Editorial
Genoma humano y medicina
The human genome and medicine
a Servicio de Medicina Genética y Molecular, Hospital Sant Joan de Déu, e Institut de Recerca Sant Joan de Déu, Esplugues de Llobregat, España
b Instituto Pediátrico de Enfermedades Raras (IPER), Hospital Sant Joan de Déu, e Institut de Recerca Sant Joan de Déu, Esplugues de Llobregat, España
c Unidad de Pediatría, Facultat de Medicina i Ciències de la Salut, Universitat de Barcelona, Barcelona, España
d Institut Clínic de Medicina i Dermatologia, Hospital Clínic, Barcelona, España
e CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
f Servicio Neonatología, Hospital Sant Joan de Déu, e Institut de Recerca Sant Joan de Déu, Esplugues de Llobregat, España
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A: cálculo del coste del uso del aCGH como primera opción diagnóstica. B: cálculo de los costes del uso del aCGH como tercera opción, tras el cariotipo y la MLPA. De los 140 casos diagnosticados mediante aCGH, 12 se hubieran diagnosticado mediante cariotipo (de los cuales 2 eran aneuploidías y 10 desequilibrios de más de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mb); 31 se habrían diagnosticado mediante MLPA con ensayos de anomalías subteloméricas y de síndromes genómicos recurrentes, y los 97 casos restantes se habrían diagnosticado mediante aCGH, después de un resultado normal de cariotipo y MLPA. Costes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>: cariotipo 121,55 €/ensayo; MLPA 243,37 €/3ensayos MLPA; aCGH 355,39 €/ensayo.</p> <p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El enfoque tradicional de cariotipo y MLPA (estrategia B) hubiera conseguido menos de un tercio de los diagnósticos en nuestra población (43/140). Implementar el array para lograr el 100% de los desequilibrios multiplica por 1,97 el coste que supondría aplicar el array como primera y única opción (estrategia A).</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Neus Castells-Sarret, Anna M. Cueto-González, Mar Borregan, Fermina López-Grondona, Rosa Miró, Eduardo Tizzano, Alberto Plaja" "autores" => array:7 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Neus" "apellidos" => "Castells-Sarret" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Anna M." 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El análisis de los cromosomas (citogenética) ha sido la prueba clásica para el estudio del cariotipo, que con una resolución de 400 a 550 bandas permite detectar reordenamientos cromosómicos y anomalías mayores de 5 a 10 megabases en cualquier lugar del genoma. El análisis cromosómico ha permitido diagnosticar trastornos como el síndrome de Down (trisomía 21) o el síndrome del maullido del gato (deleción del cromosoma 5p-). La determinación del cariotipo permitió incorporar el genoma en el conocimiento médico, en la praxis clínica y en la medicina de laboratorio. Sin embargo, a pesar de representar el genoma completo, el nivel de resolución microscópico del cariotipo no alcanza el plano molecular de la secuencia del ADN, lo cual limita de forma marcada su capacidad para el diagnóstico genético del conjunto de enfermedades y síndromes genéticos. En los últimos 10 años la capacidad de análisis genético y genómico ha avanzado espectacularmente, pasando del análisis de los cromosomas y regiones del genoma subcromosómicas a la determinación de la secuencia molecular del gen mediante la secuenciación Sanger o del conjunto de genes empleando la secuenciación masiva de nueva generación (NGS, <span class="elsevierStyleItalic">next generation sequencing</span>). La incorporación en el análisis del genoma y en la medicina clínica de los <span class="elsevierStyleItalic">microarrays</span> de cromosomas o cariotipo molecular permite escudriñar en las variantes genéticas de número de copia mediante la comparación del ADN genómico del paciente con una muestra de referencia. Ello permite detectar de forma rápida y eficiente las deleciones y las duplicaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Estas variantes o alteraciones pueden ser la causa de trastornos del neurodesarrollo o psiquiátricos, como son el trastorno del espectro autista y de diversos síndromes genómicos, como el síndrome de deleción 22q11, el síndrome Smith-Magenis, el síndrome Williams o el síndrome de deleción/duplicación 16p11.2, entre otros. La aplicación del cariotipo molecular permite aumentar el rendimiento diagnóstico de la discapacidad intelectual, de los síndromes genómicos/cromosómicos y en general de la causa de las malformaciones congénitas, pasando del 3-5% de cariotipo convencional de bandas G a aproximadamente el 12-16% empleando la citogenética molecular.