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as&#237; como en coste emocional de las familias&#44; y costes m&#233;dicos&#44; sociales y educacionales necesarios para mejorar la calidad de vida tanto de los afectados como de sus familias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La etiolog&#237;a de las AC es desconocida&#44; si bien se considera que son el resultado de interacciones entre factores gen&#233;ticos y ambientales&#44; sin que se haya establecido su interacci&#243;n y la importancia relativa de cada uno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el descubrimiento del efecto teratog&#233;nico de la talidomida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> se ha avanzado en la investigaci&#243;n de los efectos terat&#243;genos que determinados medicamentos&#44; por diversos mecanismos&#44; pueden tener sobre el feto&#44; principalmente si son consumidos durante el primer trimestre del embarazo&#46; Sin embargo&#44; los resultados obtenidos no son siempre concluyentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; As&#237;&#44; medicamentos utilizados en el tratamiento del hipertiroidismo&#44; como carbimazol y metimazol&#44; se han asociado a AC como la atresia de coanas y el onfalocele<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; aunque no en todos los estudios se evidencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los antibi&#243;ticos han sido ampliamente investigados&#44; encontr&#225;ndose diferencias entre ellos&#46; Penicilinas&#44; eritromicina y cefalosporinas no se han asociado a AC&#46; Fisuras orales y faciales se han encontrado asociadas al consumo de amoxicilina durante los primeros meses del embarazo&#46; Las sulfamidas y las nitrofuranto&#237;nas se han asociado a AC graves como la anencefalia y a AC card&#237;acas&#44; as&#237; como a atresia de coanas&#44; fisuras orales y faciales y hernia diafragm&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados obtenidos para otros grupos de medicamentos como los antiepil&#233;pticos son discordantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#44; o no se han encontrado evidencias concluyentes sobre la asociaci&#243;n con AC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Otras veces es dif&#237;cil diferenciar el posible efecto terat&#243;geno del medicamento y el de la enfermedad de base<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de los riesgos potenciales del consumo de medicamentos durante el embarazo&#44; especialmente en el primer trimestre&#44; en las &#250;ltimas d&#233;cadas este consumo se ha incrementado m&#225;s del 60&#37;&#44; utiliz&#225;ndose al menos un medicamento en el 50&#37; de las gestaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se prescribe a veces medicaci&#243;n potencialmente terat&#243;gena sin el adecuado consejo contraceptivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Se estima que el 1&#37; de las mujeres embarazadas est&#225;n expuestas a medicaci&#243;n potencialmente terat&#243;gena&#44; y el 0&#44;6&#37; en el primer trimestre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La existencia en la Comunitat Valenciana &#40;CV&#41; del m&#243;dulo de Gesti&#243;n Integral de Prestaci&#243;n Farmac&#233;utica &#40;GAIA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; que forma parte del Sistema de Informaci&#243;n de la Asistencia Ambulatoria&#44; hace posible llevar a cabo estudios de utilizaci&#243;n de medicamentos&#44; ya que registra la prescripci&#243;n farmacol&#243;gica del facultativo en la consulta ambulatoria&#44; permitiendo su posterior explotaci&#243;n&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; la reciente creaci&#243;n del registro poblacional de AC de la CV&#44; que recoge los casos de menores de un a&#241;o residentes en la CV que han sido diagnosticados con alguna AC siguiendo los criterios y controles de calidad de la Red Europea de Registros Poblacionales para la Vigilancia Epidemiol&#243;gica de Anomal&#237;as Cong&#233;nitas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; permite disponer de datos validados de las AC en la CV&#46; Y la existencia del Registro de Metabolopat&#237;as de la CV&#44; que contiene la informaci&#243;n de los nacimientos que se producen anualmente en la comunidad mediante el registro de estos al realizarse las pruebas de enfermedades metab&#243;licas en los reci&#233;n nacidos&#44; permite disponer de informaci&#243;n de los nacidos no incluidos en el registro poblacional de AC&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo es identificar en mujeres embarazadas residentes en la CV el riesgo potencial de AC asociado a la prescripci&#243;n y dispensaci&#243;n