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TNSALP est&#225; codificada por el gen <span class="elsevierStyleItalic">ALPL</span> &#40;1p36&#46;12&#59; MIM 171760&#41;&#44; expresado principalmente en h&#237;gado&#44; hueso&#44; ri&#241;&#243;n&#44; m&#250;sculo y en &#225;reas sensoriales del c&#243;rtex cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La presencia de variantes que afectan a la funci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">ALPL</span> determinan el desarrollo de HPP&#44; habi&#233;ndose descrito m&#225;s de 330 mutaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los principales sustratos de TNSALP son el pirofosfato inorg&#225;nico &#40;PPi&#41;&#44; el piridoxal 5&#8242;-fosfato &#40;PLP&#41; y la fosfoetanolamina &#40;PEA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En pacientes con HPP&#44; la actividad deficiente de TNSALP determina su ac&#250;mulo y el desarrollo de manifestaciones de la enfermedad&#46; La elevada concentraci&#243;n de PPi en la matriz &#243;sea extracelular inhibe la nucleaci&#243;n de cristales de calcio y fosfato&#44; interfiriendo en la formaci&#243;n de cristales de hidroxiapatita e induciendo alteraciones esquel&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Por su parte&#44; la desfosforilaci&#243;n del PLP &#40;metabolito activo de la vitamina B6 o piridoxina&#41; a piridoxal &#40;PL&#41;&#44; mediante la acci&#243;n de TNSALP&#44; es necesaria <span class="elsevierStyleItalic">para que la piridoxina</span> pueda atravesar la membrana celular o la barrera hematoencef&#225;lica&#46; El PLP es un cofactor esencial de neurotransmisores inhibidores como el &#225;cido gamma-amino-but&#237;rico&#46; En las formas cl&#237;nicas neonatales y del lactante de la HPP son caracter&#237;sticas las convulsiones influidas por la deficiencia central de vitamina B6&#44; pese al ac&#250;mulo plasm&#225;tico de PLP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; la presencia frecuente de da&#241;o inflamatorio articular en los pacientes con HPP indica una implicaci&#243;n de TNSALP en procesos inflamatorios activados por dep&#243;sitos de dihidrato de pirofosfato c&#225;lcico&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La HPP se clasifica tradicionalmente en una forma de afectaci&#243;n exclusivamente odontol&#243;gica &#40;odontohipofosfatasia&#41; y en 5 subtipos de afectaci&#243;n sist&#233;mica seg&#250;n el momento de inicio de los s&#237;ntomas &#40;4 formas pedi&#225;tricas y una adulta&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tablas 1&#8211;3</a>&#41;&#46; Actualmente&#44; es necesario diferenciar&#44; al menos en el subtipo infanto-juvenil&#44; entre formas graves y leves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha descrito otra entidad con cl&#237;nica similar a la HPP del lactante pero con una actividad de FA s&#233;rica normal o incluso ligeramente aumentada &#40;seudohipofosfatasia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; aunque podr&#237;a deberse circunstancias intercurrentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Generalmente&#44; las formas de inicio m&#225;s temprano presentan peor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;5</span></a> debido a las complicaciones potencialmente letales de sus alteraciones esquel&#233;ticas &#40;dificultad respiratoria grave por malformaciones tor&#225;cicas&#41; y extraesquel&#233;ticas &#40;presencia de convulsiones&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las formas graves de HPP tienen una prevalencia estimada de 1 caso&#47;300&#46;000 nacimientos en Europa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La frecuencia var&#237;a entre poblaciones&#44; siendo las formas graves m&#225;s frecuentes en los menonitas canadienses &#40;1&#58;2&#46;500&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y las formas perinatales letales en Jap&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Las formas leves&#44; de herencia dominante&#44; tienen una prevalencia estimada de 1&#47;6&#46;370 en Europa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En contraste&#44; la prevalencia de hipofosfatasemia &#40;niveles bajos de actividad de FA s&#233;rica&#41; es muy superior&#44; siendo m&#250;ltiples las causas que&#44; en ausencia de HPP&#44; pueden determinarla &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de HPP en la pr&#225;ctica cl&#237;nica es un reto por su baja prevalencia y el gran solapamiento fenot&#237;pico con otras patolog&#237;as m&#225;s prevalentes&#46; Adem&#225;s&#44; el escaso valor conferido habitualmente a una actividad s&#233;rica de FA disminuida &#40;en contraste con la valoraci&#243;n que habitualmente se realiza de la hiperfosfatasemia&#41; es un factor limitante para el diagn&#243;stico&#46; No obstante&#44; el diagn&#243;stico es particularmente relevante por la potencial gravedad de la enfermedad&#44; su intensa afectaci&#243;n de la calidad de vida en muchos pacientes&#44; o la posible iatrogenia derivada de un diagn&#243;stico equ&#237;voco&#46; Adem&#225;s&#44; la reciente disponibilidad de un tratamiento de reemplazo enzim&#225;tico espec&#237;fico de la HPP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a> determina la necesidad de un diagn&#243;stico correcto en aras de un tratamiento precoz y adecuado&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principal objetivo de este art&#237;culo