." "fecha" => "2016" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "432" "paginaFinal" => "438" ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0245" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Postnatal establishment of allelic Gαs silencing as a plausible explanation for delayed onset of parathyroid hormone resistance owing to heterozygous Gαs disruption" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S. Turan" 1 => "E. Fernandez-Rebollo" 2 => "C. Aydin" 3 => "T. Zoto" 4 => "M. Reyes" 5 => "G. Bounoutas" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/jbmr.2070" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Bone Miner Res." "fecha" => "2014" "volumen" => "29" "paginaInicial" => "749" "paginaFinal" => "760" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23956044" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0250" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Gradual development of brachydactyly in pseudohypoparathyroidism" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "K. Virágh" 1 => "J. Tőke" 2 => "A. Sallai" 3 => "Z. Jakab" 4 => "K. Rácz" 5 => "M. Tóth" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "2014" "volumen" => "99" "paginaInicial" => "1945" "paginaFinal" => "1946" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S1556086415309254" "estado" => "S300" "issn" => "15560864" ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0255" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Functional characterization of GNAS mutations found in patients with pseudohypoparathyroidism typeIc defines a new subgroup of pseudohypoparathyroidism affecting selectively Gsα-receptor interaction" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S. Thiele" 1 => "L. de Sanctis" 2 => "R. Werner" 3 => "J. Grötzinger" 4 => "C. Aydin" 5 => "H. Jüppner" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Hum Mutat." "fecha" => "2011" "volumen" => "32" "paginaInicial" => "653" "paginaFinal" => "660" ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib0260" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Epigenetic defects of GNAS in patients with pseudohypoparathyroidism and mild features of Albright's hereditary osteodystrophy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "G.P. De Nanclares" 1 => "E. Fernández-Rebollo" 2 => "I. Santin" 3 => "B. García-Cuartero" 4 => "S. Gaztambide" 5 => "E. Menéndez" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "2007" "volumen" => "92" "paginaInicial" => "2370" "paginaFinal" => "2373" ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib0265" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Gsα activity is reduced in erythrocyte membranes of patients with pseudohypoparathyroidism due to epigenetic alterations at the GNAS locus" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "C. Zazo" 1 => "S. Thiele" 2 => "C. Martín" 3 => "E. Fernandez-Rebollo" 4 => "L. Martinez-Indart" 5 => "R. Werner" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Bone Miner Res." "fecha" => "2011" "volumen" => "26" "paginaInicial" => "1864" "paginaFinal" => "1870" ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib0270" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "F. Albright" 1 => "A.P. Forbes" 2 => "P.H. Henneman" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Pseudo-pseudohypoparathyroidism. Trans Assoc Am Physicians" "fecha" => "1952" "volumen" => "65" "paginaInicial" => "337" "paginaFinal" => "350" ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib0275" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Congenital plate-like osteoma cutis of the forehead: An atypical presentation form" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "L. Tresserra" 1 => "F. Tresserra" 2 => "P.J. Grases" 3 => "J. Badosa" 4 => "M. Tresserra" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Craniomaxillofac Surg." "fecha" => "1998" "volumen" => "26" "paginaInicial" => "102" "paginaFinal" => "106" ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib0280" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Evidence of hormone resistance in a pseudo-pseudohypoparathyroidism patient with a novel paternal mutation in GNAS" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S. Turan" 1 => "S. Thiele" 2 => "O. Tafaj" 3 => "B. Brix" 4 => "Z. Atay" 5 => "S. Abali" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Bone." "fecha" => "2015" "volumen" => "71" "paginaInicial" => "53" "paginaFinal" => "57" ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib0285" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Progressive osseous heteroplasia: Diagnosis, treatment, and prognosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "R.J. Pignolo" 1 => "G. Ramaswamy" 2 => "J.T. Fong" 3 => "E.M. Shore" 4 => "F.S. Kaplan" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.2147/TACG.S51064" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Appl Clin Genet." "fecha" => "2015" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "37" "paginaFinal" => "48" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25674011" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S2214999615012692" "estado" => "S300" "issn" => "22149996" ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib0290" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Acrodysostosis syndromes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "C. Silve" 1 => "C. Le-Stunff" 2 => "E. Motte" 3 => "Y. Gunes" 4 => "A. Linglart" 5 => "E. Clauser" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Bonekey Rep." "fecha" => "2012" "volumen" => "1" "paginaInicial" => "225" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S1751991816301218" "estado" => "S300" "issn" => "17519918" ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib0295" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Pseudohypoparathyroidism typeII: A possible defect in the reception of the cyclic AMP signal" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "M. Drezner" 1 => "F.A. Neelon" 2 => "H.E. Lebovitz" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "1973" "volumen" => "289" "paginaInicial" => "1056" "paginaFinal" => "1060" ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib0300" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Presentation of hypoparathyroidism: Etiologies and clinical features" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "D.M. Shoback" 1 => "J.P. Bilezikian" 2 => "A.G. Costa" 3 => "D. Dempster" 4 => "H. Dralle" 5 => "A.A. Khan" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "2016" "volumen" => "101" "paginaInicial" => "2300" "paginaFinal" => "2312" ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib0305" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Endocrine profile and phenotype-(epi)genotype correlation in Spanish patients with pseudohypoparathyroidism" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "E. Fernández-Rebollo" 1 => "B. Lecumberri" 2 => "S. Gaztambide" 3 => "L. Martinez-Indart" 4 => "G. Perez de Nanclares" 5 => "L. Castaño" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "2013" "volumen" => "98" "paginaInicial" => "E996" "paginaFinal" => "E1006" ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib0310" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "GNAS-related loss-of-function disorders and the role of imprinting" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "A. Linglart" 1 => "S. Maupetit-Méhouas" 2 => "C. Silve" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Horm Res Paediatr." "fecha" => "2013" "volumen" => "79" "paginaInicial" => "119" "paginaFinal" => "129" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S1575092212002574" "estado" => "S300" "issn" => "15750922" ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib0315" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical review: Pseudohypoparathyroidism: diagnosis and treatment" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "G. Mantovani" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "2011" "volumen" => "96" "paginaInicial" => "3020" "paginaFinal" => "3030" ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib0320" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Presentation and clinical progression of pseudohypoparathyroidism with multi-hormone resistance and Albright hereditary osteodystrophy: A case series" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "I.M. Gelfand" 1 => "E.A. Eugster" 2 => "L.A. DiMeglio" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Pediatr." "fecha" => "2006" "volumen" => "149" "paginaInicial" => "877" "paginaFinal" => "880" ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib0325" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Development and treatment of tertiary hyperparathyroidism in patients with pseudohypoparathyroidism type1B" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "N.M. Neary" 1 => "D. el-Maouche" 2 => "R. Hopkins" 3 => "S.K. Libutti" 4 => "A.M. Moses" 5 => "L.S. Weinstein" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "2012" "volumen" => "97" "paginaInicial" => "3025" "paginaFinal" => "3030" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0169500213005187" "estado" => "S300" "issn" => "01695002" ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib0330" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "PRKAR1A and PDE4D mutations cause acrodysostosis but two distinct syndromes with or without GPCR-signaling hormone resistance" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A. Linglart" 1 => "H. Fryssira" 2 => "O. Hiort" 3 => "P.-M. Holterhus" 4 => "G. Perez de Nanclares" 5 => "J. Argente" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "2012" "volumen" => "97" "paginaInicial" => "E2328" "paginaFinal" => "E2338" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S1556086415323881" "estado" => "S300" "issn" => "15560864" ] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib0335" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Infantile osteoma cutis as a presentation of a GNAS mutation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "J. Martin" 1 => "M. Tucker" 2 => "J.C. Browning" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pediatri Dermatol." "fecha" => "2012" "volumen" => "29" "paginaInicial" => "483" "paginaFinal" => "484" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0168822711002294" "estado" => "S300" "issn" => "01688227" ] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib0340" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Amino-bisphosphonates in heterotopic ossification: First experience in five consecutive cases" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "P. Schuetz" 1 => "B. Mueller" 2 => "M. Christ-Crain" 3 => "W. Dick" 4 => "H. Haas" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Spinal Cord." "fecha" => "2005" "volumen" => "43" "paginaInicial" => "604" "paginaFinal" => "610" ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib0345" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Brachydactyly in 14 genetically characterized pseudohypoparathyroidism typeIa patients" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "L. De Sanctis" 1 => "S. Vai" 2 => "M.R. Andreo" 3 => "D. Romagnolo" 4 => "L. Silvestro" 5 => "C. de Sanctis" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jc.2003-030850" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "2004" "volumen" => "89" "paginaInicial" => "1650" "paginaFinal" => "1655" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15070926" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib0350" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "BrachydactylyE: Isolated or as a feature of a syndrome" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A. Pereda" 1 => "I. Garin" 2 => "M. Garcia-Barcina" 3 => "B. Gener" 4 => "E. Beristain" 5 => "A.M. Ibañez" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "Orphanet J Rare Dis." "fecha" => "2013" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "141" ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib0355" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Endocrine manifestations of stimulatory Gprotein alpha-subunit mutations and the role of genomic imprinting" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "L.S. Weinstein" 1 => "S. Yu" 2 => "D.R. Warner" 3 => "J. Liu" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/edrv.22.5.0439" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Endocr Rev." "fecha" => "2001" "volumen" => "22" "paginaInicial" => "675" "paginaFinal" => "705" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11588148" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib0360" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Screening of PRKAR1A and PDE4D in a large Italian series of patients clinically diagnosed with Albright hereditary osteodystrophy and/or pseudohypoparathyroidism" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "F.M. Elli" 1 => "P. Bordogna" 2 => "L. de Sanctis" 3 => "F. Giachero" 4 => "E. Verrua" 5 => "M. Segni" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Bone Miner Res." "fecha" => "2016" "volumen" => "31" "paginaInicial" => "1215" "paginaFinal" => "1224" ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib0365" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Paternally inherited Gsα mutation impairs adipogenesis and potentiates a lean phenotype in vivo" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "J. Liu" 1 => "E. Russell" 2 => "D. Zhang" 3 => "F.S. Kaplan" 4 => "R.J. Pignolo" 5 => "E.M. Shore" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Stem Cells." "fecha" => "2012" "volumen" => "30" "paginaInicial" => "1477" "paginaFinal" => "1485" ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib0370" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Characteristic height growth pattern in patients with pseudohypoparathyroidism: Comparison between type1a and type1b" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "K. Kinoshita" 1 => "M. Minagawa" 2 => "M. Anzai" 3 => "Y. Sato" 4 => "I. Kazukawa" 5 => "K. Shimohashi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Clin Pediatr Endocrinol." "fecha" => "2007" "volumen" => "16" "paginaInicial" => "31" "paginaFinal" => "36" ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib0375" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Pseudohypoparathyroidism — another monogenic obesity syndrome" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "K.K. Ong" 1 => "R. Amin" 2 => "D.B. Dunger" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Clin Endocrinol (Oxf)." "fecha" => "2000" "volumen" => "52" "paginaInicial" => "389" "paginaFinal" => "391" ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib0380" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Energy expenditure in obese children with pseudohypoparathyroidism type1a" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "A.H. Shoemaker" 1 => "J.P. Lomenick" 2 => "B.R. Saville" 3 => "W. Wang" 4 => "M.S. Buchowski" 5 => "R.D. Cone" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Int J Obes (Lond)." "fecha" => "2013" "volumen" => "37" "paginaInicial" => "1147" "paginaFinal" => "1153" ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib0385" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Pseudohypoparathyroidism — epidemiology, mortality and risk of complications" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "L. Underbjerg" 1 => "T. Sikjaer" 2 => "L. Mosekilde" 3 => "L. Rejnmark" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/cen.12948" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Endocrinol (Oxf)." "fecha" => "2016" "volumen" => "84" "paginaInicial" => "904" "paginaFinal" => "911" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26387561" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib0390" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "GNAS1 lesions in pseudohypoparathyroidism Ia and Ic: Genotype phenotype relationship and evidence of the maternal transmission of the hormonal resistance" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "A. Linglart" 1 => "J.C. Carel" 2 => "M. Garabédian" 3 => "T. Lé" 4 => "E. Mallet" 5 => "M.L. Kottler" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "2002" "volumen" => "87" "paginaInicial" => "189" "paginaFinal" => "197" ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib0395" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Short stature, obesity, and growth hormone deficiency in pseudohypoparathyroidism type1a" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "E.L. Germain-Lee" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pediatr Endocrinol Rev." "fecha" => "2006" "volumen" => "3" "numero" => "Suppl 2" "paginaInicial" => "318" "paginaFinal" => "327" ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib0400" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: A joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S. Richards" 1 => "N. Aziz" 2 => "S. Bale" 3 => "D. Bick" 4 => "S. Das" 5 => "J. Gastier-Foster" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Genet Med." "fecha" => "2015" "volumen" => "17" "paginaInicial" => "405" "paginaFinal" => "424" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/16954033/0000009000000002/v1_201902020612/S1695403318305459/v1_201902020612/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "14284" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Artículo especial" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/16954033/0000009000000002/v1_201902020612/S1695403318305459/v1_201902020612/es/main.pdf?idApp=UINPBA00005H&text.app=https://analesdepediatria.org/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1695403318305459?idApp=UINPBA00005H"]

Estadísticas

Artículo especial

Implicaciones en pediatría del primer consenso internacional para el diagnóstico y asistencia a pacientes con pseudohipoparatiroidismo y enfermedades relacionadas

Implication in Paediatrics of the First International Consensus Statement for the Diagnosis and management of pseudohypoparathyroidism and related disorders

Gabriel Ángel Martos-Morenoa,b,c,

Autor para correspondencia

gabrielangel.martos@salud.madrid.org
gabrielangelmartos@yahoo.es

Autor para correspondencia.