de medicamentos en atenci&#243;n ambulatoria&#44; como indicadores del consumo de medicamentos durante el embarazo&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Materiales y m&#233;todos</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; un estudio epidemiol&#243;gico de casos y controles con recogida de informaci&#243;n retrospectiva a partir de fuentes secundarias&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se definieron como casos los menores de un a&#241;o nacidos vivos en los a&#241;os 2009-2010&#44; diagnosticados de una AC &#40;definici&#243;n de la Red Europea de Registros Poblacionales para la Vigilancia Epidemiol&#243;gica de Anomal&#237;as Cong&#233;nitas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#41; durante el primer a&#241;o de vida y residentes en la CV&#44; y como controles&#44; los menores de un a&#241;o nacidos vivos en los a&#241;os 2009-2010&#44; no diagnosticados de una AC durante el primer a&#241;o de vida y residentes en la CV&#46; Se utilizaron 2 controles por caso y la selecci&#243;n de estos se realiz&#243; aleatoriamente por frecuencias &#40;asegurando que la distribuci&#243;n de controles y casos fuera la misma para&#58; sexo&#44; mes y a&#241;o de nacimiento y provincia de residencia&#41;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Del nacido vivo se incluy&#243;&#58; n&#250;mero de tarjeta sanitaria&#44; mes y a&#241;o de nacimiento&#44; sexo&#44; multiparidad&#44; tipo de parto&#44; peso y edad gestacional al nacimiento&#44; y tipo de AC &#40;casos&#41;&#46; De la madre se incluy&#243;&#58; n&#250;mero de tarjeta sanitaria&#44; edad y municipio de residencia en el momento del parto&#44; pa&#237;s de nacimiento&#44; y medicaci&#243;n prescrita y dispensada durante el embarazo&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las fuentes de informaci&#243;n utilizadas fueron&#58; registro poblacional de AC &#40;se seleccionaron los casos y se obtuvieron sus variables de estudio y las de sus madres &#8211;excepto la medicaci&#243;n&#8211;&#41;&#44; Registro de Metabolopat&#237;as &#40;se seleccionaron los controles y se obtuvieron sus variables y las de sus madres &#8211;excepto la medicaci&#243;n&#8211;&#41; y GAIA &#40;se obtuvo para casos y controles la medicaci&#243;n prescrita y dispensada en atenci&#243;n ambulatoria a la madre&#41;&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Utilizando el n&#250;mero de tarjeta sanitaria del nacido vivo se ha podido integrar la informaci&#243;n de las distintas fuentes y se ha podido identificar a la madre de cada menor&#46; En los datos de medicaci&#243;n de la madre&#44; el n&#250;mero de tarjeta sanitaria estaba encriptado y el n&#250;mero de tarjeta sanitaria de la madre incluido en la base de datos de casos y controles fue encriptado&#44; mediante el mismo algoritmo&#44; para poder integrar la informaci&#243;n de medicaci&#243;n&#46; En el an&#225;lisis no se identific&#243; a los participantes&#44; ya que la base de datos final con la que se realiz&#243; el estudio&#44; utilizando el programa Stata 12<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; fue anonimizada de manera irreversible&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se llev&#243; a cabo un estudio descriptivo de los medicamentos prescritos y dispensados a las madres tanto de los casos como de los controles&#46; Para ello&#44; se consider&#243; como periodo de exposici&#243;n el comprendido entre los 30 d&#237;as anteriores a la fecha de inicio de la gestaci&#243;n y la fecha de nacimiento del ni&#241;o&#46; Se incluyeron los 30 d&#237;as anteriores para asegurar que el periodo de exposici&#243;n fuera durante el embarazo&#46; La fecha inicial se calcul&#243; restando a la fecha de nacimiento del ni&#241;o las semanas de gestaci&#243;n al nacimiento&#46; Los medicamentos prescritos y dispensados se codificaron y agruparon siguiendo la clasificaci&#243;n Anat&#243;mica&#44; Terap&#233;utica y Qu&#237;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Se consideraron de manera individualizada tantas exposiciones de la madre como a f&#225;rmacos diferentes estuvo expuesta&#46; La descripci&#243;n se realiz&#243; por grupos&#44; identificando los medicamentos m&#225;s frecuentemente prescritos y dispensados&#44; en casos y controles&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n la residencia de la embarazada se analizaron las posibles diferencias en la prescripci&#243;n y dispensaci&#243;n por grupos de medicamentos entre los diferentes departamentos de salud&#46; Se identificaron las diferencias significativas con la prueba de Chi-cuadrado de Pearson&#46; El an&#225;lisis se realiz&#243; separadamente para casos y