es proporcionar recomendaciones generales para facilitar la identificaci&#243;n de pacientes pedi&#225;tricos afectados de HPP&#46; Para un conocimiento detallado de las bases gen&#233;ticas&#44; fisiopatol&#243;gicas y cl&#237;nicas de la enfermedad&#44; se recomienda la consulta de revisiones recientes de inter&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;6&#44;10</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Diagn&#243;stico de la hipofosfatasia</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> muestra un algoritmo para el diagn&#243;stico de la HPP en ni&#241;os&#44; basada en la evidencia publicada y en recomendaciones de expertos derivadas de la experiencia cl&#237;nica acumulada&#46; Se pretende establecer una secuencia diagn&#243;stica razonada ante potenciales casos de HPP cl&#237;nicamente expresiva&#44; aunque existen formas con m&#237;nima o nula expresividad cl&#237;nica en el periodo infanto-juvenil&#46; En estos casos&#44; el hallazgo de niveles persistentemente bajos de actividad de FA s&#233;rica&#44; a&#250;n en ausencia de manifestaciones esquel&#233;ticas&#44; puede indicar la existencia de una HPP paucisintom&#225;tica &#40;que puede tener mayor expresividad cl&#237;nica en la edad adulta&#41;&#46; El diagn&#243;stico de HPP debe considerarse fundamentalmente en pacientes que presentan ciertos signos y&#47;o s&#237;ntomas m&#250;sculo-esquel&#233;ticos y dentales &#40;aunque en las formas graves perinatales y del lactante los s&#237;ntomas respiratorios y neurol&#243;gicos apoyan fuertemente la sospecha diagn&#243;stica&#41;&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tablas 1&#8211;3</a> resumen las manifestaciones cl&#237;nicas m&#225;s habituales de las formas pedi&#225;tricas de HPP&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la forma <span class="elsevierStyleItalic">perinatal letal</span> los hallazgos radiol&#243;gicos son altamente indicativos de la enfermedad&#58; ausencia de mineralizaci&#243;n de algunos huesos &#40;constituyendo la osteog&#233;nesis imperfecta su principal diagn&#243;stico diferencial&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">caput membranaceum</span> y prominencias osteocondrales &#40;&#171;espolones&#187;&#41; en antebrazos y piernas &#40;rasgo patognom&#243;nico&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a> a&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; A diferencia de la hipocalcemia e hipofosfatemia observada en distintos tipos de raquitismo&#44; la HPP puede cursar con hipercalcemia e hiperfosfatemia &#40;50&#37;&#41;&#44; siendo excepcional la presencia de niveles s&#233;ricos bajos de calcio y f&#243;sforo en esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La causa de la hipercalcemia es desconocida&#44; aunque podr&#237;a deberse a la falta de incorporaci&#243;n &#243;sea de calcio&#46; La hiperfosfatemia es debida a un incremento en la reabsorci&#243;n tubular de fosfato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la forma <span class="elsevierStyleItalic">perinatal benigna</span> las ecograf&#237;as gestacionales muestran signos de hipomineralizaci&#243;n en los huesos de las extremidades&#44; aunque a partir del tercer trimestre de embarazo los pacientes mejoran espont&#225;neamente y pueden tener un desarrollo normal&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los signos m&#225;s caracter&#237;sticos de la HPP del <span class="elsevierStyleItalic">lactante</span> son los dolores osteomusculares &#40;con&#47;sin fracturas&#41;&#44; deformidades esquel&#233;ticas similares a las observadas en el raquitismo&#44; fallo de medro&#44; hipoton&#237;a&#47;debilidad muscular y retraso en la adquisici&#243;n de los hitos del desarrollo psicomotor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Las alteraciones esquel&#233;ticas m&#225;s habituales son la deformidad raqu&#237;tica costal&#44; incurvaci&#243;n de los huesos largos&#44; <span class="elsevierStyleItalic">genu varum</span> &#40;tras iniciar bipedestaci&#243;n&#41;&#44; fracturas y craneosinostosis&#46; Esto se corresponde con la presencia en las pruebas de imagen de ensanchamiento&#44; desflecamiento y &#225;reas de radiolucencia en las met&#225;fisis de los huesos largos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;11&#44;12</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a> b&#41;&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fenotipo de las formas m&#225;s graves de la HPP del lactante se solapa frecuentemente con la forma perinatal letal&#46; Las dificultades respiratorias derivadas de las alteraciones tor&#225;cicas predisponen al desarrollo de neumon&#237;a e insuficiencia respiratoria y constituyen la principal causa de muerte<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; La craneosinostosis puede conllevar aumento de la presi&#243;n intracraneal&#44; que puede asociarse a la aparici&#243;n de la malformaci&#243;n de Arnold Chiari tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; hidrocefalia e hidrosiringomielia&#44; entre otras anomal&#237;as neurol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;5&#44;6</span></a>&#46; La hipertensi&#243;n intracraneal y la calcificaci&#243;n de los ganglios basales pueden influir&#44; junto con la alteraci&#243;n del metabolismo del PLP&#44; en la fisiopatolog&#237;a de las convulsiones caracter&#237;sticas de la HPP perinatal y del lactante&#44; constituyendo