, Beatriz Lecumberrid,e,f, Guiomar Pérez de Nanclaresg

a Servicio de Endocrinología, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús; Instituto de Investigación Sanitaria Hospital La Princesa (IIS La Princesa), Madrid, España

b Departamento de Pediatría, Universidad Autónoma de Madrid (UAM), Madrid, España

c CIBERobn, ISCIII, Madrid, España

d Departamento de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España

e Departamento de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid (UAM), Madrid, España

f Grupo de Investigación en Enfermedades Endocrinas, Instituto de Investigación Sanitaria Hospital La Paz (IdiPaZ), Madrid, España

g Grupo de Investigación de Enfermedades Raras, Laboratorio de (Epi)Genética Molecular, Instituto de Investigación Sanitaria BioAraba, OSI Araba-Txagorritxu, Vitoria-Gasteiz, España

Leído

13682

Veces
se ha leído el artículo

4464

Total PDF

9218

Total HTML

Compartir estadísticas

 array:25 [
  "pii" => "S1695403318305459"
  "issn" => "16954033"
  "doi" => "10.1016/j.anpedi.2018.11.014"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2019-02-01"
  "aid" => "2564"
  "copyright" => "Asociaci&#243;n Espa&#241;ola de Pediatr&#237;a"
  "copyrightAnyo" => "2018"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 1
  "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/"
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "An Pediatr &#40;Barc&#41;. 2019;90:125&#46;e1-125&#46;e12"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 2346
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 108
      "HTML" => 1661
      "PDF" => 577
    ]
  ]
  "Traduccion" => array:1 [
    "en" => array:20 [
      "pii" => "S234128791930002X"
      "issn" => "23412879"
      "doi" => "10.1016/j.anpede.2019.01.001"
      "estado" => "S300"
      "fechaPublicacion" => "2019-02-01"
      "aid" => "2564"
      "copyright" => "Asociaci&#243;n Espa&#241;ola de Pediatr&#237;a"
      "documento" => "article"
      "crossmark" => 1
      "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/"
      "subdocumento" => "fla"
      "cita" => "An Pediatr &#40;Barc&#41;. 2019;90:125&#46;e1-125&#46;e12"
      "abierto" => array:3 [
        "ES" => true
        "ES2" => true
        "LATM" => true
      ]
      "gratuito" => true
      "lecturas" => array:2 [
        "total" => 1380
        "formatos" => array:3 [
          "EPUB" => 87
          "HTML" => 940
          "PDF" => 353
        ]
      ]
      "en" => array:13 [
        "idiomaDefecto" => true
        "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Special Article</span>"
        "titulo" => "Implication in Paediatrics of the First International Consensus Statement for the Diagnosis and management of pseudohypoparathyroidism and related disorders"
        "tienePdf" => "en"
        "tieneTextoCompleto" => "en"
        "tieneResumen" => array:2 [
          0 => "en"
          1 => "es"
        ]
        "paginas" => array:1 [
          0 => array:2 [
            "paginaInicial" => "125&#46;e1"
            "paginaFinal" => "125&#46;e12"
          ]
        ]
        "titulosAlternativos" => array:1 [
          "es" => array:1 [
            "titulo" => "Implicaciones en pediatr&#237;a del primer consenso internacional para el diagn&#243;stico y asistencia a pacientes con pseudohipoparatiroidismo y enfermedades relacionadas"
          ]
        ]
        "contieneResumen" => array:2 [
          "en" => true
          "es" => true
        ]
        "contieneTextoCompleto" => array:1 [
          "en" => true
        ]
        "contienePdf" => array:1 [
          "en" => true
        ]
        "resumenGrafico" => array:2 [
          "original" => 0
          "multimedia" => array:7 [
            "identificador" => "fig0005"
            "etiqueta" => "Figure 1"
            "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
            "mostrarFloat" => true
            "mostrarDisplay" => false
            "figura" => array:1 [
              0 => array:4 [
                "imagen" => "gr1.jpeg"
                "Alto" => 2193
                "Ancho" => 3167
                "Tamanyo" => 461387
              ]
            ]
            "descripcion" => array:1 [
              "en" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Molecular algorithm for the confirmation of diagnosis of PHP and related disorders&#46;</p> <p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">If the patient presents with Albright hereditary osteodystrophy &#40;AHO&#41;&#44; genetic alterations at GNAS should be assessed&#44; including point mutations &#40;sequencing&#41; and genomic rearrangements&#46; Once the variant is found&#44; its pathogenicity should be confirmed according to guidelines<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#44; and&#44; when possible&#44; the parental origin should be determined&#46;</p> <p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">In the absence of AHO&#44; the investigation should start with the assessment of epigenetic alterations&#46; Based on the results of the investigation of the methylation status&#44; further tests will be performed to reach the final diagnosis&#58; &#40;a&#41; if the methylation defect is restricted to GNAS A&#47;B&#58;TSS-DMR&#44; <span class="elsevierStyleItalic">STX16</span> deletions should be screened for&#44; and&#44; if present&#44; the diagnosis of autosomal dominant-pseudohypoparathyroidism type 1B &#40;AD-PHP1B&#41; is confirmed&#59; &#40;b&#41; if methylation is abnormal at the four DMRs&#44; paternal uniparental disomy of chromosome 20 &#40;UPD&#40;20q&#41;pat&#41; should be screened for&#59; &#40;c&#41; in the absence of UPD&#40;20q&#41;pat&#44; deletions at <span class="elsevierStyleItalic">NESP&#47;AS</span> should be screened for&#59; &#40;d&#41; if no genetic cause is identified as the cause of the methylation defect&#44; the sporadic form of the disease &#40;sporPHP1B&#41; is suspected&#46;</p> <p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">After exclusion of the <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span> locus as the cause of the phenotype&#44; and in patients with AHO&#44; pseudohypoparathyroidism &#40;PHP&#41;-related genes should be sequenced &#40;that is&#44; at least <span class="elsevierStyleItalic">PDE4D</span> and <span class="elsevierStyleItalic">PRKAR1A</span>&#41;&#46;</p> <p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Squares in yellow indicate the technology&#59; in green&#44; the final molecular confirmation&#59; and in grey&#44; suggested future steps or research&#46;</p> <p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ICRs&#44; imprinting control regions&#59; MLID&#44; multi-locus imprinting disturbance&#59; NGS&#44; next-generation sequencing&#59; POH&#44; progressive osseous heteroplasia&#59; RT-PCR&#44; reverse-transcription PCR&#59; SNP&#44; single-nucleotide polymorphism&#59; STRs&#44; short tandem repeats &#40;microsatellites&#41;&#59; UPD&#44; uniparental disomy&#59; VUS&#44; variant of uncertain significance&#59; WES&#44; whole exome sequencing&#59; WGS&#44; whole genome sequencing&#46;</p>"
            ]
          ]
        ]
        "autores" => array:1 [
          0 => array:2 [
            "autoresLista" => "Gabriel &#193;ngel Martos-Moreno, Beatriz Lecumberri, Guiomar P&#233;rez de Nanclares"
            "autores" => array:3 [
              0 => array:2 [
                "nombre" => "Gabriel &#193;ngel"
                "apellidos" => "Martos-Moreno"
              ]
              1 => array:2 [
                "nombre" => "Beatriz"
                "apellidos" => "Lecumberri"
              ]
              2 => array:2 [
                "nombre" => "Guiomar"
                "apellidos" => "P&#233;rez de Nanclares"
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      "idiomaDefecto" => "en"
      "Traduccion" => array:1 [
        "es" => array:9 [
          "pii" => "S1695403318305459"
          "doi" => "10.1016/j.anpedi.2018.11.014"
          "estado" => "S300"
          "subdocumento" => ""
          "abierto" => array:3 [
            "ES" => true
            "ES2" => true
            "LATM" => true
          ]
          "gratuito" => true
          "lecturas" => array:1 [
            "total" => 0
          ]
          "idiomaDefecto" => "es"
          "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1695403318305459?idApp=UINPBA00005H"
        ]
      ]
      "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S234128791930002X?idApp=UINPBA00005H"
      "url" => "/23412879/0000009000000002/v1_201902020626/S234128791930002X/v1_201902020626/en/main.assets"
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:19 [
    "pii" => "S1695403318301243"
    "issn" => "16954033"
    "doi" => "10.1016/j.anpedi.2018.03.007"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2019-02-01"
    "aid" => "2411"
    "copyright" => "Asociaci&#243;n Espa&#241;ola de Pediatr&#237;a"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 1
    "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/"
    "subdocumento" => "sco"
    "cita" => "An Pediatr &#40;Barc&#41;. 2019;90:126-7"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 3643
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 159
        "HTML" => 2858
        "PDF" => 626
      ]
    ]
    "es" => array:11 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Im&#225;genes en pediatr&#237;a</span>"
      "titulo" => "Anetodermia secundaria a moluscos contagiosos"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "126"
          "paginaFinal" => "127"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Anetoderma secondary to molluscum contagiosum"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig0005"
          "etiqueta" => "Figura 1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "gr1.jpeg"
              "Alto" => 831
              "Ancho" => 2500
              "Tamanyo" => 138880
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A&#41; En costado izquierdo&#44; &#225;reas cut&#225;neas con herniaci&#243;n&#44; ovales y de color de piel normal&#46; B&#41; A mayor detalle&#44; herniaci&#243;n de lesiones&#46;</p>"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Benigno Monteagudo, Miguel Cabanillas, Laura Rosende, Elvira Le&#243;n-Mui&#241;os"
          "autores" => array:4 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Benigno"
              "apellidos" => "Monteagudo"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Miguel"
              "apellidos" => "Cabanillas"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Laura"
              "apellidos" => "Rosende"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Elvira"
              "apellidos" => "Le&#243;n-Mui&#241;os"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1695403318301243?idApp=UINPBA00005H"
    "url" => "/16954033/0000009000000002/v1_201902020612/S1695403318301243/v1_201902020612/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:20 [
    "pii" => "S1695403318305460"
    "issn" => "16954033"
    "doi" => "10.1016/j.anpedi.2018.11.015"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2019-02-01"
    "aid" => "2565"
    "copyright" => "Asociaci&#243;n Espa&#241;ola de Pediatr&#237;a"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 1
    "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "An Pediatr &#40;Barc&#41;. 2019;90:124&#46;e1-124&#46;e11"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 4423
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 113
        "HTML" => 3161
        "PDF" => 1149
      ]
    ]
    "es" => array:13 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Asociaci&#243;n Espa&#241;ola de Pediatr&#237;a</span>"
      "titulo" => "Amenazas&#44; desaf&#237;os y oportunidades para la salud medioambiental pedi&#225;trica en Europa&#44; Am&#233;rica Latina y el Caribe"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "124&#46;e1"
          "paginaFinal" => "124&#46;e11"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Threats&#44; challenges and opportunities for paediatric environmental health in Europe&#44; Latin America and the Caribbean"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig0005"
          "etiqueta" => "Figura 1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "gr1.jpeg"
              "Alto" => 1298
              "Ancho" => 2500
              "Tamanyo" => 142011
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La etapa con mayor retorno econ&#243;mico de la inversi&#243;n es el embarazo y los primeros 5 a&#241;os&#46;</p> <p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente&#58; Con permiso de Heckman &#38; Carneiro Human Social Policy&#44; 2003&#44; RAND&#44; Benefits and Costs of Early-Childhood Interventions&#44; A Documented Briefing&#44; Lynn A&#46; Karoly&#44; Susan S&#46; Everingham&#44; Jill Hoube&#44; Rebecca Kilburn&#44; C&#46; Peter Rydell&#44; Matthew Sanders&#44; Peter W&#46; Greenwood&#44; April&#44; 1997&#46;</p>"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Juan Antonio Ortega-Garc&#237;a, Lydia Teller&#237;as, Josep Ferr&#237;s-Tortajada, Elena Boldo, Ferran Campillo-L&#243;pez, Peter van den Hazel, Sandra Cortes-Arancibia, Rebeca Ramis, Marisa Gaioli, Rebeca Monroy-Torres, Constanza Farias-Guardia, Mirta Borras, Karla Yohannessen, Marcelino Garc&#237;a-Noriega-Fern&#225;ndez, Alberto C&#225;rceles-&#193;lvarez, Diana Carolina Jaimes-Vega, Marcia Cordero-Rizo, Fernando L&#243;pez-Hern&#225;ndez, Luz Claudio"
          "autores" => array:19 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Juan Antonio"
              "apellidos" => "Ortega-Garc&#237;a"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Lydia"
              "apellidos" => "Teller&#237;as"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Josep"
              "apellidos" => "Ferr&#237;s-Tortajada"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Elena"
              "apellidos" => "Boldo"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Ferran"
              "apellidos" => "Campillo-L&#243;pez"
            ]
            5 => array:2 [
              "nombre" => "Peter"
              "apellidos" => "van den Hazel"
            ]
            6 => array:2 [
              "nombre" => "Sandra"
              "apellidos" => "Cortes-Arancibia"
            ]
            7 => array:2 [
              "nombre" => "Rebeca"
              "apellidos" => "Ramis"
            ]
            8 => array:2 [
              "nombre" => "Marisa"
              "apellidos" => "Gaioli"
            ]
            9 => array:2 [
              "nombre" => "Rebeca"
              "apellidos" => "Monroy-Torres"
            ]
            10 => array:2 [
              "nombre" => "Constanza"
              "apellidos" => "Farias-Guardia"
            ]
            11 => array:2 [
              "nombre" => "Mirta"
              "apellidos" => "Borras"
            ]
            12 => array:2 [
              "nombre" => "Karla"
              "apellidos" => "Yohannessen"
            ]
            13 => array:2 [
              "nombre" => "Marcelino"
              "apellidos" => "Garc&#237;a-Noriega-Fern&#225;ndez"
            ]
            14 => array:2 [
              "nombre" => "Alberto"
              "apellidos" => "C&#225;rceles-&#193;lvarez"
            ]
            15 => array:2 [
              "nombre" => "Diana Carolina"
              "apellidos" => "Jaimes-Vega"
            ]
            16 => array:2 [
              "nombre" => "Marcia"
              "apellidos" => "Cordero-Rizo"
            ]
            17 => array:2 [
              "nombre" => "Fernando"
              "apellidos" => "L&#243;pez-Hern&#225;ndez"
            ]
            18 => array:2 [
              "nombre" => "Luz"
              "apellidos" => "Claudio"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "Traduccion" => array:1 [
      "en" => array:9 [
        "pii" => "S2341287919300031"
        "doi" => "10.1016/j.anpede.2018.11.008"
        "estado" => "S300"
        "subdocumento" => ""
        "abierto" => array:3 [
          "ES" => true
          "ES2" => true
          "LATM" => true
        ]
        "gratuito" => true
        "lecturas" => array:1 [
          "total" => 0
        ]
        "idiomaDefecto" => "en"
        "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2341287919300031?idApp=UINPBA00005H"
      ]
    ]
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1695403318305460?idApp=UINPBA00005H"
    "url" => "/16954033/0000009000000002/v1_201902020612/S1695403318305460/v1_201902020612/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:19 [
    "idiomaDefecto" => true
    "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Art&#237;culo especial</span>"
    "titulo" => "Implicaciones en pediatr&#237;a del primer consenso internacional para el diagn&#243;stico y asistencia a pacientes con pseudohipoparatiroidismo y enfermedades relacionadas"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "125&#46;e1"
        "paginaFinal" => "125&#46;e12"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:4 [
        "autoresLista" => "Gabriel &#193;ngel Martos-Moreno, Beatriz Lecumberri, Guiomar P&#233;rez de Nanclares"
        "autores" => array:3 [
          0 => array:4 [
            "nombre" => "Gabriel &#193;ngel"
            "apellidos" => "Martos-Moreno"
            "email" => array:2 [
              0 => "gabrielangel&#46;martos&#64;salud&#46;madrid&#46;org"
              1 => "gabrielangelmartos&#64;yahoo&#46;es"
            ]
            "referencia" => array:4 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
              2 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
                "identificador" => "aff0015"
              ]
              3 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">&#42;</span>"
                "identificador" => "cor0005"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "nombre" => "Beatriz"
            "apellidos" => "Lecumberri"
            "referencia" => array:3 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">d</span>"
                "identificador" => "aff0020"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">e</span>"
                "identificador" => "aff0025"
              ]
              2 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">f</span>"
                "identificador" => "aff0030"
              ]
            ]
          ]
          2 => array:3 [
            "nombre" => "Guiomar"
            "apellidos" => "P&#233;rez de Nanclares"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">g</span>"
                "identificador" => "aff0035"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:7 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Endocrinolog&#237;a&#44; Hospital Infantil Universitario Ni&#241;o Jes&#250;s&#59; Instituto de Investigaci&#243;n Sanitaria Hospital La Princesa &#40;IIS La Princesa&#41;&#44; Madrid&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "a"
            "identificador" => "aff0005"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "Departamento de Pediatr&#237;a&#44; Universidad Aut&#243;noma de Madrid &#40;UAM&#41;&#44; Madrid&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "b"
            "identificador" => "aff0010"
          ]
          2 => array:3 [
            "entidad" => "CIBERobn&#44; ISCIII&#44; Madrid&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "c"
            "identificador" => "aff0015"
          ]
          3 => array:3 [
            "entidad" => "Departamento de Endocrinolog&#237;a y Nutrici&#243;n&#44; Hospital Universitario La Paz&#44; Madrid&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "d"
            "identificador" => "aff0020"
          ]
          4 => array:3 [
            "entidad" => "Departamento de Medicina&#44; Universidad Aut&#243;noma de Madrid &#40;UAM&#41;&#44; Madrid&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "e"
            "identificador" => "aff0025"
          ]
          5 => array:3 [
            "entidad" => "Grupo de Investigaci&#243;n en Enfermedades Endocrinas&#44; Instituto de Investigaci&#243;n Sanitaria Hospital La Paz &#40;IdiPaZ&#41;&#44; Madrid&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "f"
            "identificador" => "aff0030"
          ]
          6 => array:3 [
            "entidad" => "Grupo de Investigaci&#243;n de Enfermedades Raras&#44; Laboratorio de &#40;Epi&#41;Gen&#233;tica Molecular&#44; Instituto de Investigaci&#243;n Sanitaria BioAraba&#44; OSI Araba-Txagorritxu&#44; Vitoria-Gasteiz&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "g"
            "identificador" => "aff0035"
          ]
        ]
        "correspondencia" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "cor0005"
            "etiqueta" => "&#8270;"
            "correspondencia" => "Autor para correspondencia&#46;"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Implication in Paediatrics of the First International Consensus Statement for the Diagnosis and management of pseudohypoparathyroidism and related disorders"
      ]
    ]
    "resumenGrafico" => array:2 [
      "original" => 0
      "multimedia" => array:7 [
        "identificador" => "fig0005"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr1.jpeg"