controles&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; un an&#225;lisis bivariante exploratorio para detectar asociaciones de cada grupo de medicamentos y los f&#225;rmacos m&#225;s frecuentes prescritos y dispensados en casos y controles&#46; Se calcularon las odds ratio &#40;OR&#41; brutas y sus intervalos de confianza al 95&#37; &#40;IC95&#37;&#41;&#46; El an&#225;lisis multivariante se realiz&#243; para aquellos medicamentos o grupos de medicamentos para los que se encontraron diferencias significativas&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se obtuvieron las OR ajustadas utilizando un modelo de regresi&#243;n log&#237;stica&#46; Se ajust&#243; teniendo en cuenta las siguientes variables&#44; ya descritas como confusoras en la literatura&#58; la edad de la madre &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#44; 20-35&#44;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35 a&#241;os&#41;&#44; el peso al nacimiento &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#44;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#41;&#44; la edad gestacional &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>37&#44;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>37 semanas de gestaci&#243;n&#41;&#44; multiparidad &#40;No&#47;S&#237;&#41;&#44; el pa&#237;s de origen de la mujer &#40;nacidas en Espa&#241;a&#47;no nacidas en Espa&#241;a&#41; y el departamento de salud &#40;1 al 23&#41;&#46; Se hicieron pruebas de diagn&#243;stico del modelo comprobando la colinealidad entre las variables de ajuste &#40;utilizando el factor de inflaci&#243;n de la varianza&#41;&#46; El an&#225;lisis se realiz&#243; tanto para el conjunto de las AC como para cada grupo de anomal&#237;as&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Resultados</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante los a&#241;os 2009-2010&#44; se identificaron 1&#46;913 casos nacidos vivos menores de un a&#241;o diagnosticados de AC durante el primer a&#241;o de vida y residentes en la CV&#46; Se seleccionaron 3&#46;826 controles nacidos vivos residentes en la CV y sin diagn&#243;stico de AC durante su primer a&#241;o de vida&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se presentan las caracter&#237;sticas de los nacidos vivos y de sus madres seg&#250;n el grupo al que pertenecen&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De las 27&#46;712 recetas prescritas y dispensadas&#44; el 33&#44;2&#37; correspondieron a madres de casos y el 66&#44;8&#37; a madres de controles&#46; El 14&#44;0&#37; de las madres de casos y el 15&#44;1&#37; de las madres de controles ten&#237;an datos de medicaci&#243;n&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En casos y controles los grupos de medicamentos m&#225;s frecuentes fueron los mismos&#58; los que act&#250;an sobre los sistemas respiratorio&#44; nervioso&#44; musculoesquel&#233;tico&#44; sobre la sangre y &#243;rganos hematopoy&#233;ticos&#44; y antiinfecciosos&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se produjo &#250;nicamente un cambio en la proporci&#243;n del grupo de los antiinfecciosos&#44; que pas&#243; de la cuarta posici&#243;n en la prescripci&#243;n a la primera en la dispensaci&#243;n&#46; Y los grupos de medicamentos que act&#250;an sobre la sangre y los &#243;rganos hematopoy&#233;ticos y el sistema musculoesquel&#233;tico intercambiaron posiciones al comparar casos y controles&#44; identific&#225;ndose una mayor proporci&#243;n de los primeros en los controles y una mayor proporci&#243;n de los segundos en los casos&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los medicamentos m&#225;s habituales&#44; coincidiendo tambi&#233;n en casos y controles&#44; fueron&#58; ibuprofeno&#44; sulfato ferroso&#44; amoxicilina&#44; la combinaci&#243;n de &#225;cido f&#243;lico con ioduro pot&#225;sico y cianocobalamina&#44; paracetamol y dexketoprofeno&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los 2 grupos&#44; y tanto en prescripci&#243;n como en dispensaci&#243;n&#44; el medicamento m&#225;s frecuente fue el ibuprofeno&#46; Algunos f&#225;rmacos presentaron una proporci&#243;n diferente en la prescripci&#243;n y la dispensaci&#243;n&#59; por ejemplo&#44; en la prescripci&#243;n el segundo en frecuencia fue el sulfato ferroso &#40;3&#44;0&#37;&#41;&#44; y en la dispensaci&#243;n&#44; la amoxicilina &#40;3&#44;0&#37;&#41;&#46; No se identificaron diferencias entre casos y controles al comparar separadamente prescripci&#243;n y dispensaci&#243;n&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; el an&#225;lisis de la prescripci&#243;n y la dispensaci&#243;n por departamentos de salud y solo se encontraron diferencias significativas