un signo de mal pron&#243;stico con elevada tasa de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;11&#44;13</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la HPP del lactante es com&#250;n observar niveles bajos de hormona paratiroidea&#46; Su reducida secreci&#243;n podr&#237;a ser consecuencia de la hipercalcemia y determinar la aparici&#243;n de hiperfosfatemia&#46; Adicionalmente&#44; la hipercalcemia e hipercalciuria pueden inducir el desarrollo de nefrocalcinosis&#44; recomend&#225;ndose incluir ecograf&#237;as renales peri&#243;dicas en el seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar del mal pron&#243;stico de esta forma de HPP&#44; algunos casos han manifestado un incremento espont&#225;neo en la mineralizaci&#243;n &#243;sea y una consiguiente mejor&#237;a cl&#237;nica&#46; Estos pacientes pueden presentar complicaciones neurol&#243;gicas asociadas a la craneosinostosis&#44; talla baja y p&#233;rdida prematura de la dentici&#243;n&#44; pero su pron&#243;stico es m&#225;s favorable que la forma neonatal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;11</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones de la HPP <span class="elsevierStyleItalic">infanto-juvenil</span> se presentan como un <span class="elsevierStyleItalic">continuum</span> de las de la forma del lactante&#44; apareciendo mayoritariamente tras el primer a&#241;o de vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; Radiol&#243;gicamente&#44; destacan las caracter&#237;sticas proyecciones cartilaginosas de las placas en la met&#225;fisis &#40;lenguas de radiolucencia&#41;&#44; diferenciales entre la HPP y distintas formas de raquitismo y displasias metafisarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; La HPP infanto-juvenil puede cursar m&#225;s raramente con hipercalcemia e hipercalciuria leves&#44; siendo los niveles de parathormona y vitamina D habitualmente normales &#40;o ligeramente bajos en los casos con insuficiencia renal&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todas las formas pedi&#225;tricas de HPP siempre debe considerarse el riesgo de craneosinostosis&#44; recomend&#225;ndose un seguimiento neurol&#243;gico peri&#243;dico&#44; incluyendo oftalmoscopia&#44; hasta la adolescencia&#46; Tambi&#233;n conviene controlar a los pacientes con manifestaciones exclusivamente dentales debido a la potencial aparici&#243;n ulterior de otras alteraciones&#46; Se ha indicado que la gravedad de la enfermedad se correlaciona con el n&#250;mero de piezas dentales perdidas prematuramente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y que es inversamente proporcional a la edad de la primera p&#233;rdida dental&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer escal&#243;n diagn&#243;stico ante la sospecha cl&#237;nica de HPP deber&#237;a ser la determinaci&#243;n de la actividad total de la FA&#46; Los valores de referencia en ni&#241;os deben ajustarse en funci&#243;n de la edad&#44; el sexo y el ensayo utilizado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>&#41;&#46; Debe tenerse en cuenta que en formas leves de HPP pueden observarse niveles de actividad de FA tan solo ligeramente reducidos o incluso en el l&#237;mite inferior de la normalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; existen m&#250;ltiples condiciones que pueden cursar con una actividad total baja de la FA s&#233;rica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#44; por lo que tambi&#233;n deben considerarse el aumento de ciertos sustratos de la FA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En ni&#241;os afectados de HPP&#44; la magnitud del aumento de los niveles plasm&#225;ticos de PLP se correlaciona con la gravedad de la enfermedad&#44; siendo este el marcador de mayor sensibilidad diagn&#243;stica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Seg&#250;n la experiencia internacional acumulada&#44; su valor predictivo positivo y negativo para HPP en la infancia es muy alto&#44; aunque la ausencia de elevaci&#243;n del PLP plasm&#225;tico&#44; o de los otros sustratos de la FA cuya determinaci&#243;n es menos accesible &#40;PEA&#44; PPi&#41;&#44; no permite descartar el diagn&#243;stico de HPP&#46; La medici&#243;n de la densidad mineral &#243;sea mediante absorciometr&#237;a dual de rayos X demuestra la reducci&#243;n del contenido mineral &#243;seo&#44; aunque no es imprescindible para el diagn&#243;stico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un paciente con manifestaciones cl&#237;nicas indicativos de HPP y niveles bajos de actividad total de FA s&#233;rica &#40;en ausencia de otras causas&#41;&#44; con&#47;sin sustratos elevados&#44; es necesario descartar otras patolog&#237;as m&#225;s frecuentes cuyo fenotipo puede solaparse con la HPP &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">tabla 6</a><span class="elsevierStyleBold">&#41;</span>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bien para establecer el diagn&#243;stico definitivo&#44; bien ante la ausencia de un diagn&#243;stico diferencial claro&#44; el hallazgo de mutaciones patog&#233;nicas mediante el estudio del gen <span class="elsevierStyleItalic">ALPL</span> permite establecer el diagn&#243;stico de HPP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; Sin embargo&#44; existen autores que postulan que&#44; ante una sospecha cl&#237;nica n&#237;tida &#40;fenotipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>radiolog&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>hallazgos anal&#237;ticos&#41;&#44; no es imprescindible la constataci&#243;n de la alteraci&#243;n molecular para el diagn&#243;stico de HPP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En mujeres embarazadas en las que se han detectado anomal&#237;as fetales compatibles con HPP&#44; o con hijos afectados&#44; puede realizarse estudio molecular en muestras de amniocentesis&#44; aunque su utilidad es controvertida&#44; ya que no puede diferenciarse de forma fiable entre HPP perinatal letal y prenatal benigna hasta la fase final de la gestaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Tratamiento de la hipofosfatasia</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento debe ser multidisciplinar e individualizado seg&#250;n las caracter&#237;sticas y gravedad de las manifestaciones cl&#237;nicas&#46; Los pacientes deber&#237;an seguirse en centros de referencia en el manejo de enfermedad del metabolismo &#243;seo&#46; Pese a que no existe un tratamiento curativo para la HPP&#44; actualmente se dispone de terapia de reemplazo enzim&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;17</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su sintomatolog&#237;a y potencial mal pron&#243;stico&#44; la HPP perinatal grave presenta peculiaridades de tratamiento&#44; por lo que a continuaci&#243;n se presenta un apartado espec&#237;fico &#40;el resto de apartados hacen referencia al tratamiento de todas las formas pedi&#225;tricas de HPP&#41;&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Hipofosfatasia perinatal grave</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En primer lugar&#44; en caso de sospecha prenatal se aconseja trasladar a la madre a un hospital con Unidad de Neonatolog&#237;a de nivel <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> B-C&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la HPP perinatal grave es muy importante el soporte respiratorio por la posibilidad de desarrollar hipoplasia pulmonar con insuficiencia respiratoria&#44; que al nacimiento requiere generalmente intubaci&#243;n con ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#46; Puede precisarse ventilaci&#243;n de alta frecuencia&#44; &#243;xido n&#237;trico&#44; f&#225;rmacos &#40;sildenafilo&#44; milrinona&#41; e incluso oxigenaci&#243;n extracorp&#243;rea&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Deben controlarse estrechamente la FA&#44; el calcio&#44; el f&#243;sforo y la funci&#243;n renal cada 48-72 h en la primera semana de vida&#44; y semanalmente despu&#233;s seg&#250;n evoluci&#243;n&#46; Deber&#225; tambi&#233;n realizarse ecograf&#237;a cerebral en las primeras 48 h y valorar evolutivamente seg&#250;n la cl&#237;nica&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la fase aguda inicial&#44; si se requiere soporte respiratorio prolongado&#44; se aconseja valorar si hay traqueobroncomalacia&#44; que implicar&#225; soporte respiratorio con presi&#243;n espiratoria elevada&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La funci&#243;n cerebral debe monitorizarse mediante electroencefalograf&#237;a integrada por amplitud para detectar crisis convulsivas que pueden no tener correlato cl&#237;nico y deben confirmarse mediante electroencefalograf&#237;a convencional&#46; Para su tratamiento&#44; se administrar&#225; piridoxina i&#46;v&#46; &#40;dosis inicial de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#59; posteriormente&#44; 15-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a en 3 dosis&#47;d&#237;a&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Tratamiento nutricional y de soporte &#40;en cualquier edad&#41;</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de hipercalcemia&#44; deber&#225; restringirse la ingesta diet&#233;tica de calcio y asegurar una correcta hidrataci&#243;n&#46; En casos graves&#44; puede considerarse el tratamiento con glucocorticoides o diur&#233;ticos&#44; si bien el empleo de diur&#233;ticos del asa debe ser cuidadoso&#44; puesto que pueden empeorar la hipercalciuria&#46; Si los niveles plasm&#225;ticos de calcio y fosfato son normales&#44; o m&#237;nimamente elevados&#44; puede seguirse una dieta normocalc&#233;mica&#44; ya que su suplementaci&#243;n puede emporar la hipercalcemia y la hipercalciuria&#46; Asimismo&#44; habr&#237;a que evitar el empleo de suplementos de vitamina D3&#44; excepto en situaci&#243;n carencial &#40;sin necesidad de restringir la exposici&#243;n solar&#41;&#44; ya que la suplementaci&#243;n de calcio y&#47;o vitamina D3 en estos casos se ha relacionado con hipercalcemia&#44; hiperfosfatemia e hipercalciuria&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La salud dental debe vigilarse manteniendo controles peri&#243;dicos y una correcta higiene oral&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El impacto funcional de la HPP est&#225; determinado principalmente por la afectaciones musculoesquel&#233;ticas&#44; neurol&#243;gicas y pulmonares&#44; por lo que es importante la participaci&#243;n de m&#233;dicos rehabilitadores y fisioterapeutas en el tratamiento de estos ni&#241;os&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Tratamiento m&#233;dico</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe un tratamiento m&#233;dico &#250;nico para los pacientes con HPP&#44; habi&#233;ndose empleado diferentes