            "Alto" => 2193
            "Ancho" => 3167
            "Tamanyo" => 480807
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Algoritmo del estudio molecular para la confirmaci&#243;n del diagn&#243;stico de PHP y enfermedades relacionadas&#46;</p> <p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Si el paciente presenta osteodistrofia hereditaria de Albright &#40;OHA&#41;&#44; hay que descartar la presencia de alteraciones gen&#233;ticas en <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span>&#44; incluyendo mutaciones puntuales &#40;secuenciaci&#243;n&#41; y reordenamientos gen&#243;micos&#46; Una vez que la variante ha sido identificada&#44; debe confirmarse su patogenicidad de acuerdo con las gu&#237;as cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> y&#44; cuando sea posible&#44; debe determinarse el origen parental&#46;</p> <p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En ausencia de OHA&#44; el estudio debe comenzar por la b&#250;squeda de alteraciones epigen&#233;ticas&#46; En funci&#243;n del patr&#243;n de metilaci&#243;n obtenido&#44; se necesitar&#225;n estudios posteriores para alcanzar el diagn&#243;stico definitivo&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>si el defecto de la metilaci&#243;n est&#225; restringido a <span class="elsevierStyleItalic">GNAS A&#47;B</span>&#58;TSS DMR&#44; deber&#225;n buscarse las deleciones de STX16 y&#44; si se encuentran&#44; se confirmar&#225; el diagn&#243;stico de PHP1B autos&#243;mico dominante &#40;AD-PHP1B&#41;&#59; b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>si la metilaci&#243;n afecta a los cuatro DMR&#44; deber&#237;a analizarse la posibilidad de disom&#237;a uniparental paterna del cromosoma 20 &#40;patUPD20q&#41;&#59; c&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>si no se encontrara la patUPD20q&#44; deber&#237;an estudiarse las deleciones en NESP&#47;AS&#59; d&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>si no se identifican causas gen&#233;ticas subyacentes a las alteraciones de la metilaci&#243;n&#44; es probable que el paciente presente la forma espor&#225;dica de PHP1B &#40;spor-PHP1B&#41;&#46;</p> <p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Una vez descartadas las alteraciones en el locus <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span> como la causa del fenotipo&#44; y en pacientes con OHA&#44; deber&#237;an secuenciarse los genes responsables de las enfermedades relacionadas a PHP &#40;es decir&#44; al menos <span class="elsevierStyleItalic">PDE4D</span> y <span class="elsevierStyleItalic">PRKAR1A</span>&#41;&#46;</p> <p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los cuadros en amarillo indican la tecnolog&#237;a&#59; en verde&#44; la confirmaci&#243;n molecular definitiva&#59; en gris se sugieren los pasos de investigaci&#243;n&#47;futuros a realizar&#46;</p> <p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">MLID&#58; trastornos causados por alteraci&#243;n de la impronta en m&#250;ltiples loci <span class="elsevierStyleItalic">&#40;multi-locus imprinting disturbance&#41;</span>&#59; NGS&#58; secuenciaci&#243;n masiva <span class="elsevierStyleItalic">&#40;next-generation sequencing&#41;</span>&#59; STRs&#58; microsat&#233;lites <span class="elsevierStyleItalic">&#40;short tandem repeats&#41;</span>&#59; UPD&#58; disom&#237;a uniparental&#59; VUS&#58; variante de significado incierto&#59; WES&#58; secuenciaci&#243;n de exoma <span class="elsevierStyleItalic">&#40;whole exome sequencing&#41;</span>&#59; WGS&#58; secuenciaci&#243;n de genoma completo <span class="elsevierStyleItalic">&#40;whole genome sequencing&#41;</span>&#46;</p>"
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El pseudohipoparatiroidismo &#40;PHP&#41; y sus enfermedades relacionadas engloban a un grupo de patolog&#237;as caracterizadas por hallazgos f&#237;sicos que suelen incluir&#44; con frecuencia variable&#44; acortamientos &#243;seos predominantemente acrom&#233;licos&#44; talla baja&#44; obesidad de inicio precoz y osificaciones ect&#243;picas&#44; as&#237; como alteraciones endocrinol&#243;gicas que incluyen resistencia a la hormona paratiroidea &#40;PTH&#41; y estimulante del tiroides &#40;TSH&#41;&#46; Estas enfermedades est&#225;n causadas por alteraciones gen&#233;ticas y&#47;o epigen&#233;ticas en la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de PTH&#47;PTHrP a trav&#233;s de la prote&#237;na Gs&#945;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este documento es una versi&#243;n abreviada&#44; dirigida a las consideraciones y recomendaciones m&#225;s relevantes en la edad pedi&#225;trica&#44; del primer consenso internacional para el diagn&#243;stico y atenci&#243;n a pacientes con pseudohipoparatiroidismo y enfermedades relacionadas&#44; recientemente publicado en la revista <span class="elsevierStyleItalic">Nature Reviews Endocrinology</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Es rese&#241;able la participaci&#243;n de representantes de las asociaciones de pacientes en la elaboraci&#243;n de este documento de consenso&#44; entre ellas&#44; de la asociaci&#243;n espa&#241;ola &#40;asociacionpacientesphp&#64;gmail&#46;com&#41;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Diagn&#243;stico cl&#237;nico</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El PHP y sus enfermedades relacionadas presentan una considerable variabilidad cl&#237;nica&#46; Algunas de sus manifestaciones pueden pasar desapercibidas con frecuencia en ni&#241;os muy peque&#241;os&#44; principalmente las osificaciones&#44; la braquidactilia o la hipocalcemia&#44; que suelen apreciarse con el paso del tiempo&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Definiciones cl&#237;nicas</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El t&#233;rmino &#171;osteodistrofia hereditaria de Albright&#187; &#40;OHA&#41; se emplea para identificar un conjunto de manifestaciones cl&#237;nicas originariamente descritas por F&#46; Albright y que incluyen&#58; cara redondeada&#44; h&#225;bito p&#237;cnico con talla baja&#44; braquidactilia &#40;que puede aparecer tard&#237;amente&#41; y osificaciones ect&#243;picas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; El retraso en el desarrollo intelectivo se incluy&#243; posteriormente como una caracter&#237;stica adicional &#40;aunque principalmente aparece en los pacientes con PHP1A&#41;&#59; asimismo&#44; la obesidad&#44; particularmente la de inicio precoz&#44; as&#237; como la macrocefalia relativa para la altura pueden ser parte del fenotipo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">4-6</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">PHP1A</span> se defini&#243; inicialmente como la asociaci&#243;n de resistencia a m&#250;ltiples hormonas&#44; incluyendo PTH y TSH&#44; fenotipo OHA y actividad Gs&#945; disminuida en ensayos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> La resistencia a TSH suele ser detectada precozmente&#44; incluso en el cribado neonatal&#44; mientras que la resistencia a PTH se suele desarrollar posteriormente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; De forma similar&#44; la braquidactilia se desarrolla progresivamente&#44; haci&#233;ndose evidente habitualmente antes de la pubertad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Se han descrito otras caracter&#237;sticas adicionales en pacientes afectos de PHP1A &#40;reducci&#243;n de la longitud neonatal&#44; obesidad de inicio precoz&#44; alteraciones cognitivas&#41;&#46; Es decir&#44; es posible que un paciente con una obesidad muy precoz o con hipotiroidismo neonatal presente PHP1A&#44; cuyo perfil cl&#237;nico&#47;bioqu&#237;mico cl&#225;sico &#40;resistencia a la PTH y&#47;o braquidactilia&#41; a&#250;n no sea manifiesto y esto implique un retraso en el diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">PHP1C</span> se ha definido como la asociaci&#243;n de todas las caracter&#237;sticas del PHP1A&#44; pero con demostraci&#243;n de actividad normal Gs&#945; en los ensayos de complementaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Debido al solapamiento con el PHP1A y a la falta de estudio de la actividad Gs&#945; en la mayor parte de publicaciones &#8212;y consecuentemente a la falta de diferenciaci&#243;n entre PHP1A y PHP1C&#8212; tanto en este documento como en el del consenso original&#44; no se ha diferenciado espec&#237;ficamente el PHP1C&#44; consider&#225;ndolo una variante del PHP1A&#44; tanto en el texto como en las recomendaciones&#44; a menos que se se&#241;ale lo contrario&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">PHP1B</span> se describi&#243; inicialmente como la resistencia aislada a PTH&#44; en ausencia de fenotipo OHA y con niveles normales de actividad Gs&#945;&#46; Algunos pacientes con PHP1B presentan caracter&#237;sticas bioqu&#237;micas y algunos rasgos del fenotipo OHA superponibles al PHP1A &#40;siendo dif&#237;cil su diferenciaci&#243;n&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">pseudo-PHP</span> &#40;PPHP&#41; se defini&#243; como la existencia de fenotipo OHA&#44; con actividad Gs&#945; disminuida&#44; en ausencia de resistencia a PTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; La presencia de osificaciones subcut&#225;neas es frecuente &#40;en forma de <span class="elsevierStyleItalic">osteoma cutis</span> o placas &#243;seas&#41; en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; y en algunos casos puede existir resistencia leve a PTH y TSH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">heteroplasia &#243;sea progresiva</span> &#40;HOP&#41; consiste en la presencia de osificaciones ect&#243;picas que se extienden progresivamente en profundidad en el tejido conectivo&#46; Los pacientes afectos de HOP habitualmente no manifiestan otros signos de OHA y presentan una sensibilidad normal a PTH&#46; Las osificaciones pueden determinar graves anquilosis de las articulaciones implicadas e hipocrecimiento local<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">acrodisostosis</span> se define como la asociaci&#243;n de braquidactilia grave&#44; disostosis facial e hipoplasia de la ra&#237;z nasal&#46; La braquidactilia habitualmente afecta a las falanges&#44; metacarpos y metatarsos&#44; con la excepci&#243;n de los primeros dedos de las extremidades&#46; En las radiograf&#237;as&#44; las ep&#237;fisis adoptan una apariencia c&#243;nica&#44; la maduraci&#243;n esquel&#233;tica est&#225; acelerada y estas alteraciones pueden estar ya presentes al nacimiento o poco tiempo despu&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">PHP tipo 2</span> se caracteriza por el incremento de AMPc en respuesta a la administraci&#243;n ex&#243;gena de PTH pero con respuesta fosfat&#250;rica deficiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; La causa molecular de esta variante de la enfermedad es desconocida en el momento actual&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Principales caracter&#237;sticas cl&#237;nicas del pseudohipoparatiroidismo y enfermedades relacionadas</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de estas enfermedades en la etapa pedi&#225;trica puede ser dif&#237;cil debido a que muchas de las manifestaciones que se asocian con ellas son poco espec&#237;ficas&#46; El diagn&#243;stico diferencial de los pacientes con obesidad&#44; hipotiroidismo de inicio precoz &#40;incluso cong&#233;nito&#41;&#44; talla baja y&#47;o braquidactilia es muy amplio e incluye m&#250;ltiples enfermedades endocrinol&#243;gicas y entidades sindr&#243;micas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la mayor parte de pacientes con PHP las manifestaciones cl&#237;nicas m&#225;s significativas son los <span class="elsevierStyleItalic">s&#237;ntomas de hipocalcemia derivados de la resistencia a PTH</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> &#40;que suele ser de aparici&#243;n tard&#237;a en la infancia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Los periodos de crecimiento acelerado &#40;que determinan requerimientos incrementados de calcio&#41; o la deficiencia nutricional de calcio o vitamina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D pueden desencadenar o intensificar los s&#237;ntomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las primeras alteraciones bioqu&#237;micas en observarse suelen ser la elevaci&#243;n de la PTH y de la fosfatemia&#44; seguidas por la hipocalcemia &#40;con hipocalciuria y niveles normales o bajos de calcitriol&#41;&#44; en una instauraci&#243;n progresiva a lo largo de meses&#44; e incluso a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hiperparatiroidismo secundario prolongado&#44; con hipocalcemia cr&#243;nica y deficiencia 1&#44;25&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span> vitamina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D&#44; se ha asociado con el desarrollo de hiperparatiroidismo terciario en pacientes adultos y con PHP1B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> &#40;aunque pudiera observarse tambi&#233;n en adolescentes&#41; y puede ocasionar tambi&#233;n la resorci&#243;n &#243;sea y desmineralizaci&#243;n similares a los observados en el raquitismo&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia a PTH tambi&#233;n est&#225; presente en pacientes con acrodisostosis causada por mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">PRKAR1A</span>&#44; aunque la presencia de hipocalcemia no ha sido documentada&#46; Los pacientes con mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">PDE4D</span> habitualmente presentan niveles normales de PTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">osificaci&#243;n ect&#243;pica</span> aparece en enfermedades causadas por la alteraci&#243;n molecular del gen <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span> tales como PHP1A&#47;1C&#44; PPHP y HOP&#46; La osificaci&#243;n ect&#243;pica no es sin&#243;nimo de calcificaci&#243;n&#44; ni se relaciona con la calcemia o la fosforemia&#46; Puede ser detectada en forma de placas <span class="elsevierStyleItalic">&#40;osteoma cutis&#41;</span> al nacimiento o en los primeros a&#241;os de vida de los pacientes&#44; o como n&#243;dulos aislados en ni&#241;os&#46; Los n&#243;dulos pueden ser m&#250;ltiples&#44; duros a la palpaci&#243;n y de tama&#241;o variable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46; No existe evidencia de que las osificaciones sean consecuencia de traumatismos locales&#46; Las osificaciones ect&#243;picas se encuentran en el 100&#37;&#44; el 80-100&#37;&#44; el 30-60&#37; y excepcionalmente en los pacientes afectos de HOP&#44; PPHP&#47;OHA&#44; PHP1A y PHP1B&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Hasta la fecha no se ha comunicado presencia de osificaciones en los pacientes afectos de acrodisostosis&#46; Las osificaciones que se desarrollan en la HOP son progresivas y se extienden a los m&#250;sculos&#44; tendones y ligamentos&#46; Pueden estar circunscritas o ser m&#225;s prominentes en un hemicuerpo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">braquidactilia</span> en el PHP y enfermedades relacionadas puede ser clasificada como tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>E&#44; definida como un acortamiento variable de los metacarpianos &#40;sobre todo el 5&#46;<span class="elsevierStyleSup">o</span>&#44; el 4&#46;<span class="elsevierStyleSup">o</span> y el 3&#46;<span class="elsevierStyleSup">o</span>&#41; junto con&#44; habitualmente&#44; longitud normal de las falanges y ocasionalmente acompa&#241;ada por metatarsianos relativamente cortos&#46; La braquidactilia se desarrolla con el tiempo y puede no estar presente en etapas precoces de la vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;29</span></a>&#44; excepto en pacientes con acrodisostosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; y su frecuencia y gravedad var&#237;an entre las distintas enfermedades &#40;siendo del 100&#37; en pacientes con acrodisostosis&#41;&#46; En cualquier caso&#44; la braquidactilia no es espec&#237;fica del PHP y enfermedades relacionadas&#44; y se puede encontrar en pacientes afectos de m&#250;ltiples enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con PHP1A frecuentemente &#40;si no siempre&#41; presentan <span class="elsevierStyleItalic">niveles s&#233;ricos elevados de TSH</span> y niveles s&#233;ricos de hormonas tiroideas normales o discretamente reducidos&#46; Algunos pacientes presentan un hipotiroidismo franco&#46; La elevaci&#243;n de TSH debido a resistencia a la misma puede estar presente al nacimiento y ser detectada en el cribado neonatal&#46; En el PHP1B los niveles de TSH est&#225;n en el l&#237;mite alto de la normalidad o levemente elevados en el 30 al 100&#37; de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;23&#44;31</span></a>&#46; La resistencia a TSH puede observarse en los pacientes con acrodisostosis debida a mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">PRKAR1A</span>&#44; pero no en aquellos con mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">PDE4D</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;32</span></a>&#46; Se han hallado niveles s&#233;ricos elevados de <span class="elsevierStyleItalic">calcitonina</span> en una gran serie de pacientes afectos de PHP1A y PHP1B&#44; mientras que la resistencia a las <span class="elsevierStyleItalic">gonadotropinas</span> parece mucho m&#225;s sutil que la resistencia a otras hormonas &#40;como TSH o PTH&#41;&#44; consider&#225;ndose que existe exclusivamente una insensibilidad parcial a las gonadotropinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; existen otros signos que&#44; por no determinar cambios hormonales cuantificables&#44; algunas veces no son reconocidos como parte del espectro del PHP y de sus enfermedades relacionadas&#46; De hecho&#44; aunque estos primeros s&#237;ntomas pueden estar ya presentes en la infancia temprana&#44; el diagn&#243;stico con frecuencia se demora hasta la pubertad en pacientes afectos de PHP1A o acrodisostosis&#44; e incluso hasta la vida adulta en pacientes con PHP1B&#44; a menos que la historia familiar sea positiva&#46; La presencia de osificaciones puede acelerar el proceso diagn&#243;stico en el caso de HOP&#47;<span class="elsevierStyleItalic">osteoma cutis</span>&#46; Entre estos signos son particularmente rese&#241;ables la afectaci&#243;n de la antropometr&#237;a neonatal y la obesidad&#46; La presencia de <span class="elsevierStyleItalic">antropometr&#237;a peque&#241;a para la edad gestacional</span> se ha descrito en pacientes con mutaci&#243;n en el alelo paterno de <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> y en la mayor&#237;a de los pacientes con acrodisostosis y mutaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">PRKAR1A</span> o <span class="elsevierStyleItalic">PDE4D</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;32</span></a>&#46; La mayor&#237;a de estos pacientes alcanzan una talla adulta baja &#40;la talla media en PPHP u OHA es inferior a &#8722;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SDS&#41;&#44; mientras que los pacientes con cambios en el patr&#243;n de metilaci&#243;n del locus <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span> muestran un moderado incremento del peso y de la longitud neonatales&#44; y aunque existen escasas comunicaciones referentes a su talla adulta&#44; esta parece situarse en el rango normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque sea asimismo una caracter&#237;stica inespec&#237;fica&#44; el desarrollo de <span class="elsevierStyleItalic">obesidad</span> se asocia con enfermedades relacionadas con el PHP&#44; tales como el PHP1A&#47;1C o la acrodisostosis&#46; Es rese&#241;able que la obesidad en estos pacientes es menos llamativa en la etapa adulta que en la infancia&#46; Los pacientes con PHP1A pueden mostrar tambi&#233;n progresivamente alteraci&#243;n en su sensibilidad a la acci&#243;n de la insulina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;35&#44;36</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recomendamos estar atentos a estas manifestaciones&#44; dado que un diagn&#243;stico preciso puede conllevar implicaciones extremadamente importantes para una adecuada atenci&#243;n&#44; ya que permite&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>el cribado y tratamiento precoz de las eventuales complicaciones endocrinol&#243;gicas asociadas&#44; tales como la resistencia a TSH o PTH&#59; b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>la prevenci&#243;n y el tratamiento de la obesidad o la talla baja&#59; c&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>el adecuado tratamiento de las osificaciones ect&#243;picas&#44; y d&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>un adecuado consejo gen&#233;tico y prenatal&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Evoluci&#243;n de la clasificaci&#243;n de las enfermedades relacionadas con el pseudohipoparatiroidismo</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sistema de clasificaci&#243;n actual distingue variantes del PHP tales como PHP1A&#44; PHP1B&#44; PHP1C y PPHP&#46; Como se ha mencionado&#44; la asignaci&#243;n de los subtipos cl&#225;sicos se