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Castells-Sarret et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> presentan en este número de <span class="elsevierStyleSmallCaps">Anales de Pediatría</span> los resultados de aplicar el cariotipo molecular, empleando concretamente la técnica de <span class="elsevierStyleItalic">arrays</span> de hibridación genómica comparada (aCGH), en 1.000 pacientes afectados por retraso global del desarrollo/discapacidad intelectual, trastorno del espectro autista o malformaciones congénitas, y otras indicaciones clínicas como la epilepsia o la talla baja. Los resultados obtenidos confirman lo observado en otros trabajos: se encontraron desequilibrios cromosómicos en 140 pacientes (14%) de un total de 1.000. Estos resultados contrastan con la capacidad diagnóstica de otras técnicas genómicas como son el cariotipo y el <span class="elsevierStyleItalic">multiplex ligation-dependent probe amplification</span>, con los que, en su conjunto, los autores alcanzaban únicamente a encontrar reordenamientos o aneusomías en 43 pacientes. El rendimiento obtenido con la prueba aCGH es, pues, mucho mayor, especialmente en el caso de retraso global del desarrollo/discapacidad intelectual (18,9%), trastorno del espectro autista (14,8%) y malformaciones congénitas (13,7%). Es interesante el hallazgo de anomalías genómicas en un 13,3% de pacientes con talla baja, algo que habrá que confirmar en futuros estudios para determinar el valor del cariotipo molecular en el diagnóstico etiológico de la talla baja. De menor rendimiento, pero aún significativo, ha sido el hallazgo de alteraciones en un 7% de pacientes con epilepsia. Los resultados llevan a los autores a afirmar que el cariotipo molecular, en este caso el aCGH, es la prueba de primera línea en el diagnóstico genético de los pacientes con sospecha de desequilibrios genómicos.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos pacientes con trastornos del desarrollo no tienen un diagnóstico. En la serie de Castells-Sarret et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> la aplicación de las técnicas de análisis genómico ha multiplicado por 4 la tasa diagnóstica, pasando de un supuesto 4,3% empleando conjuntamente las pruebas de cariotipo y <span class="elsevierStyleItalic">multiplex ligation-dependent probe amplification</span> al 14% que ofrece el aCGH. El salto que ha dado la tecnología genómica en el campo del diagnóstico médico ha sido grande y, además, en este trabajo los autores muestran que el coste de aplicar aCGH frente a la estrategia de estudio de cariotipo y <span class="elsevierStyleItalic">multiplex ligation-dependent probe amplification</span> es coste-efectiva, con una reducción del gasto del orden del 50%. Ante esta mejora en la efectividad y eficiencia del cariotipo molecular como una de las pruebas genéticas para el diagnóstico de pacientes con una afectación del desarrollo, neurológico y/o sistémico, es importante poner en valor la capacidad actual de análisis del genoma en el diagnóstico de «pacientes sin diagnóstico»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Esta capacidad aumenta con el estudio de la secuencia nucleotídica del genoma mediante secuenciación masiva NGS. La aplicación del análisis de los exones génicos y regiones intrónicas flanqueantes, bien sea mediante paneles de genes orientados por patología, bien mediante el exoma clínico (conjunto de la mayoría de genes asociados con algún tipo de patología) o el exoma completo, ha aumentado más aún la capacidad y la eficiencia diagnóstica, especialmente en el estudio de pacientes con sospecha de enfermedad monogénica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. En publicaciones de hace solo unos años, la tasa de diagnóstico molecular general en «pacientes sin diagnóstico», aplicando el exoma clínico, variaba entre el 26% de pacientes probando y el 31% en el caso de tríos probando-progenitores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. En el año 2017, en el Hospital Sant Joan de Déu, también mediante el estudio del exoma clínico (primero con un panel de 4.813 genes y posteriormente de 6.710 genes), hemos sido capaces de encontrar la mutación génica y ofrecer un diagnóstico genético en el 54,4% de los 362 pacientes probando estudiados (Armstrong et al., datos no publicados, <a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="https://www.sjdhospitalbarcelona.org/es/ninos/genetica">https://www.sjdhospitalbarcelona.org/es/ninos/genetica</a>).