estrategias con resultados variables&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el objetivo de disminuir la resorci&#243;n &#243;sea se ha empleado calcitonina&#44; sin buenos resultados&#46; Los bisfosfonatos pueden ser perjudiciales en la HPP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Al ser an&#225;logos del PPi&#44; contribuyen a inhibir la formaci&#243;n de hidroxiapatita y&#44; por su capacidad de uni&#243;n a cationes de cinc y magnesio&#44; pueden inhibir la eventual actividad residual de TNSALP&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los antiinflamatorios no esteroideos pueden ser de utilidad para el control del dolor&#44; especialmente por edema &#243;seo&#44; y para el tratamiento de las calcificaciones extraarticulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El reemplazo enzim&#225;tico se ensay&#243; inicialmente mediante la administraci&#243;n de plasma sangu&#237;neo procedente de pacientes con enfermedad de Paget o purificados de placenta humana&#46; Pese a cierta mejor&#237;a bioqu&#237;mica&#44; cl&#237;nica y radiol&#243;gica en alg&#250;n paciente&#44; esta fue transitoria y los resultados no fueron reproducibles&#46; Para que este tratamiento sea efectivo no es suficiente con aumentar los niveles plasm&#225;ticos de TNSALP aisladamente&#44; sino que esta debe poder incorporarse a la estructura &#243;sea&#46; Otras v&#237;as de sustituci&#243;n que se han explorado son el trasplante de m&#233;dula &#243;sea o de c&#233;lulas madre mesenquimales alog&#233;nicas determinadas hacia osteoblastos&#46; Aunque se ha observado cierta mejor&#237;a cl&#237;nica&#44; debe tenerse en cuenta la necesidad de inmunosupresi&#243;n y su morbilidad&#46; Tambi&#233;n se ha intentado el tratamiento mediante transfecci&#243;n con terapia g&#233;nica lentiviral en ratones TNSALP<span class="elsevierStyleSup">&#8211;&#47;&#8211;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde 2015&#44; la asfotasa alfa cuenta con aprobaci&#243;n de la Agencia Europea del Medicamento para el tratamiento de las formas de HPP perinatal&#44; infantil y grave de la infancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Es una prote&#237;na de fusi&#243;n formada por el dominio catal&#237;tico de TNSALP unido a una fracci&#243;n constante de IgG1 con un decaaspartato terminal que aumenta su afinidad por el hueso&#46; En 2012 se publicaron los primeros resultados terap&#233;uticos con asfotasa alfa en HPP perinatal o infantil grave&#46; Se observ&#243; una importante mejor&#237;a esquel&#233;tica&#44; de la funci&#243;n pulmonar&#44; del desarrollo motor y cognitivo y de la miopat&#237;a&#44; as&#237; como una r&#225;pida disminuci&#243;n de los niveles plasm&#225;ticos de PLP y PPi<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; confirm&#225;ndose dichos hallazgos tras un periodo m&#225;s prolongado de tratamiento en un ensayo posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Asfotasa alfa aumenta la supervivencia de los pacientes con HPP &#40;incrementos del 27 al 84&#37; a los 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#41;&#44; especialmente en pacientes con necesidad de ventilaci&#243;n mec&#225;nica o con convulsiones vitamina B6 dependientes &#40;aumento de supervivencia del 5 al 76&#37; y del 0 al 77&#37;&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asfotasa alfa se administra por v&#237;a subcut&#225;nea en dosis habituales de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;semana en 3 o 6 dosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;19</span></a>&#46; Los efectos adversos m&#225;s frecuentes son reacciones locales en el punto de inyecci&#243;n&#44; ocasionalmente con lipodistrofia local<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Se ha observado la aparici&#243;n de anticuerpos espec&#237;ficos sin aparente repercusi&#243;n en la efectividad cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Es fundamental un correcto seguimiento&#44; tanto para asegurar ajustes de dosis adecuados como para controlar posibles efectos adversos&#46; Debe mantenerse la dosis ajustada al peso real del paciente&#44; una dosis sub&#243;ptima se relaciona con un r&#225;pido deterioro cl&#237;nico y radiol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Debe vigilarse a la aparici&#243;n de mineralizaci&#243;n ect&#243;pica&#44; manteniendo controles radiol&#243;gicos&#44; ecogr&#225;ficos renales y oftalmol&#243;gicos&#46; Tambi&#233;n puede ocurrir en territorio vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Tratamiento quir&#250;rgico</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debe realizarse seguimiento de la posible afectaci&#243;n neurol&#243;gica&#44; especialmente la craneosinostosis&#46; La indicaci&#243;n quir&#250;rgica deber&#225; considerarse en cada caso&#46; El tratamiento con asfotasa alfa no parece ofrecer beneficio en este apartado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo&#44; la cirug&#237;a puede ser necesaria para el tratamiento de fracturas o deformidades esquel&#233;ticas&#44; como escoliosis&#46; Una situaci&#243;n de descarga prolongada en caso de fractura podr&#237;a ser factor de riesgo para fallo de consolidaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conclusiones</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La HPP es una enfermedad hereditaria rara del metabolismo &#243;seo y mineral caracterizada