basa en la presencia de fenotipo OHA junto con la caracterizaci&#243;n de las resistencias hormonales y la determinaci&#243;n en ensayos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de la actividad proteica de Gs&#945;&#46; Sin embargo&#44; esta clasificaci&#243;n excluye entidades como la acrodisostosis o la HOP&#44; cuyos fenotipos cl&#237;nicos a veces se solapan&#46; Este solapamiento hace que el diagn&#243;stico sea complejo y la clasificaci&#243;n&#44; de alg&#250;n modo&#44; no adaptada al conocimiento actual&#46; Adem&#225;s&#44; las herramientas disponibles para el estudio de los pacientes han evolucionado&#44; siendo dif&#237;cil el acceso a la determinaci&#243;n de la actividad Gs&#945; en membrana celular&#44; y convirti&#233;ndose el diagn&#243;stico molecular en la herramienta diagn&#243;stica de referencia para la diferenciaci&#243;n de las variantes de PHP&#46; Si bien hay una reciente propuesta de nueva clasificaci&#243;n para estas entidades cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; es necesaria la validaci&#243;n de la misma&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Diagn&#243;stico molecular</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> expone&#44; en forma de algoritmo secuencial&#44; las recomendaciones para el estudio y diagn&#243;stico molecular del PHP y enfermedades relacionadas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con sospecha cl&#237;nica de PHP se recomienda que el estudio molecular incluya el an&#225;lisis de la secuencia&#44; el estado de metilaci&#243;n y la presencia de alteraciones en el n&#250;mero de copias del locus <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el &#225;mbito pedi&#225;trico&#44; lo m&#225;s com&#250;n es que los pacientes se diagnostiquen por manifestar alguna&#40;s&#41; de las caracter&#237;sticas del fenotipo de OHA &#40;principalmente talla baja y&#47;u obesidad de inicio precoz&#41;&#44; por lo que se deber&#237;a empezar el an&#225;lisis por la secuenciaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Se debe proceder de forma similar en caso de que se detecte la presencia de osificaciones ect&#243;picas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En el caso de haberse identificado la variante causal&#44; es importante determinar si esta se localiza en el alelo paterno o materno de cara a un correcto seguimiento cl&#237;nico&#46; Para ello&#44; se realizar&#225; estudio de los progenitores o&#44; en el caso de ser una variante <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; caracterizaci&#243;n mediante RT-PCR o SNP&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando el paciente no presenta OHA&#44; por lo general ser&#225; diagnosticado debido a los s&#237;ntomas causados por la hipocalcemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; y deber&#225; iniciarse el estudio molecular por la determinaci&#243;n del estado de metilaci&#243;n del locus <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span>&#46; Si se detectara un patr&#243;n de metilaci&#243;n alterado&#44; deben analizarse las posibles causas gen&#233;ticas subyacentes &#40;deleciones en <span class="elsevierStyleItalic">STX16</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NESP&#47;AS</span> o disom&#237;a uniparental&#41; para un correcto asesoramiento gen&#233;tico&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En casos de braquidactilia severa&#44; con afectaci&#243;n de todos los huesos de la mano&#44; observada en los primeros a&#241;os de vida del paciente&#44; se ha de descartar la posibilidad de acrodisostosis mediante el an&#225;lisis de la secuencia de los genes <span class="elsevierStyleItalic">PRKAR1A</span> y <span class="elsevierStyleItalic">PDE4D</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Atenci&#243;n y seguimiento</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente no existen ensayos cl&#237;nicos prospectivos centrados en el seguimiento y el tratamiento de los pacientes con PHP y enfermedades relacionadas&#46; Las propuestas de intervenci&#243;n que se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> son el fruto de la revisi&#243;n de la bibliograf&#237;a disponible hasta el desarrollo del consenso y de la experiencia de los participantes&#46; Si bien en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> se pueden encontrar todas las recomendaciones correspondientes a este apartado&#44; resumiremos en las pr&#243;ximas l&#237;neas los aspectos m&#225;s significativos para los pacientes pedi&#225;tricos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Resistencia a la hormona paratiroidea</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En muchas ocasiones la resistencia a la PTH se detecta al presentar el paciente signos causados por la presencia de hipocalcemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Esta hipocalcemia mantenida&#44; asociada a la hiperfosfatemia&#44; puede conllevar la aparici&#243;n de calcificaciones intracraneales&#44; as&#237; como dep&#243;sitos de calcio&#47;f&#243;sforo en los ojos&#44; generando cataratas o degeneraci&#243;n macular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del tratamiento frente a esta hipocalcemia debe ser algo m&#225;s agresivo que el empleado en otros casos de hipoparatiroidismo&#44; incluyendo el uso de metabolitos de la forma activa de la vitamina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D &#40;calcitriol&#41; o an&#225;logos &#40;alfacalcidol&#41;&#44; as&#237; como suplementos orales de calcio si fuese necesario&#44; con el objetivo de normalizar los niveles de calcio&#46; Es importante mantener los niveles s&#233;ricos de PTH en la parte alta del rango de normalidad&#44; evitando tanto la supresi&#243;n de la PTH &#40;lo que podr&#237;a asociarse con hipercalciuria y desarrollo de nefrocalcinosis&#41; como la presencia de hiperparatiroidismo &#40;que asociar&#237;a efectos adversos en la mineralizaci&#243;n esquel&#233;tica o sobre la placa de crecimiento&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Crecimiento y deficiencia de hormona de crecimiento</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un porcentaje importante de pacientes con PHP y enfermedades relacionadas presentan talla baja en su edad adulta&#46; As&#237;&#44; en pacientes con PHP1A y PPHP la talla media final es de alrededor de 149<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm en mujeres y de 155<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm en hombres &#40;&#8722;2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SDS respecto a la poblaci&#243;n general&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; En pacientes con acrodisostosis esta desviaci&#243;n de la talla respecto a la poblaci&#243;n general es a&#250;n m&#225;s marcada &#40;&#8722;3&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SDS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta afectaci&#243;n de la talla se va desarrollando con el tiempo&#46; En estudios con cohortes peque&#241;as de pacientes con PHP1A se ha observado que la velocidad de crecimiento disminuye pocos a&#241;os despu&#233;s del nacimiento&#44; presentan un estir&#243;n puberal deficiente y un cese prematuro del crecimiento&#44; junto con una aceleraci&#243;n de la maduraci&#243;n esquel&#233;tica &#40;m&#225;s de &#43;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SDS respecto a su edad cronol&#243;gica&#41;&#44; lo que&#44; unido a disostosis &#40;particularmente en el caso de la acrodisostosis&#41;&#44; dificulta a&#250;n m&#225;s la estimaci&#243;n del potencial patr&#243;n de crecimiento futuro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes que concomitantemente con su PHP presentan deficiencia de hormona de crecimiento &#40;GH&#41; y&#47;o pacientes nacidos con retraso del crecimiento intrauterino que no consiguen un crecimiento recuperador adecuado podr&#237;an beneficiarse del tratamiento con rhGH&#46; Sin embargo&#44; a&#250;n se necesitan m&#225;s datos sobre la evoluci&#243;n del crecimiento en pacientes de estas caracter&#237;sticas tratados con GH&#44; as&#237; como respecto a la eventual utilidad del tratamiento en pacientes no deficientes de GH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Obesidad y comorbilidades metab&#243;licas</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La obesidad en pacientes con PHP1A parece ser la consecuencia de una combinaci&#243;n entre hiperfagia y gasto energ&#233;tico en reposo disminuido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Conforme su edad progresa &#40;infancia tard&#237;a&#44; adolescencia y primera juventud&#41;&#44; la hiperfagia suele disminuir y el gasto energ&#233;tico va ajust&#225;ndose hacia la normalidad&#46; Como consecuencia&#44; la obesidad es menos marcada en la etapa adulta que en la infancia&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta obesidad temprana tambi&#233;n es apreciable en pacientes con PHP1B&#46; De hecho&#44; estos pueden nacer ya con macrosom&#237;a o presentar una importante ganancia de peso en los primeros meses de vida&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es&#44; por tanto&#44; imprescindible un estrecho control del peso &#40;y patolog&#237;as asociadas al exceso del mismo&#44; como trastornos del sue&#241;o&#44; alteraciones del metabolismo hidrocarbonado y lip&#237;dico&#44; hipertensi&#243;n&#41; en todos los pacientes con alteraciones en el locus <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Desarrollo cognitivo</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La adquisici&#243;n de capacidades cognitivas puede estar alterada en pacientes con PHP1A<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;23</span></a> y en pacientes con acrodisostosis causada por mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">PDE4D</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En estos casos suele observarse un retraso en el desarrollo y problemas de aprendizaje&#44; junto a un valor disminuido en la escala de inteligencia de Wechsler&#44; y en el caso de los pacientes con PHP1A se ha descrito una incidencia aumentada de manifestaciones psiqui&#225;tricas que pudieran ser la consecuencia de una hipocalcemia mantenida durante largo tiempo&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Deber&#237;a considerarse en ambos grupos de pacientes una valoraci&#243;n neuropsicol&#243;gica al diagn&#243;stico o en la edad preescolar para un estudio neurocognitivo y&#47;o del comportamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conflicto de intereses</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
    "textoCompletoSecciones" => array:1 [
      "secciones" => array:10 [
        0 => array:3 [
          "identificador" => "xres1144813"
          "titulo" => "Resumen"
          "secciones" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "identificador" => "abst0005"
            ]
          ]
        ]
        1 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec1075155"
          "titulo" => "Palabras clave"
        ]
        2 => array:3 [
          "identificador" => "xres1144812"
          "titulo" => "Abstract"
          "secciones" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "identificador" => "abst0010"
            ]
          ]
        ]
        3 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec1075156"
          "titulo" => "Keywords"
        ]
        4 => array:2 [
          "identificador" => "sec0005"
          "titulo" => "Introducci&#243;n"
        ]
        5 => array:3 [
          "identificador" => "sec0010"
          "titulo" => "Diagn&#243;stico cl&#237;nico"
          "secciones" => array:3 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0015"
              "titulo" => "Definiciones cl&#237;nicas"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0020"
              "titulo" => "Principales caracter&#237;sticas cl&#237;nicas del pseudohipoparatiroidismo y enfermedades relacionadas"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0025"
              "titulo" => "Evoluci&#243;n de la clasificaci&#243;n de las enfermedades relacionadas con el pseudohipoparatiroidismo"
            ]
          ]
        ]
        6 => array:2 [
          "identificador" => "sec0030"
          "titulo" => "Diagn&#243;stico molecular"
        ]
        7 => array:3 [
          "identificador" => "sec0035"
          "titulo" => "Atenci&#243;n y seguimiento"
          "secciones" => array:4 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0040"
              "titulo" => "Resistencia a la hormona paratiroidea"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0045"
              "titulo" => "Crecimiento y deficiencia de hormona de crecimiento"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0050"
              "titulo" => "Obesidad y comorbilidades metab&#243;licas"
            ]
            3 => array:2 [
              "identificador" => "sec0055"
              "titulo" => "Desarrollo cognitivo"
            ]
          ]
        ]
        8 => array:2 [
          "identificador" => "sec0060"
          "titulo" => "Conflicto de intereses"
        ]
        9 => array:1 [
          "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
        ]
      ]
    ]
    "pdfFichero" => "main.pdf"
    "tienePdf" => true
    "fechaRecibido" => "2018-11-20"
    "fechaAceptado" => "2018-11-22"
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec1075155"
          "palabras" => array:6 [
            0 => "Pseudohipoparatiroidismo"
            1 => "PHP"
            2 => "Osteodistrofia hereditaria de Albright"
            3 => "OHA"
            4 => "Acrodisostosis"
            5 => "<span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span>"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec1075156"
          "palabras" => array:6 [
            0 => "Pseudohypoparathyroidism"
            1 => "PHP"
            2 => "Albright hereditary osteodystrophy"
            3 => "AHO"
            4 => "Acrodysostosis"
            5 => "<span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span>"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:2 [
        "titulo" => "Resumen"
        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Desde que en 1942 Albright y colaboradores describieran por primera vez el pseudohipoparatiroidismo como la existencia de hipocalcemia e hiperfosfatemia asociadas a resistencia tisular a la hormona paratiroidea &#40;PTH&#41; en presencia de una funci&#243;n renal normal&#44; se han realizado grandes avances en la caracterizaci&#243;n cl&#237;nica y gen&#233;tica de los pacientes afectos de esta enfermedad&#46; De hecho&#44; no solo se han identificado las alteraciones moleculares responsables&#44; sino que se ha podido establecer que variantes en otros genes de la misma v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n&#44; PTH&#47;PTHrP a trav&#233;s de la prote&#237;na Gs&#945;&#44; son la causa de enfermedades que comparten determinadas manifestaciones cl&#237;nicas con el pseudohipoparatiroidismo&#46;</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En el &#225;mbito pedi&#225;trico&#44; los primeros s&#237;ntomas o signos que deben hacernos pensar en alteraciones en esta v&#237;a son la presencia de osificaciones subcut&#225;neas&#44; la braquidactilia y&#47;o la obesidad de inicio precoz&#44; seguidas en el tiempo por la posible aparici&#243;n de resistencia a la PTH&#46; Esta sospecha cl&#237;nica deber&#225; ser confirmada mediante un diagn&#243;stico molecular que permita el correcto seguimiento cl&#237;nico coordinado y multidisciplinar&#46; Entre los aspectos a tener en cuenta en la atenci&#243;n de estos pacientes se incluye la evaluaci&#243;n al diagn&#243;stico y seguimiento de la eventual presencia de resistencia a la PTH y a la hormona tirotropa &#40;TSH&#41;&#44; deficiencia de hormona de crecimiento &#40;GH&#41;&#44; hipogonadismo&#44; alteraciones esquel&#233;ticas&#44; alteraciones de la salud dental&#44; obesidad&#44; resistencia a la acci&#243;n de la insulina&#44; intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 e hipertensi&#243;n&#44; as&#237; como osificaciones ect&#243;picas &#40;subcut&#225;neas o con afectaci&#243;n de tejidos m&#225;s profundos&#41; y alteraci&#243;n del desarrollo neurocognitivo&#46;</p></span>"
      ]
      "en" => array:2 [
        "titulo" => "Abstract"
        "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Since Albright and co-workers described pseudohypoparathyroidism in 1942 as the combined presence of hypocalcaemia and hyperphosphataemia associated with the existence of tissue resistance to parathyroid hormone &#40;PTH&#41; action upon normal renal function&#44; great advances have been made in the clinical and genetic profile of patients affected by this condition&#46; Furthermore&#44; not only have genetic bases of pseudohypoparathyroidism been unravelled&#44; but also variants in other genes involved in the PTH&#47;PTHrP signalling pathway through Gs&#945;&#44; have been identified as the cause of diseases that share clinical features with pseudohypoparathyroidism&#46;</p><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">In the paediatric setting&#44; the first symptoms suggesting the impairment of this signalling pathway are the presence of subcutaneous ossifications&#44; brachydactyly and&#47;or early onset obesity&#44; followed by the possible development of PTH resistance&#46; This clinical suspicion should be confirmed by an accurate molecular diagnosis to allow for coordinated multidisciplinary clinical management&#46; Among the features of this group of disorders&#44; physicians should pay attention to evaluation of PTH and&#47;or thyrotropin &#40;TSH&#41; resistance at diagnosis and throughout follow-up&#44; as well as growth hormone deficiency&#44; hypogonadism&#44; skeletal deformities&#44; dental impairment&#44; obesity&#44; insulin resistance&#44; impaired glucose tolerance or type<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 diabetes mellitus and hypertension&#44; as well as ectopic ossifications &#40;either subcutaneous or affecting deeper tissues&#41; and impairment of neurocognitive development&#46;</p></span>"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:4 [
      0 => array:7 [
        "identificador" => "fig0005"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr1.jpeg"
            "Alto" => 2193
            "Ancho" => 3167
            "Tamanyo" => 480807
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Algoritmo del estudio molecular para la confirmaci&#243;n del diagn&#243;stico de PHP y enfermedades relacionadas&#46;</p> <p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Si el paciente presenta osteodistrofia hereditaria de Albright &#40;OHA&#41;&#44; hay que descartar la presencia de alteraciones gen&#233;ticas en <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span>&#44; incluyendo mutaciones puntuales &#40;secuenciaci&#243;n&#41; y reordenamientos gen&#243;micos&#46; Una vez que la variante ha sido identificada&#44; debe confirmarse su patogenicidad de acuerdo con las gu&#237;as cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> y&#44; cuando sea posible&#44; debe determinarse el origen parental&#46;</p> <p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En ausencia de OHA&#44; el estudio debe comenzar por la b&#250;squeda de alteraciones epigen&#233;ticas&#46; En funci&#243;n del patr&#243;n de metilaci&#243;n obtenido&#44; se necesitar&#225;n estudios posteriores para alcanzar el diagn&#243;stico definitivo&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>si el defecto de la metilaci&#243;n est&#225; restringido a <span class="elsevierStyleItalic">GNAS A&#47;B</span>&#58;TSS DMR&#44; deber&#225;n buscarse las deleciones de STX16 y&#44; si se encuentran&#44; se confirmar&#225; el diagn&#243;stico de PHP1B autos&#243;mico dominante &#40;AD-PHP1B&#41;&#59; b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>si la metilaci&#243;n afecta a los cuatro DMR&#44; deber&#237;a analizarse la posibilidad de disom&#237;a uniparental paterna del cromosoma 20 &#40;patUPD20q&#41;&#59; c&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>si no se encontrara la patUPD20q&#44; deber&#237;an estudiarse las deleciones en NESP&#47;AS&#59; d&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>si no se identifican causas gen&#233;ticas subyacentes a las alteraciones de la metilaci&#243;n&#44; es probable que el paciente presente la forma espor&#225;dica de PHP1B &#40;spor-PHP1B&#41;&#46;</p> <p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Una vez descartadas las alteraciones en el locus <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span> como la causa del fenotipo&#44; y en pacientes con OHA&#44; deber&#237;an secuenciarse los genes responsables de las enfermedades relacionadas a PHP &#40;es decir&#44; al menos <span class="elsevierStyleItalic">PDE4D</span> y <span class="elsevierStyleItalic">PRKAR1A</span>&#41;&#46;</p> <p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los cuadros en amarillo indican la tecnolog&#237;a&#59; en verde&#44; la confirmaci&#243;n molecular definitiva&#59; en gris se sugieren los pasos de investigaci&#243;n&#47;futuros a realizar&#46;</p> <p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">MLID&#58; trastornos causados por alteraci&#243;n de la impronta en m&#250;ltiples loci <span class="elsevierStyleItalic">&#40;multi-locus imprinting disturbance&#41;</span>&#59; NGS&#58; secuenciaci&#243;n masiva <span class="elsevierStyleItalic">&#40;next-generation sequencing&#41;</span>&#59; STRs&#58; microsat&#233;lites <span class="elsevierStyleItalic">&#40;short tandem repeats&#41;</span>&#59; UPD&#58; disom&#237;a uniparental&#59; VUS&#58; variante de significado incierto&#59; WES&#58; secuenciaci&#243;n de exoma <span class="elsevierStyleItalic">&#40;whole exome sequencing&#41;</span>&#59; WGS&#58; secuenciaci&#243;n de genoma completo <span class="elsevierStyleItalic">&#40;whole genome sequencing&#41;</span>&#46;</p>"