</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento de la causa de una enfermedad puede determinar el pronóstico, dirigir evaluaciones diagnósticas funcionales, orientar el tratamiento terapéutico y la rehabilitación, y hace posible la anticipación y profilaxis de problemas asociados a la entidad y de enfermedades potencialmente coexistentes. El establecimiento de la especificidad diagnóstica es también esencial para el consejo genético familiar. Estos datos nos llevan a pensar seriamente sobre la cuestión ética que plantea el «esfuerzo diagnóstico» ante una persona afectada por una «enfermedad no-diagnosticada», es decir, un paciente sin diagnóstico que ha sido atendido de un modo correcto y al que se le ha practicado todo aquello que era necesario por parte de los profesionales sanitarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. La pregunta que nos podemos hacer es: ¿hasta dónde llevar el «esfuerzo diagnóstico» cuando se han realizado las evaluaciones pertinentes en base al conocimiento médico establecido y a las disponibilidades tecnológicas? Hoy en día podemos contestar que es un deber moral del médico (y del sistema sanitario) hacer este esfuerzo. Más allá del derecho a la salud de la persona y del ciudadano, hay 2 poderosas razones para ello: en primer lugar, el conocimiento de la enfermedad y su fisiopatología, y el desarrollo tecnológico alcanzado por la ciencia biomédica, y, en segundo lugar, la disponibilidad de una estructura y unos recursos humanos y materiales en el sistema de salud. Tal vez, esto último no esté presente todavía como servicio a la población general, pero los resultados obtenidos por Castells-Sarret et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> marcan la realidad y el camino a seguir incorporando el análisis del genoma en la práctica cotidiana de la medicina moderna y, por lo que nos atañe, de la medicina pediátrica.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:5 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0030" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Detection of chromosomal aberrations in clinical practice: From karyotype to genome sequence" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "C.L. Martin" 1 => "D. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 8 | 1 | 9 |
| 2024 Octubre | 161 | 40 | 201 |
| 2024 Septiembre | 163 | 38 | 201 |
| 2024 Agosto | 134 | 50 | 184 |
| 2024 Julio | 117 | 30 | 147 |
| 2024 Junio | 150 | 28 | 178 |
| 2024 Mayo | 177 | 58 | 235 |
| 2024 Abril | 176 | 45 | 221 |
| 2024 Marzo | 175 | 30 | 205 |
| 2024 Febrero | 148 | 33 | 181 |
| 2024 Enero | 174 | 39 | 213 |
| 2023 Diciembre | 128 | 29 | 157 |
| 2023 Noviembre | 211 | 38 | 249 |
| 2023 Octubre | 202 | 34 | 236 |
| 2023 Septiembre | 179 | 41 | 220 |
| 2023 Agosto | 86 | 19 | 105 |
| 2023 Julio | 99 | 25 | 124 |
| 2023 Junio | 110 | 32 | 142 |
| 2023 Mayo | 98 | 34 | 132 |
| 2023 Abril | 66 | 23 | 89 |
| 2023 Marzo | 141 | 38 | 179 |
| 2023 Febrero | 101 | 23 | 124 |
| 2023 Enero | 89 | 32 | 121 |
| 2022 Diciembre | 110 | 35 | 145 |
| 2022 Noviembre | 151 | 44 | 195 |
| 2022 Octubre | 160 | 66 | 226 |
| 2022 Septiembre | 126 | 35 | 161 |
| 2022 Agosto | 151 | 60 | 211 |
| 2022 Julio | 137 | 42 | 179 |
| 2022 Junio | 133 | 38 | 171 |
| 2022 Mayo | 142 | 60 | 202 |
| 2022 Abril | 101 | 34 | 135 |
| 2022 Marzo | 149 | 49 | 198 |
| 2022 Febrero | 140 | 43 | 183 |
| 2022 Enero | 132 | 63 | 195 |
| 2021 Diciembre | 126 | 84 | 210 |
| 2021 Noviembre | 110 | 56 | 166 |
| 2021 Octubre | 168 | 95 | 263 |
| 2021 Septiembre | 108 | 72 | 180 |
| 2021 Agosto | 239 | 71 | 310 |
| 2021 Julio | 162 | 49 | 211 |
| 2021 Junio | 205 | 99 | 304 |
| 2021 Mayo | 307 | 79 | 386 |
| 2021 Abril | 572 | 159 | 731 |
| 2021 Marzo | 413 | 91 | 504 |
| 2021 Febrero | 350 | 55 | 405 |
| 2021 Enero | 298 | 61 | 359 |
| 2020 Diciembre | 229 | 55 | 284 |
| 2020 Noviembre | 368 | 64 | 432 |
| 2020 Octubre | 227 | 38 | 265 |
| 2020 Septiembre | 252 | 69 | 321 |
| 2020 Agosto | 282 | 59 | 341 |
| 2020 Julio | 216 | 52 | 268 |
| 2020 Junio | 244 | 42 | 286 |
| 2020 Mayo | 338 | 69 | 407 |
| 2020 Abril | 308 | 43 | 351 |
| 2020 Marzo | 160 | 37 | 197 |
| 2020 Febrero | 148 | 36 | 184 |
| 2020 Enero | 144 | 39 | 183 |
| 2019 Diciembre | 115 | 36 | 151 |
| 2019 Noviembre | 235 | 40 | 275 |
| 2019 Octubre | 241 | 39 | 280 |
| 2019 Septiembre | 244 | 31 | 275 |
| 2019 Agosto | 236 | 45 | 281 |
| 2019 Julio | 209 | 41 | 250 |
| 2019 Junio | 170 | 33 | 203 |
| 2019 Mayo | 242 | 40 | 282 |
| 2019 Abril | 221 | 63 | 284 |
| 2019 Marzo | 251 | 47 | 298 |
| 2019 Febrero | 173 | 37 | 210 |
| 2019 Enero | 120 | 21 | 141 |
| 2018 Diciembre | 65 | 36 | 101 |
| 2018 Noviembre | 92 | 33 | 125 |
| 2018 Octubre | 96 | 68 | 164 |
| 2018 Septiembre | 70 | 40 | 110 |
| 2018 Agosto | 5 | 0 | 5 |
| 2018 Junio | 0 | 5 | 5 |
| 2018 Mayo | 0 | 3 | 3 |
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