por un d&#233;ficit de actividad de la FA&#44; que conlleva hipomineralizaci&#243;n esquel&#233;tica y dental y manifestaciones extraesquel&#233;ticas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El espectro fenot&#237;pico incluye desde formas precoces potencialmente mortales a formas m&#225;s tard&#237;as&#44; inespec&#237;ficas y menos sintom&#225;ticas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico en pacientes con alto &#237;ndice de sospecha cl&#237;nica debe incluir la constataci&#243;n de niveles bajos de actividad s&#233;rica de FA&#44; alteraciones radiol&#243;gicas&#44; la posible acumulaci&#243;n de sustratos de la enzima y el an&#225;lisis molecular&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reciente aprobaci&#243;n de asfotasa alfa para el tratamiento de reemplazo enzim&#225;tico en pacientes con HPP de inicio pedi&#225;trico supone un cambio en la <span class="elsevierStyleItalic">estrategia terap&#233;utica</span> ante esta enfermedad&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conflicto de intereses</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Edad de inicio sintomatolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Principales manifestaciones cl&#237;nicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pruebas diagn&#243;sticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Evoluci&#243;n natural&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Forma perinatal letal &#40;herencia AR&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Periodo perinatal<br>&#40;signos ecogr&#225;ficos observables ya intra&#250;tero&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alteraciones esquel&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;20</span></a><br> Hipomineralizaci&#243;n grave<br> Acortamiento e incurvaci&#243;n de los huesos largos<br> Ausencia de osificaci&#243;n de la b&#243;veda craneal&#44; a excepci&#243;n de la calcificaci&#243;n central <span class="elsevierStyleItalic">&#40;caput membranaceum&#41;</span><br> Espolones osteocondrales en ulnas y f&#237;bulas &#40;caracter&#237;sticos&#41;<br> Fracturas y fragilidad &#243;sea<br>Alteraciones neurol&#243;gicas<br> Convulsiones dependientes de vitamina B6<br> Hipersensibilidad a los est&#237;mulos &#40;irritabilidad&#41;<br> Hemorragia intracraneal &#40;posible&#41;<br>Otras alteraciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a><br> Hipoplasia pulmonar grave &#40;secundaria a las malformaciones tor&#225;cicas&#41;<br> Apnea patol&#243;gica<br> Fiebre idiop&#225;tica<br> Anemia mielopt&#237;sica<br> Hipercalcemia<br> Hiperfosfatemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pruebas de imagen<br> Radiograf&#237;a&#58; alteraciones esquel&#233;ticas t&#237;picas asociadas<br> Ecograf&#237;a&#58; malformaciones t&#237;picas asociadas<br>Pruebas de laboratorio<br> Actividad FA total &#40;en sangre de cord&#243;n umbilical&#41;&#58; baja<br>An&#225;lisis gen&#233;tico&#47;diagn&#243;stico prenatal &#40;en sangre de cord&#243;n umbilical o biopsia de vellosidades cori&#243;nicas&#41;<br> Mutaciones patog&#233;nicas en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ALPL</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Forma m&#225;s grave&#44; supervivencia a largo plazo m&#237;nima<br>La muerte fetal intrauterina o muerte neonatal en los primeros d&#237;as&#47;semanas son frecuentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Forma perinatal benigna &#40;herencia AR&#47;AD&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Periodo perinatal<br>&#40;signos ecogr&#225;ficos observables ya intra&#250;tero&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alteraciones esquel&#233;ticas<br> Hipomineralizaci&#243;n<br> Acortamiento e incurvaci&#243;n de huesos largos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mejora espont&#225;nea de las alteraciones esquel&#233;ticas tras el parto con un pron&#243;stico favorable &#40;se desconoce la evoluci&#243;n natural a largo plazo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Edad de inicio sintomatolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Principales manifestaciones cl&#237;nicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pruebas diagn&#243;sticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Evoluci&#243;n natural&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Forma del lactante &#40;herencia AR&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antes de los 6 meses de vida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alteraciones esquel&#233;ticas<br> Hipomineralizaci&#243;n grave<br> T&#243;rax batiente y&#47;o con deformidad raqu&#237;tica<br> Fracturas y fragilidad &#243;sea<br> Fallo de medro<br>Alteraciones craneales y faciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a><br> Craneosinostosis<br> Malformaci&#243;n de Arnold-Chiari tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span><br> Hidrocefalia hidrost&#225;tica<br> Hidrosiringomielia<br> Aumento de la presi&#243;n intracraneal con papiledema<br> Proptosis&#46; Hipertelorismo leve<br> Dolicocefalia&#46; Escler&#243;ticas azules<br>Alteraciones neurol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a><br> Convulsiones sensibles a vitamina B6<br> Hipersensibilidad a los est&#237;mulos &#40;irritabilidad&#41;<br>Otras alteraciones<br> Trastornos de la degluci&#243;n<br> Hipoton&#237;a grave&#46; Debilidad&#47;escasa