        ]
      ]
      1 => array:8 [
        "identificador" => "tbl0005"
        "etiqueta" => "Tabla 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "detalles" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "at1"
            "detalle" => "Tabla "
            "rol" => "short"
          ]
        ]
        "tabla" => array:2 [
          "leyenda" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">PHP&#58; pseudohipoparatiroidismo&#59; POMC&#58; proopiomelanocortina&#59; PTH&#58; hormona paratiroidea&#59; TSH&#58; hormona estimulante del tiroides&#46;</p><p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La lista de diagn&#243;sticos diferenciales dista de ser exhaustiva&#44; pero contempla las principales entidades que presentan solapamiento fenot&#237;pico con el PHP y sus enfermedades relacionadas&#46;</p>"
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">S&#237;ntoma principal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diagn&#243;stico diferencial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Signos asociados y comentarios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">Hipocalcemia con elevaci&#243;n de PTH</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deficiencia de vitamina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D o resistencia a la misma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mejor&#237;a tras tratamiento con vitamina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D&#46;<br>Raquitismo&#44; alopecia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Raquitismo hipofosfat&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ensanchamiento metafisario&#46;<br><span class="elsevierStyleItalic">Genu valgum&#46;</span><br>Fosfatasa alcalina elevada e hipofosfatemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hipoparatiroidismo debido a mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PTH</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Empleo de diferentes ensayos para confirmar la existencia de niveles s&#233;ricos elevados de PTH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="5" align="left" valign="top">Braquidactilia</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;ndrome trico-rino-fal&#225;ngico debido a mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">TRPS1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estigmas&#58; cabello escaso de crecimiento lento&#44; colas de las cejas peque&#241;as&#44; nariz bulbosa&#44; <span class="elsevierStyleItalic">filtrum</span> largo y plano&#44; labio superior fino y pabellones auriculares prominentes&#46;<br>Displasia de caderas&#44; pies peque&#241;os y primer metatarsiano corto&#44; exostosis y ep&#237;fisis &#171;marfiladas&#187;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Braquidactilia aislada tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>E asociada a mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">HOXD13</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sindactilia&#44; alargamiento de las falanges distales&#44; con acortamiento de la del pulgar&#46;<br>Hipoplasia&#47;aplasia&#44; duplicaci&#243;n fal&#225;ngica lateral y&#47;o clinodactilia&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">S&#237;ndrome de braquidactilia y retraso mental debido a microdeleciones en 2q37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Obesidad&#44; talla baja&#46;<br>Braquidactilia&#46;<br>Alteraciones cognitivas y del desarrollo psicomotor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">S&#237;ndrome de Turner &#40;ausencia parcial o total de uno de los cromosomas X&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Talla baja&#44; peso neonatal bajo&#44; disgenesia gonadal con fallo ov&#225;rico&#44; alteraciones neurocognitivas variables&#46;<br>Braquidactilia y deformidad de Madelung&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Braquidactilia tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>E con talla baja debido a mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">PTHLH</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Talla baja de intensidad variable&#44; alteraci&#243;n en el desarrollo mamario&#46;<br>Oligodontia y retraso en la erupci&#243;n dental&#44; malposici&#243;n dental&#46;<br>Pseudoep&#237;fisis&#46; Braquidactilia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">Osificaciones subcut&#225;neas</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Acn&#233; <span class="elsevierStyleItalic">vulgaris&#46;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tumores cut&#225;neos como&#58; pilomatrixomas&#44; siringomas condroides&#44; carcinomas de c&#233;lulas basales&#44; quistes pilares y nevi&#46;<br>Osteoma cutis secundario o traum&#225;tico y osteoma miliaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Condiciones inflamatorias tales como cicatrices&#44; estasis venosa cr&#243;nica&#44; morfea&#44; esclerodermia&#44; dermatomiositis o miositis osificante progresiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">Osificaciones progresivas</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fibrodisplasia osificante progresiva debido a mutaciones tipo <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> activadoras recurrentes en <span class="elsevierStyleItalic">ACVR1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Osificaci&#243;n progresiva de m&#250;sculos esquel&#233;ticos&#44; tendones&#44; fascias y ligamentos&#46;<br>La regi&#243;n dorsal alta y el cuello son las primeras regiones afectadas&#59; los traumatismos modifican la progresi&#243;n natural de la enfermedad&#46;<br>Malformaciones cong&#233;nitas de los primeros dedos de los pies&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Calcinosis tumoral debida a mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FGF23</span> o <span class="elsevierStyleItalic">GALNT3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deposici&#243;n de calcio en la piel o los m&#250;sculos&#46;<br>Hiperfosfatemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">Obesidad de inicio precoz</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;ndrome de Beckwith-Wiedemann&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hemihipertrofia&#46; Macroglosia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anomal&#237;as gen&#233;ticas&#44; citogen&#233;ticas o sindr&#243;micas asociadas a obesidad de inicio precoz tales como el s&#237;ndrome de Prader-Willi&#46;<br>Obesidades de etiolog&#237;a monog&#233;nica &#40;v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n leptina-POMC&#44; genes implicados en el desarrollo hipotal&#225;mico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">Hipotiroidismo de inicio precoz</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hipotiroidismo cong&#233;nito de cualquier causa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tiroides ortot&#243;pico de peque&#241;o tama&#241;o&#46;<br>Elevaci&#243;n moderada de TSH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Resistencia a TSH debida a mutaciones en el receptor de TSH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hipertensi&#243;n arterial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;ndrome autos&#243;mico dominante de hipertensi&#243;n y braquidactilia tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>E&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Talla baja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab1953402.png"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Diagn&#243;stico diferencial del pseudohipoparatiroidismo &#40;PHP&#41; y enfermedades relacionadas basado en su caracter&#237;stica cl&#237;nica principal</p>"
        ]
      ]
      2 => array:8 [
        "identificador" => "tbl0010"
        "etiqueta" => "Tabla 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "detalles" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "at2"
            "detalle" => "Tabla "
            "rol" => "short"
          ]
        ]
        "tabla" => array:3 [
          "leyenda" => "<p id="spar0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">&#8226; A realizar al diagn&#243;stico y&#44; posteriormente&#44; anualmente&#59; N&#47;A&#58; no aplicable&#59; S&#58; subjetivo &#40;seg&#250;n historia cl&#237;nica y examen f&#237;sico&#41;&#46;</p>"
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nacimiento a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Infancia temprana&#44; 2-6 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Infancia tard&#237;a-adolescencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Gu&#237;a anticipatoria</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Refuerzo familiar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Asesoramiento gen&#233;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Al diagn&#243;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Al diagn&#243;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Al diagn&#243;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Evaluaci&#243;n m&#233;dica</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Crecimiento lineal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ganancia de peso &#47; IMC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Descenso testicular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Si no se ha estudiado antes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Presi&#243;n arterial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#47;A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Desarrollo&#47;cognici&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Evaluaci&#243;n psicosocial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#47;A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Osificaciones ect&#243;picas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ortod&#243;ntico&#47;dental&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#47;A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Radiograf&#237;a edad &#243;sea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#47;A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; &#40;en caso de deceleraci&#243;n del crecimiento&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; &#40;en caso de deceleraci&#243;n del crecimiento&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Metabolismo fosfoc&#225;lcico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tiroides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pubertad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#47;A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#47;A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;bioqu&#237;mica en caso de retraso&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Eje GH &#47; IGF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#47;A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Metabolismo hidrocarbonado y lip&#237;dico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#47;A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fertilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#47;A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#47;A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab1953393.png"
              ]
            ]
          ]
          "notaPie" => array:1 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0005"
              "etiqueta" => "&#42;"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Al menos una vez al a&#241;o&#44; con un esfigmoman&#243;metro de tama&#241;o apropiado&#46;</p>"
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resumen de las principales intervenciones a realizar en el &#225;mbito pedi&#225;trico durante el seguimiento de los pacientes con pseudohipoparatiroidismo y enfermedades relacionadas</p>"
        ]
      ]
      3 => array:8 [
        "identificador" => "tbl0015"
        "etiqueta" => "Tabla 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "detalles" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "at3"
            "detalle" => "Tabla "
            "rol" => "short"
          ]
        ]
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:11 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Atenci&#243;n y cuidados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3&#46;1&#46; El diagn&#243;stico y la atenci&#243;n a los pacientes con PHP y enfermedades relacionadas deben ser realizados por un equipo multidisciplinar de especialistas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab1953401.png"
              ]
            ]
            1 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manejo de la resistencia a PTH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3&#46;2&#46; Al diagn&#243;stico&#44; o antes de iniciar el tratamiento&#44; recomendamos monitorizar los niveles s&#233;ricos de PTH&#44; calcio&#44; f&#243;sforo y 25-OH-vitamina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D&#46; La medici&#243;n de PTH&#44; calcio y f&#243;sforo debe ser realizada regularmente &#40;cada 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses en ni&#241;os y al menos anualmente en adultos&#41; con la excepci&#243;n de pacientes portadores de mutaci&#243;n bien en el alelo paterno de <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span> o en <span class="elsevierStyleItalic">PDE4D</span>&#44; en los cuales&#44; aparte de al diagn&#243;stico&#44; no es necesaria evaluaci&#243;n rutinaria posterior&#46; La monitorizaci&#243;n de los niveles de calcio debe ser m&#225;s frecuente en individuos sintom&#225;ticos&#44; durante las fases de crecimiento acelerado&#44; enfermedad aguda y durante el embarazo y la lactancia&#44; cuando las dosis necesarias de metabolitos activos de la vitamina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D o an&#225;logos pueden cambiar&#46; Los niveles de 25-OH-vitamina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D deben normalizarse y mantenerse en el rango normal en todos los pacientes<br>3&#46;3&#46; La hipocalcemia severa sintom&#225;tica requiere correcci&#243;n inmediata&#44; que puede incluir administraci&#243;n intravenosa de sales de calcio&#44; de acuerdo con las gu&#237;as generales de tratamiento de la hipocalcemia aguda en el hipoparatiroidismo&#46; Estos pacientes deben ser tratados de forma concomitante con metabolitos activos de la vitamina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D &#40;calcitriol&#41; o an&#225;logos &#40;alfa-calcidol&#41;<br>3&#46;4&#46; En pacientes con elevaciones sustanciales y progresivas de los niveles de PTH e hiperfosfatemia se puede considerar el tratamiento con metabolitos activos de la vitamina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D o an&#225;logos&#44; independientemente de la presencia de hipocalcemia&#46; Los suplementos de calcio deber&#237;an plantearse en funci&#243;n de la ingesta diaria de calcio&#46; Los niveles s&#233;ricos de f&#243;sforo deben ser vigilados durante el tratamiento con metabolitos de la vitamina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D o an&#225;logos y suplementos de calcio<br>3&#46;4&#46;b&#46; El tratamiento con metabolitos activos de la vitamina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D o an&#225;logos se puede plantear tambi&#233;n cuando los niveles de PTH est&#225;n por encima del doble del rango superior de la normalidad&#44; independientemente de la presencia de hipocalcemia<br>3&#46;5&#46; Los objetivos del manejo convencional de la resistencia a la PTH incluyen el mantenimiento de unos niveles de calcio y f&#243;sforo dentro del rango normal&#44; mientras se evita la hipercalciuria &#40;corregida por tama&#241;o y edad&#41; y se disminuyen los niveles de PTH tanto como lo permitan los niveles de calcio en sangre y orina&#46; Recomendamos el uso del metabolito activo de la vitamina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D calcitriol o el an&#225;logo activo de la vitamina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D &#40;alfa-calcidol&#41; con o sin suplementos de calcio&#44; como el eje del tratamiento de la hipocalcemia cr&#243;nica&#46; Los pacientes no deber&#237;an ser tratados con PTH o con an&#225;logos de PTH&#46; Durante el tratamiento&#44; los niveles de PTH&#44; calcio y f&#243;sforo deber&#237;an ser monitorizados cada 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses en pacientes asintom&#225;ticos y m&#225;s frecuentemente cuando est&#233; cl&#237;nicamente indicado&#46; Los pacientes y&#47;o sus familias deben ser instruidos acerca de los s&#237;ntomas y signos de la hipo- y la hipercalcemia<br>3&#46;6&#46; Recomendamos estudios de imagen apropiados para evaluar la presencia de nefrocalcinosis durante la transici&#243;n a la etapa adulta<br>3&#46;7&#46; Recomendamos estudios de imagen adecuados para la edad&#44; para monitorizar el desarrollo o empeoramiento de la nefrocalcinosis en pacientes con hipercalciuria persistente en mediciones repetidas y cuando est&#233; cl&#237;nicamente indicado<br>3&#46;8&#46; Para la evaluaci&#243;n de las consecuencias a largo plazo de la hipocalcemia y la hiperfosfatemia&#44; la TAC cerebral est&#225; indicada &#250;nicamente en presencia de manifestaciones neurol&#243;gicas&#46; El examen oftalmol&#243;gico se recomienda para diagnosticar o excluir la presencia de cataratas o calcificaciones retinianas<br>3&#46;9&#46; Los quelantes del f&#243;sforo &#40;diferentes del calcio&#41; est&#225;n muy raramente &#40;si alguna vez lo est&#225;n&#41; indicados en el tratamiento de la hiperfosfatemia severa y persistente a largo plazo<br>3&#46;10&#46; Recomendamos revisiones dentales regulares cada 6-12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses durante la infancia y seg&#250;n lo cl&#237;nicamente indicado en adultos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab1953398.png"
              ]
            ]
            2 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manejo de la resistencia a TSH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3&#46;11&#46; Se recomienda la evaluaci&#243;n al diagn&#243;stico de la funci&#243;n tiroidea &#40;incluyendo los autoanticuerpos en adolescentes y adultos&#41; para la detecci&#243;n precoz de la resistencia a TSH e intervenci&#243;n precoz en todos los pacientes con PHP y enfermedades relacionadas&#46; A partir de entonces&#44; se recomienda la monitorizaci&#243;n de TSH cada 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses en pacientes menores de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os de edad y anual en ni&#241;os mayores y adultos<br>3&#46;12&#46; La indicaci&#243;n o indicaciones de tratamiento del hipotiroidismo&#44; dosificaci&#243;n de levotiroxina y objetivos terap&#233;uticos deben ser los mismos que para cualquier paciente con hipotiroidismo o hipotiroidismo subcl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab1953397.png"
              ]
            ]
            3 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manejo de las alteraciones del crecimiento y deficiencia de GH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3&#46;13&#46; Recomendamos monitorizaci&#243;n estrecha de la talla en ni&#241;os en todos los ex&#225;menes de control &#40;al menos cada 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#41; hasta que se alcance la talla final<br>3&#46;14&#46; Recomendamos la monitorizaci&#243;n de la maduraci&#243;n esquel&#233;tica utilizando radiograf&#237;a simple en todos los ni&#241;os &#40;a excepci&#243;n de aquellos con PHP1B&#41; y evaluaci&#243;n de deficiencia de GH en todos los ni&#241;os en el contexto de desaceleraci&#243;n del crecimiento longitudinal&#46; Dado que la mayor&#237;a de los pacientes que desarrollan la deficiencia de GH lo hacen debido a resistencia a GHRH&#44; la evaluaci&#243;n cl&#237;nica y&#47;o bioqu&#237;mica del eje GH-IGF-1 debe ser realizada en todos los pacientes&#44; t&#237;picamente alrededor de los 3-6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os de edad y repetirse posteriormente seg&#250;n sea necesario<br>3&#46;15&#46; Los pacientes con deficiencia de GH deben ser tratados con rhGH&#46; Son a&#250;n necesarios datos relativos a los resultados del tratamiento con GH en ni&#241;os sin deficiencia de GH antes de poder recomendar este tratamiento tambi&#233;n en estos pacientes<br>3&#46;16&#46; El tratamiento con rhGH podr&#237;a plantearse para pacientes adultos con deficiencia de GH&#59; sin embargo&#44; no existe confirmaci&#243;n del beneficio en esta poblaci&#243;n y el tratamiento debe ser dado de acuerdo con las regulaciones espec&#237;ficas de cada pa&#237;s<br>3&#46;17&#46; Los pacientes con PHP que han nacido peque&#241;os para la edad gestacional y que no muestran un crecimiento recuperador adecuado podr&#237;an ser candidatos a tratamiento con rhGH&#59; sin embargo&#44; en pacientes con osificaciones ect&#243;picas el tratamiento con rhGH debe ser utilizado con precauci&#243;n&#44; dado que no hay datos accesibles acerca de su posible efecto en la evoluci&#243;n de las osificaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab1953403.png"