fuerza muscular<br> Hipercalcemia &#40;anorexia&#44; v&#243;mitos&#41;&#46; Hipercalciuria&#47;nefrocalcinosis<br> Disfunci&#243;n&#47;compromiso renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anamnesis completa<br>Pruebas de imagen<br> Radiograf&#237;a&#58; alteraciones esquel&#233;ticas t&#237;picas asociadas<br> Densitometr&#237;a &#243;sea&#58; baja densidad &#243;sea<br>Pruebas de laboratorio<br> Actividad FA total&#58; baja<br> Sustratos de la FA elevados&#58; PLP en plasma&#44; PEA orina<br>An&#225;lisis gen&#233;tico &#40;en sangre&#41;&#58;<br> Mutaciones patog&#233;nicas en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ALPL</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Forma con pron&#243;stico variable en funci&#243;n de la gravedad de las manifestaciones cl&#237;nicas<br>Los pacientes con convulsiones presentan un peor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;11&#44;13</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Odontohipofosfatasia &#40;herencia AR&#47;AD&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">A cualquier edad tras el inicio de la dentici&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alteraciones dentales<br> P&#233;rdida prematura de la dentici&#243;n decidua y&#47;o la permanente<br> Caries dental grave&#46; Grosor de la dentina reducido&#46; Agrandamiento de las c&#225;maras pulpares<br> P&#233;rdida del hueso alveolar<br>Otras alteraciones<br> No asociada a alteraciones &#243;seas&#44; articulares o musculares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Evaluaci&#243;n cl&#237;nica y dental<br>Pruebas de laboratorio<br> Actividad FA total&#58; baja<br> Sustratos de la FA elevados&#58; PLP en plasma&#44; PEA en plasma y orina<br>An&#225;lisis gen&#233;tico &#40;en sangre&#41;&#58;<br> Mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ALPL</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Forma con manifestaciones cl&#237;nicas menos graves y mejor pron&#243;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="table-head ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top" scope="col">Subtipos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Edad de inicio sintomatolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Principales manifestaciones cl&#237;nicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Pruebas diagn&#243;sticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Evoluci&#243;n natural&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Infanto-juvenil &#40;herencia AR&#47;AD&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Despu&#233;s de los 6 meses de vida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alteraciones esquel&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;22</span></a><br> Hipomineralizaci&#243;n&#47;deformidades raqu&#237;ticas<br> Fallo de medro&#44; talla baja<br> Fracturas recurrentes<br> Acortamiento e incurvaci&#243;n de huesos largos &#171;rosario costal&#187;&#47;deformidad raqu&#237;tica costal<br> Ensanchamiento metafisario<br> Escoliosis<br> Densidad mineral &#243;sea reducida<br>Alteraciones craneales y faciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#58;<br> Craneosinostosis<br> Aumento de la presi&#243;n intracraneal<br> Proptosis<br> Dolicocefalia<br>Alteraciones psicomotrices<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a><br> Retraso en la adquisici&#243;n de hitos del desarrollo motor &#40;deambulaci&#243;n libre&#41;<br> Marcha anadeante &#40;de pato&#41;<br>Alteraciones dentales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;11&#44;16</span></a><br> Retraso en la erupci&#243;n y p&#233;rdida prematura de la dentici&#243;n&#44; decidua sin reabsorci&#243;n de las ra&#237;ces &#40;caracter&#237;stico&#41;<br> Agrandamiento de las c&#225;maras pulpares<br>P&#233;rdida del hueso alveolar<br> Caries frecuentes y graves<br>Otras alteraciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a><br> Dolor &#243;seo y articular cr&#243;nico<br> Hipoton&#237;a muscular<br> Fatigabilidad exagerada<br> Falta de apetito<br> Trastornos gastrointestinales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anamnesis completa&#46;<br>Pruebas de imagen<br> Radiograf&#237;a&#58; alteraciones esquel&#233;ticas t&#237;picas asociadas<br> Densitometr&#237;a mineral &#243;sea&#58; baja densidad &#243;sea<br>Pruebas de laboratorio<br> Actividad FA total&#58; baja<br> Sustratos de la FA elevados&#58; PLP en plasma&#44; PEA en plasma y orina<br>An&#225;lisis gen&#233;tico &#40;en sangre&#41;&#58; mutaci&#243;n patog&#233;nica en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ALPL</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Forma con pron&#243;stico variable en funci&#243;n de la gravedad de las manifestaciones cl&#237;nicas<br>En ocasiones las alteraciones &#243;seas presentan remisi&#243;n espont&#225;nea tras la pubertad&#44; pudiendo reaparecer en la edad adulta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;11</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Niveles bajos de actividad de la fosfatasa alcalina</th></tr><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="table-head ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top" scope="col">Patolog&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Situaciones cl&#237;nicas&#47;metodol&#243;gicas de laboratorio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anemia perniciosa o