              ]
            ]
            4 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alteraciones en la funci&#243;n gonadal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3&#46;18&#46; La estadificaci&#243;n de maduraci&#243;n sexual de Tanner debe ser realizada en intervalos regulares para monitorizar la progresi&#243;n de la pubertad en todos los pacientes con PHP y enfermedades relacionadas<br>3&#46;19&#46; Se deben evaluar el descenso y la localizaci&#243;n testicular en varones con PHP o enfermedades relacionadas&#46; La criptorquidia&#44; cuando est&#225; presente&#44; debe ser corregida y tratada de acuerdo con las recomendaciones est&#225;ndar<br>3&#46;20&#46; No recomendamos el examen bioqu&#237;mico rutinario del estado gonadal&#44; a no ser que est&#233; cl&#237;nicamente indicado&#46; El hipogonadismo&#44; cuando est&#225; presente&#44; debe ser tratado con hormonas sexuales siguiendo los mismos criterios est&#225;ndar&#44; dosis y seguimiento que cualquier otro tipo de hipogonadismo<br>3&#46;21&#46; Despu&#233;s de la pubertad&#44; la historia menstrual debe ser recogida en cada visita de seguimiento&#44; y en presencia de oligomenorrea o amenorrea en mujeres o s&#237;ntomas de hipogonadismo en hombres se debe solicitar evaluaci&#243;n bioqu&#237;mica<br>3&#46;22&#46; En caso de infertilidad&#44; el tratamiento con reproducci&#243;n asistida puede ser planteado de acuerdo con las gu&#237;as nacionales<br>3&#46;23&#46; En pacientes con PHP y enfermedades relacionadas&#44; las gestaciones naturales e inducidas deben ser vigiladas desde el punto de vista obst&#233;trico de la misma forma que cualquier otra gestaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; la dosificaci&#243;n de las formas activas de vitamina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D y levotiroxina podr&#237;a tener que ser ajustada&#46; La posibilidad de parto por v&#237;a vaginal puede verse limitada como consecuencia de la reducci&#243;n del tama&#241;o de la pelvis y del margen de movimiento de las caderas debido a las osificaciones locales<br>3&#46;24&#46; El manejo de la hipocalcemia y el hipotiroidismo debe seguir las gu&#237;as disponibles actuales de manejo de hipoparatiroidismo e hipotiroidismo durante el embarazo&#46; En el reci&#233;n nacido deber&#237;an evaluarse los niveles de TSH&#44; calcio y f&#243;sforo&#46; La lactancia no est&#225; contraindicada&#44; pero se aconseja un estrecho seguimiento y monitorizaci&#243;n cl&#237;nica del ni&#241;o &#40;especialmente del peso&#41;<br>3&#46;25&#46; Los pacientes con PHP y enfermedades relacionadas tienen diversos factores de riesgo potenciales para desarrollar osteoporosis &#40;hipogonadismo&#44; elevaci&#243;n cr&#243;nica de la PTH y deficiencia de GH&#41;&#46; Sin embargo&#44; debido a la ausencia de evidencia de un aumento en el riesgo de fracturas&#44; no existe indicaci&#243;n de realizar mediciones con DXA <span class="elsevierStyleItalic">&#40;dual-energy X-ray absorptiometry&#41;</span> de forma rutinaria en pacientes con PHP y enfermedades relacionadas&#46; Si se diagnostica osteoporosis el manejo debe tener en cuenta&#44; cuando sea posible&#44; el tratamiento de la causa secundaria subyacente a la p&#233;rdida de hueso &#40;hipogonadismo&#44; estatus posmenop&#225;usico o relacionada con la elevaci&#243;n mantenida de los niveles de PTH y deficiencia de GH&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab1953400.png"
              ]
            ]
            5 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manejo de otras resistencias hormonales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3&#46;26&#46; No recomendamos la medici&#243;n rutinaria de calcitonina ni el cribado de resistencias hormonales adicionales en pacientes con PHP y enfermedades relacionadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab1953404.png"
              ]
            ]
            6 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Obesidad y otros aspectos metab&#243;licos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3&#46;27&#46; Recomendamos la monitorizaci&#243;n regular del IMC y del comportamiento alimentario&#46; Los programas de educaci&#243;n&#44; as&#237; como el apoyo psicol&#243;gico&#44; deben ser facilitados a los pacientes y familias cuando la obesidad y&#47;o los trastornos alimentarios est&#225;n presentes e incluso en presencia de un IMC normal&#44; como estrategia preventiva&#44; ya que estos pacientes tienen un alto riesgo&#46; El consejo diet&#233;tico debe tener en cuenta que estos pacientes tienen un menor gasto energ&#233;tico en reposo<br>3&#46;28&#46; Recomendamos que en todos los pacientes con PHP y enfermedades relacionadas sea evaluada la presencia de s&#237;ntomas como trastornos del sue&#241;o&#44; ronquido&#44; d&#233;ficit de atenci&#243;n y somnolencia diurna&#44; que&#44; en caso de presentarse&#44; deben ser seguidos de la realizaci&#243;n de polisomnograf&#237;a<br>3&#46;29&#46; El metabolismo lip&#237;dico y de la glucosa debe ser monitorizado regularmente<br>3&#46;30&#46; La presi&#243;n arterial debe ser monitorizada regularmente con un manguito de tama&#241;o apropiado&#46; Los pacientes con hipertensi&#243;n deben ser tratados como est&#233; indicado cl&#237;nicamente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab1953392.png"
              ]
            ]
            7 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manejo de las osificaciones ect&#243;picas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3&#46;31&#46; La presencia de placas cut&#225;neas de hueso debe ser investigada mediante un examen cuidadoso en cada visita en todos los pacientes con mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span>&#44; especialmente en aquellos con mutaciones en el alelo paterno &#40;POH y PPHP&#41;&#46; Los pacientes y sus familias deben ser instruidos sobre autoexploraci&#243;n&#46; Recomendamos documentar lo siguiente en cada visita&#58; localizaci&#243;n y tama&#241;o de las osificaciones&#59; implicaci&#243;n de articulaciones y afectaci&#243;n del movimiento y crecimiento &#243;seo&#59; predilecci&#243;n de las lesiones por &#225;reas expuestas a presi&#243;n aumentada debido al peso soportado &#40;pies y tobillos&#41;&#59; valoraci&#243;n de los eventos desencadenantes &#40;trauma&#44; infecci&#243;n&#44; inflamaci&#243;n y cirug&#237;a&#41;&#59; asociaci&#243;n con el desarrollo puberal&#44; y tratamiento con rhGH<br>3&#46;32&#46; No est&#225;n indicadas las pruebas de imagen regulares para las osificaciones ect&#243;picas<br>3&#46;33&#46; La evaluaci&#243;n por imagen de las osificaciones debe ser llevada a cabo utilizando TAC o RM&#44; dependiendo de la localizaci&#243;n&#44; cuando las lesiones son dolorosas&#44; sintom&#225;ticas&#44; comprometen la funci&#243;n del &#243;rgano o se est&#225; considerando su resecci&#243;n quir&#250;rgica<br>3&#46;34&#46; Cuando el diagn&#243;stico de osificaciones ect&#243;picas es dudoso y se ha excluido fibrodisplasia osificante progresiva&#44; no hay contraindicaci&#243;n para realizar biopsia de la lesi&#243;n&#44; ya que ninguna evidencia sugiere que la inflamaci&#243;n o trauma lleve a una progresi&#243;n de las osificaciones ect&#243;picas en PHP y enfermedades relacionadas<br>3&#46;35&#46; La terapia f&#237;sica y el cuidado meticuloso de la piel son los enfoques m&#225;s importantes para la prevenci&#243;n del desarrollo y&#47;o progresi&#243;n de las osificaciones ect&#243;picas&#46; La resecci&#243;n quir&#250;rgica debe ser considerada en presencia de lesiones superficiales y delimitadas que asocien dolor y&#47;o alteraci&#243;n funcional&#46; El paciente debe ser referido a un cirujano con experiencia en el tratamiento de osificaciones ect&#243;picas&#46; En caso de osificaciones extensas alrededor de una articulaci&#243;n se debe evitar la inmovilizaci&#243;n &#40;mediante escayolas&#41;&#44; ya que puede llevar a anquilosis de la articulaci&#243;n<br>3&#46;36&#46; No hay evidencia para recomendar el uso de f&#225;rmacos antiinflamatorios no esteroideos&#44; bifosfonatos o esteroides en el tratamiento primario o perioperatorio de las osificaciones ect&#243;picas asintom&#225;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab1953396.png"
              ]
            ]
            8 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Braquidactilia y aspectos ortop&#233;dicos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3&#46;37&#46; Adem&#225;s de su uso para el diagn&#243;stico y caracterizaci&#243;n de la braquidactilia&#44; la realizaci&#243;n de pruebas radiol&#243;gicas adicionales espec&#237;ficas se debe reservar para pacientes con sospecha cl&#237;nica concreta de malformaci&#243;n ortop&#233;dica o alteraci&#243;n funcional&#44; especialmente en presencia de signos o s&#237;ntomas neurol&#243;gicos&#46; Los pacientes con braquidactilia severa deben ser evaluados formalmente en relaci&#243;n con sus capacidades motoras finas y ser provistos de aparatos ortop&#233;dicos adecuados cuando est&#233; indicado &#40;es decir&#44; zapatos especiales y plantillas ortop&#233;dicas&#41;<br>3&#46;38&#46; Se debe ofrecer evaluaci&#243;n y tratamiento espec&#237;fico multidisciplinar en caso de manifestaciones ortop&#233;dicas o neurol&#243;gicas raras&#58; estenosis espinal&#44; deslizamiento bilateral de la ep&#237;fisis de la cabeza femoral&#44; anquilosis de la articulaci&#243;n temporomandibular&#44; escoliosis precoz&#44; malformaci&#243;n de Chiari tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 y sinostosis craneal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab1953399.png"
              ]
            ]
            9 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manejo de la funci&#243;n cognitiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3&#46;39&#46; Considerar derivaci&#243;n a neuropsicolog&#237;a para evaluaci&#243;n neurocognitiva y&#47;o conductual al diagn&#243;stico o en edad preescolar&#44; especialmente en pacientes con PHP1A y acrodisostosis producida por mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">PDE4D</span>&#44; y tambi&#233;n en el caso de que est&#233; indicada &#40;por ejemplo&#44; si el paciente presenta s&#237;ntomas de alteraci&#243;n cognitiva&#41;&#46; La realizaci&#243;n de pruebas adicionales y apoyo debe plantearse tambi&#233;n cuando sea necesario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab1953394.png"
              ]
            ]
            10 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Riesgo de malignidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3&#46;40&#46; No hay datos para recomendar un cribado espec&#237;fico de c&#225;ncer en PHP y enfermedades relacionadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab1953395.png"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Recomendaciones para la atenci&#243;n y cuidados de pacientes con pseudohipoparatiroidismo y enfermedades relacionadas</p>"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "bibs0015"
          "bibliografiaReferencia" => array:40 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib0205"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "From pseudohypoparathyroidism to inactivating PTH&#47;PTHrP signalling disorder &#40;iPPSD&#41;&#44; a novel classification proposed by the EuroPHP network"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46; Thiele"
                            1 => "G&#46; Mantovani"
                            2 => "A&#46; Barlier"
                            3 => "V&#46; Boldrin"
                            4 => "P&#46; Bordogna"
                            5 => "L&#46; de Sanctis"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Endocrinol&#46;"
                        "fecha" => "2016"
                        "volumen" => "175"
                        "paginaInicial" => "P1"
                        "paginaFinal" => "P17"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib0210"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Diagnosis and management of pseudohypoparathyroidism and related disorders&#58; First International Consensus Statement"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "G&#46; Mantovani"
                            1 => "M&#46; Bastepe"
                            2 => "D&#46; Monk"
                            3 => "L&#46; de Sanctis"
                            4 => "S&#46; Thiele"
                            5 => "A&#46; Usardi"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nat Rev Endocrinol&#46;"
                        "fecha" => "2018"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "476"
                        "paginaFinal" => "500"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0939475313002962"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "09394753"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib0215"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Pseudohypoparathyroidism &#8212; an example of &#8220;Seabright-Bantam syndrome&#8221;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "F&#46; Albright"
                            1 => "C&#46;H&#46; Burnett"
                            2 => "P&#46;H&#46; Smith"
                            3 => "W&#46; Parson"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Endocrinology&#46;"
                        "fecha" => "1942"
                        "volumen" => "30"
                        "paginaInicial" => "922"
                        "paginaFinal" => "932"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib0220"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Albright&#39;s hereditary osteodystrophy"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "L&#46;C&#46; Wilson"
                            1 => "R&#46;C&#46; Trembath"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Med Genet&#46;"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "31"
                        "paginaInicial" => "779"
                        "paginaFinal" => "784"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib0225"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Body mass index differences in pseudohypoparathyroidism type 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a versus pseudopseudohypoparathyroidism may implicate paternal imprinting of Galpha&#40;s&#41; in the development of human obesity"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "D&#46;N&#46; Long"
                            1 => "S&#46; McGuire"
                            2 => "M&#46;A&#46; Levine"
                            3 => "L&#46;S&#46; Weinstein"
                            4 => "E&#46;L&#46; Germain-Lee"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "92"
                        "paginaInicial" => "1073"
                        "paginaFinal" => "1079"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib0230"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Cognitive impairment is prevalent in pseudohypoparathyroidism type<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ia&#44; but not in pseudopseudohypoparathyroidism&#58; Possible cerebral imprinting of Gsalpha"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46; Mouallem"
                            1 => "M&#46; Shaharabany"
                            2 => "N&#46; Weintrob"
                            3 => "S&#46; Shalitin"
                            4 => "N&#46; Nagelberg"
                            5 => "H&#46; Shapira"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.1365-2265.2007.03025.x"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Endocrinol &#40;Oxf&#41;&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "68"
                        "paginaInicial" => "233"
                        "paginaFinal" => "239"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17803690"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib0235"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Deficient activity of guanine nucleotide regulatory protein in erythrocytes from patients with pseudohypoparathyroidism"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46;A&#46; Levine"
                            1 => "R&#46;W&#46; Downs"
                            2 => "M&#46; Singer"
                            3 => "S&#46;J&#46; Marx"
                            4 => "G&#46;D&#46; Aurbach"
                            5 => "A&#46;M&#46; Spiegel"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Biochem Biophys Res Commun&#46;"
                        "fecha" => "1980"
                        "volumen" => "94"
                        "paginaInicial" => "1319"
                        "paginaFinal" => "1324"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib0240"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Pseudohypoparathyroidism type 1A-subclinical hypothyroidism and rapid weight gain as early clinical signs&#58; A clinical review of 10 cases"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "S&#46; Kayemba-Kay&#39;s"
                            1 => "C&#46; Tripon"
                            2 => "A&#46; Heron"
                            3 => "P&#46; Hindmarsh"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Res Pediatr Endocrinol&#46;"
                        "fecha" => "2016"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "432"
                        "paginaFinal" => "438"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib0245"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Postnatal establishment of allelic G&#945;s silencing as a plausible explanation for delayed onset of parathyroid hormone resistance owing to heterozygous G&#945;s disruption"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46; Turan"
                            1 => "E&#46; Fernandez-Rebollo"
                            2 => "C&#46; Aydin"
                            3 => "T&#46; Zoto"
                            4 => "M&#46; Reyes"
                            5 => "G&#46; Bounoutas"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/jbmr.2070"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Bone Miner Res&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "29"
                        "paginaInicial" => "749"
                        "paginaFinal" => "760"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23956044"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib0250"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Gradual development of brachydactyly in pseudohypoparathyroidism"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "K&#46; Vir&#225;gh"
                            1 => "J&#46; T&#337;ke"
                            2 => "A&#46; Sallai"
                            3 => "Z&#46; Jakab"
                            4 => "K&#46; R&#225;cz"
                            5 => "M&#46; T&#243;th"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "99"
                        "paginaInicial" => "1945"
                        "paginaFinal" => "1946"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S1556086415309254"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "15560864"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib0255"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Functional characterization of GNAS mutations found in patients with pseudohypoparathyroidism type<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ic defines a new subgroup of pseudohypoparathyroidism affecting selectively Gs&#945;-receptor interaction"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46; Thiele"
                            1 => "L&#46; de Sanctis"
                            2 => "R&#46; Werner"
                            3 => "J&#46; Gr&#246;tzinger"
                            4 => "C&#46; Aydin"
                            5 => "H&#46; J&#252;ppner"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Hum Mutat&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "32"
                        "paginaInicial" => "653"
                        "paginaFinal" => "660"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib0260"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Epigenetic defects of GNAS in patients with pseudohypoparathyroidism and mild features of Albright&#39;s hereditary osteodystrophy"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "G&#46;P&#46; De Nanclares"
                            1 => "E&#46; Fern&#225;ndez-Rebollo"
                            2 => "I&#46; Santin"
                            3 => "B&#46; Garc&#237;a-Cuartero"
                            4 => "S&#46; Gaztambide"
                            5 => "E&#46; Men&#233;ndez"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "92"
                        "paginaInicial" => "2370"
                        "paginaFinal" => "2373"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib0265"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Gs&#945; activity is reduced in erythrocyte membranes of patients with pseudohypoparathyroidism due to epigenetic alterations at the GNAS locus"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "C&#46; Zazo"
                            1 => "S&#46; Thiele"
                            2 => "C&#46; Mart&#237;n"
                            3 => "E&#46; Fernandez-Rebollo"
                            4 => "L&#46; Martinez-Indart"
                            5 => "R&#46; Werner"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Bone Miner Res&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "1864"
                        "paginaFinal" => "1870"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib0270"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "F&#46; Albright"
                            1 => "A&#46;P&#46; Forbes"
                            2 => "P&#46;H&#46; Henneman"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Pseudo-pseudohypoparathyroidism&#46; Trans Assoc Am Physicians"
                        "fecha" => "1952"
                        "volumen" => "65"
                        "paginaInicial" => "337"
                        "paginaFinal" => "350"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib0275"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Congenital plate-like osteoma cutis of the forehead&#58; An atypical presentation form"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "L&#46; Tresserra"
                            1 => "F&#46; Tresserra"
                            2 => "P&#46;J&#46; Grases"
                            3 => "J&#46; Badosa"
                            4 => "M&#46; Tresserra"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Craniomaxillofac Surg&#46;"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "102"
                        "paginaFinal" => "106"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib0280"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Evidence of hormone resistance in a pseudo-pseudohypoparathyroidism patient with a novel paternal mutation in GNAS"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46; Turan"
                            1 => "S&#46; Thiele"
                            2 => "O&#46; Tafaj"
                            3 => "B&#46; Brix"
                            4 => "Z&#46; Atay"
                            5 => "S&#46; Abali"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Bone&#46;"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "71"
                        "paginaInicial" => "53"
                        "paginaFinal" => "57"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib0285"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Progressive osseous heteroplasia&#58; Diagnosis&#44; treatment&#44; and prognosis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "R&#46;J&#46; Pignolo"
                            1 => "G&#46; Ramaswamy"
                            2 => "J&#46;T&#46; Fong"
                            3 => "E&#46;M&#46; Shore"
                            4 => "F&#46;S&#46; Kaplan"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.2147/TACG.S51064"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Appl Clin Genet&#46;"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "37"
                        "paginaFinal" => "48"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25674011"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S2214999615012692"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "22149996"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib0290"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Acrodysostosis syndromes"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "C&#46; Silve"
                            1 => "C&#46; Le-Stunff"
                            2 => "E&#46; Motte"
                            3 => "Y&#46; Gunes"
                            4 => "A&#46; Linglart"
                            5 => "E&#46; Clauser"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Bonekey Rep&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "1"
                        "paginaInicial" => "225"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S1751991816301218"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "17519918"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib0295"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Pseudohypoparathyroidism type<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II&#58; A possible defect in the reception of the cyclic AMP signal"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "M&#46; Drezner"
                            1 => "F&#46;A&#46; Neelon"
                            2 => "H&#46;E&#46; Lebovitz"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med&#46;"
                        "fecha" => "1973"
                        "volumen" => "289"
                        "paginaInicial" => "1056"
                        "paginaFinal" => "1060"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib0300"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Presentation of hypoparathyroidism&#58; Etiologies and clinical features"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "D&#46;M&#46; Shoback"
                            1 => "J&#46;P&#46; Bilezikian"
                            2 => "A&#46;G&#46; Costa"
                            3 => "D&#46; Dempster"
                            4 => "H&#46; Dralle"
                            5 => "A&#46;A&#46; Khan"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "2016"
                        "volumen" => "101"
                        "paginaInicial" => "2300"
                        "paginaFinal" => "2312"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib0305"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Endocrine profile and phenotype-&#40;epi&#41;genotype correlation in Spanish patients with pseudohypoparathyroidism"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "E&#46; Fern&#225;ndez-Rebollo"
                            1 => "B&#46; Lecumberri"
                            2 => "S&#46; Gaztambide"
                            3 => "L&#46; Martinez-Indart"
                            4 => "G&#46; Perez de Nanclares"
                            5 => "L&#46; Casta&#241;o"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "98"
                        "paginaInicial" => "E996"
                        "paginaFinal" => "E1006"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib0310"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "GNAS-related loss-of-function disorders and the role of imprinting"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "A&#46; Linglart"
                            1 => "S&#46; Maupetit-M&#233;houas"
                            2 => "C&#46; Silve"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Horm Res Paediatr&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "79"
                        "paginaInicial" => "119"
                        "paginaFinal" => "129"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S1575092212002574"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "15750922"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib0315"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Clinical review&#58; Pseudohypoparathyroidism&#58; diagnosis and treatment"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "G&#46; Mantovani"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "96"
                        "paginaInicial" => "3020"
                        "paginaFinal" => "3030"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib0320"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Presentation and clinical progression of pseudohypoparathyroidism with multi-hormone resistance and Albright hereditary osteodystrophy&#58; A case series"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "I&#46;M&#46; Gelfand"
                            1 => "E&#46;A&#46; Eugster"
                            2 => "L&#46;A&#46; DiMeglio"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Pediatr&#46;"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "149"
                        "paginaInicial" => "877"
                        "paginaFinal" => "880"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib0325"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Development and treatment of tertiary hyperparathyroidism in patients with pseudohypoparathyroidism type<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1B"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "N&#46;M&#46; Neary"
                            1 => "D&#46; el-Maouche"
                            2 => "R&#46; Hopkins"
                            3 => "S&#46;K&#46; Libutti"
                            4 => "A&#46;M&#46; Moses"
                            5 => "L&#46;S&#46; Weinstein"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "97"
                        "paginaInicial" => "3025"
                        "paginaFinal" => "3030"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0169500213005187"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01695002"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib0330"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "PRKAR1A and PDE4D mutations cause acrodysostosis but two distinct syndromes with or without GPCR-signaling hormone resistance"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46; Linglart"
                            1 => "H&#46; Fryssira"
                            2 => "O&#46; Hiort"
                            3 => "P&#46;-M&#46; Holterhus"
                            4 => "G&#46; Perez de Nanclares"
                            5 => "J&#46; Argente"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "97"
                        "paginaInicial" => "E2328"
                        "paginaFinal" => "E2338"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S1556086415323881"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "15560864"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib0335"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Infantile osteoma cutis as a presentation of a GNAS mutation"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "J&#46; Martin"
                            1 => "M&#46; Tucker"
                            2 => "J&#46;C&#46; Browning"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pediatri Dermatol&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "29"
                        "paginaInicial" => "483"
                        "paginaFinal" => "484"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0168822711002294"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01688227"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib0340"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Amino-bisphosphonates in heterotopic ossification&#58; First experience in five consecutive cases"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "P&#46; Schuetz"
                            1 => "B&#46; Mueller"
                            2 => "M&#46; Christ-Crain"
                            3 => "W&#46; Dick"
                            4 => "H&#46; Haas"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Spinal Cord&#46;"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "43"
                        "paginaInicial" => "604"
                        "paginaFinal" => "610"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib0345"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Brachydactyly in 14 genetically characterized pseudohypoparathyroidism type<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ia patients"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "L&#46; De Sanctis"
                            1 => "S&#46; Vai"
                            2 => "M&#46;R&#46; Andreo"
                            3 => "D&#46; Romagnolo"
                            4 => "L&#46; Silvestro"
                            5 => "C&#46; de Sanctis"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/jc.2003-030850"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "89"
                        "paginaInicial" => "1650"
                        "paginaFinal" => "1655"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15070926"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib0350"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Brachydactyly<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>E&#58; Isolated or as a feature of a syndrome"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46; Pereda"
                            1 => "I&#46; Garin"
                            2 => "M&#46; Garcia-Barcina"
                            3 => "B&#46; Gener"
                            4 => "E&#46; Beristain"
                            5 => "A&#46;M&#46; Iba&#241;ez"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Orphanet J Rare Dis&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "141"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib0355"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Endocrine manifestations of stimulatory G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>protein alpha-subunit mutations and the role of genomic imprinting"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "L&#46;S&#46; Weinstein"
                            1 => "S&#46; Yu"
                            2 => "D&#46;R&#46; Warner"
                            3 => "J&#46; Liu"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/edrv.22.5.0439"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Endocr Rev&#46;"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "22"
                        "paginaInicial" => "675"
                        "paginaFinal" => "705"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11588148"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib0360"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Screening of PRKAR1A and PDE4D in a large Italian series of patients clinically diagnosed with Albright hereditary osteodystrophy and&#47;or pseudohypoparathyroidism"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "F&#46;M&#46; Elli"
                            1 => "P&#46; Bordogna"
                            2 => "L&#46; de Sanctis"
                            3 => "F&#46; Giachero"
                            4 => "E&#46; Verrua"
                            5 => "M&#46; Segni"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Bone Miner Res&#46;"
                        "fecha" => "2016"
                        "volumen" => "31"
                        "paginaInicial" => "1215"
                        "paginaFinal" => "1224"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib0365"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Paternally inherited Gs&#945; mutation impairs adipogenesis and potentiates a lean phenotype in vivo"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46; Liu"
                            1 => "E&#46; Russell"
                            2 => "D&#46; Zhang"
                            3 => "F&#46;S&#46; Kaplan"
                            4 => "R&#46;J&#46; Pignolo"
                            5 => "E&#46;M&#46; Shore"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Stem Cells&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "30"
                        "paginaInicial" => "1477"
                        "paginaFinal" => "1485"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib0370"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Characteristic height growth pattern in patients with pseudohypoparathyroidism&#58; Comparison between type<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1a and type<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1b"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "K&#46; Kinoshita"
                            1 => "M&#46; Minagawa"
                            2 => "M&#46; Anzai"
                            3 => "Y&#46; Sato"
                            4 => "I&#46; Kazukawa"
                            5 => "K&#46; Shimohashi"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Clin Pediatr Endocrinol&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "31"
                        "paginaFinal" => "36"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib0375"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Pseudohypoparathyroidism &#8212; another monogenic obesity syndrome"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "K&#46;K&#46; Ong"
                            1 => "R&#46; Amin"
                            2 => "D&#46;B&#46; Dunger"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Clin Endocrinol &#40;Oxf&#41;&#46;"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "52"
                        "paginaInicial" => "389"
                        "paginaFinal" => "391"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib0380"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Energy expenditure in obese children with pseudohypoparathyroidism type<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1a"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46;H&#46; Shoemaker"
                            1 => "J&#46;P&#46; Lomenick"
                            2 => "B&#46;R&#46; Saville"
                            3 => "W&#46; Wang"
                            4 => "M&#46;S&#46; Buchowski"
                            5 => "R&#46;D&#46; Cone"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Int J Obes &#40;Lond&#41;&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "37"
                        "paginaInicial" => "1147"
                        "paginaFinal" => "1153"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib0385"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Pseudohypoparathyroidism &#8212; epidemiology&#44; mortality and risk of complications"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "L&#46; Underbjerg"
                            1 => "T&#46; Sikjaer"
                            2 => "L&#46; Mosekilde"
                            3 => "L&#46; Rejnmark"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/cen.12948"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Endocrinol &#40;Oxf&#41;&#46;"
                        "fecha" => "2016"
                        "volumen" => "84"
                        "paginaInicial" => "904"
                        "paginaFinal" => "911"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26387561"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib0390"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "GNAS1 lesions in pseudohypoparathyroidism Ia and Ic&#58; Genotype phenotype relationship and evidence of the maternal transmission of the hormonal resistance"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46; Linglart"
                            1 => "J&#46;C&#46; Carel"
                            2 => "M&#46; Garab&#233;dian"
                            3 => "T&#46; L&#233;"
                            4 => "E&#46; Mallet"
                            5 => "M&#46;L&#46; Kottler"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "87"
                        "paginaInicial" => "189"
                        "paginaFinal" => "197"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib0395"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Short stature&#44; obesity&#44; and growth hormone deficiency in pseudohypoparathyroidism type<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1a"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "E&#46;L&#46; Germain-Lee"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pediatr Endocrinol Rev&#46;"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "3"
                        "numero" => "Suppl 2"
                        "paginaInicial" => "318"
                        "paginaFinal" => "327"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib0400"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants&#58; A joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46; Richards"
                            1 => "N&#46; Aziz"
                            2 => "S&#46; Bale"
                            3 => "D&#46; Bick"
                            4 => "S&#46; Das"
                            5 => "J&#46; Gastier-Foster"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Genet Med&#46;"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "17"
                        "paginaInicial" => "405"
                        "paginaFinal" => "424"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/16954033/0000009000000002/v1_201902020612/S1695403318305459/v1_201902020612/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "14284"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Art&#237;culo especial"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/16954033/0000009000000002/v1_201902020612/S1695403318305459/v1_201902020612/es/main.pdf?idApp=UINPBA00005H&text.app=https://analesdepediatria.org/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1695403318305459?idApp=UINPBA00005H"
]