intensa<br>Celiaqu&#237;a<br>Deficiencia de vitamina C<br>Deficiencia de cinc o magnesio<br>Displasia cleidocraneal<br>Enfermedad de Wilson<br>Hipotiroidismo<br>Intoxicaci&#243;n por vitamina D<br>Metales pesados radiactivos<br>Mieloma m&#250;ltiple<br>Osteog&#233;nesis imperfecta tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span><br>S&#237;ndrome l&#225;cteo-alcalino<br>S&#237;ndrome de Cushing&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inmovilizaci&#243;n prolongada<br>Cirug&#237;a de derivaci&#243;n card&#237;aca &#40;bypass&#41;<br>Desnutrici&#243;n<br>Inanici&#243;n<br>Muestra de sangre recogida de forma inadecuada &#40;oxalato&#44; EDTA&#41;<br>Rangos de referencia inapropiados<br>Terapia con clofibrato<br>Transfusi&#243;n de sangre o plasma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="table-head ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top" scope="col">Ensayo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Abbott Architect<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a></th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Beckman Coulter<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a></th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ortho Vitros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;28</span></a></th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Roche Cobas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;29</span></a></th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Siemens Vista<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a></th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sexo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Femenino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Masculino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Femenino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Masculino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Femenino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Masculino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">0-14 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="left" valign="top"></td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">90-273&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="left" valign="top"></td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">77-237&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="left" valign="top"></td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">91-256&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="left" valign="top"></td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">83-248&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="left" valign="top"></td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">81&#44;5-248&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">15 d&#237;as-&#60; 1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">134-518&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">116-450&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">131-476&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">122-469&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">1-&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">156-369&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">151-342&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">141&#44;8-336&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">10-&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">141-460&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">137-424&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">13-&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">62-280&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">127-517&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">52-243&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50-117&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">82-331&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">80&#44;9-333&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">17-&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>19 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">48-95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">41-82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">50-142&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">55-149&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">53&#44;2-149&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Osteog&#233;nesis imperfecta &#40;formas graves como la tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#41;<br>Enanismo cong&#233;nito<br>Displasia campom&#233;lica<br>Condrodisplasias con alteraciones de la mineralizaci&#243;n &#243;sea<br>Hiperparatiroidismo grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">HPP del lactante e infanto-juvenil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alteraciones cong&#233;nitas del metabolismo energ&#233;tico<br>Aciduria org&#225;nica<br>Raquitismo primario y secundario<br>Osteog&#233;nesis imperfecta<br>Acondrodisplasia<br>Periodontitis<br>Displasia cleidocraneal<br>S&#237;ndrome de Cole-Carpenter<br>Osteoporosis idiop&#225;tica juvenil<br>Osteodistrofia renal<br>Osteomielitis cr&#243;nica no bacteriana<br>Osteosarcoma<br>Hipercalcemia idiop&#225;tica y otras causas de nefrocalcinosis<br>Negligencia y traumatismo no accidental&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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