Información del artículo

ISSN: 16954033
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.anpedi.2018.11.014

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	32	13	45
2024 Octubre	201	61	262
2024 Septiembre	185	50	235
2024 Agosto	181	63	244
2024 Julio	220	61	281
2024 Junio	214	105	319
2024 Mayo	202	106	308
2024 Abril	253	61	314
2024 Marzo	200	93	293
2024 Febrero	192	61	253
2024 Enero	229	89	318
2023 Diciembre	234	80	314
2023 Noviembre	226	81	307
2023 Octubre	227	70	297
2023 Septiembre	191	66	257
2023 Agosto	144	40	184
2023 Julio	108	65	173
2023 Junio	156	67	223
2023 Mayo	147	60	207
2023 Abril	123	45	168
2023 Marzo	202	61	263
2023 Febrero	165	45	210
2023 Enero	116	49	165
2022 Diciembre	143	73	216
2022 Noviembre	161	59	220
2022 Octubre	175	76	251
2022 Septiembre	135	57	192
2022 Agosto	115	80	195
2022 Julio	105	85	190
2022 Junio	87	61	148
2022 Mayo	135	75	210
2022 Abril	108	64	172
2022 Marzo	130	89	219
2022 Febrero	130	68	198
2022 Enero	130	107	237
2021 Diciembre	123	84	207
2021 Noviembre	98	76	174
2021 Octubre	156	124	280
2021 Septiembre	97	64	161
2021 Agosto	67	76	143
2021 Julio	46	60	106
2021 Junio	73	69	142
2021 Mayo	81	75	156
2021 Abril	99	172	271
2021 Marzo	93	115	208
2021 Febrero	100	105	205
2021 Enero	78	75	153
2020 Diciembre	62	38	100
2020 Noviembre	78	53	131
2020 Octubre	82	71	153
2020 Septiembre	83	49	132
2020 Agosto	71	31	102
2020 Julio	74	40	114
2020 Junio	65	29	94
2020 Mayo	84	30	114
2020 Abril	54	27	81
2020 Marzo	53	26	79
2020 Febrero	76	27	103
2020 Enero	56	26	82
2019 Diciembre	60	19	79
2019 Noviembre	81	28	109
2019 Octubre	154	37	191
2019 Septiembre	109	18	127
2019 Agosto	49	26	75
2019 Julio	55	39	94
2019 Junio	45	22	67
2019 Mayo	83	39	122
2019 Abril	106	40	146
2019 Marzo	142	47	189
2019 Febrero	522	144	666
2019 Enero	67	49	116
2018 Diciembre	94	28	122

Mostrar todo

Indexada en:

Síguenos:

Suscribirse:

Estadísticas

Indexada en:

Síguenos:

Suscribirse:

Estadísticas

Suscríbase a la newsletter