en los casos&#58; en la prescripci&#243;n y la dispensaci&#243;n para el grupo de medicamentos que act&#250;an sobre el sistema genitourinario y hormonas sexuales &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;008 y p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#44; respectivamente&#41;&#44; y adem&#225;s&#44; en la dispensaci&#243;n para el grupo que act&#250;a sobre el sistema respiratorio &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;03&#41;&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se obtuvo la proporci&#243;n de recetas prescritas y dispensadas por 100&#46;000 habitantes en los diferentes departamentos de salud para casos y controles por separado&#46; Los departamentos con mayor proporci&#243;n de recetas sobre el total de habitantes fueron los mismos y en el mismo orden en los casos para prescripci&#243;n y dispensaci&#243;n&#46; Lo mismo ocurri&#243; en los controles&#44; pero con departamentos diferentes&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo de AC tanto en la prescripci&#243;n como en la dispensaci&#243;n no fue significativo para el conjunto de todos los medicamentos&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al realizar el an&#225;lisis por grupos de medicamentos prescritos&#44; se obtuvo un mayor riesgo de AC estad&#237;sticamente significativo para el grupo de f&#225;rmacos de acci&#243;n sobre el sistema musculoesquel&#233;tico&#44; con una OR de 1&#44;13 &#40;IC95&#37; 1&#44;01-1&#44;26&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Se observ&#243; un efecto protector de AC para la dispensaci&#243;n del grupo de los f&#225;rmacos que act&#250;an sobre la sangre y los &#243;rganos hematopoy&#233;ticos&#44; con una OR de 0&#44;88 &#40;IC95&#37; 0&#44;79-0&#44;99&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo de AC tampoco fue significativo para ninguno de los medicamentos m&#225;s frecuentes&#44; ni en la prescripci&#243;n ni en la dispensaci&#243;n&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; se realiz&#243; el an&#225;lisis multivariante de los 2 grupos de medicamentos en los que se hab&#237;an encontrado diferencias significativas para casos y controles&#46; Se ajust&#243; la OR por peso y edad gestacional al nacimiento&#44; multiparidad&#44; y edad&#44; departamento de salud y pa&#237;s de origen de la madre&#46; Al comprobar la colinealidad entre las covariables se obtuvo un factor de inflaci&#243;n de la varianza menor de 3 en todos los casos&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la prescripci&#243;n del grupo de f&#225;rmacos de acci&#243;n sobre el sistema musculoesquel&#233;tico se mantuvo el aumento del riesgo de AC significativo&#44; con una OR ajustada de 1&#44;14 &#40;IC95&#37; 1&#44;02-1&#44;28&#41;&#44; y tambi&#233;n permaneci&#243; la disminuci&#243;n significativa del riesgo de AC para la dispensaci&#243;n del grupo de los f&#225;rmacos que act&#250;an sobre la sangre y los &#243;rganos hematopoy&#233;ticos&#44; con una OR ajustada de 0&#44;87 &#40;IC95&#37; 0&#44;78-0&#44;98&#41;&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al realizar el an&#225;lisis por grupos de AC&#44; &#250;nicamente se identific&#243; para las AC del sistema circulatorio un aumento significativo con una OR ajustada de 1&#44;18 &#40;IC95&#37; 1&#44;01-1&#44;37&#41; en la prescripci&#243;n del grupo de f&#225;rmacos de acci&#243;n sobre el sistema musculoesquel&#233;tico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; No se identific&#243; relaci&#243;n significativa en ninguno de los grupos de AC para la dispensaci&#243;n del grupo de los f&#225;rmacos que act&#250;an sobre la sangre y los &#243;rganos hematopoy&#233;ticos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Discusi&#243;n</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El consumo de medicaci&#243;n fue mayor en los controles&#44; con un 15&#37; de embarazadas que consumieron f&#225;rmacos frente a un 14&#37; en los casos&#46; Estos datos son inferiores a los descritos en otros estudios&#44; en los que se identifican consumos muy variados &#40;desde un 37 hasta un 81&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;23&#44;24</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La frecuente utilizaci&#243;n de medicamentos en embarazadas se debe principalmente al hecho de que el consumo no siempre es evitable&#46; Existen casos en los que es necesario&#44; y los beneficios son mayores que el riesgo teratog&#233;nico al que se exponen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Ante esta situaci&#243;n&#44; lo m&#225;s importante es valorar el balance riesgo&#47;beneficio antes de la prescripci&#243;n&#44; administrar la m&#237;nima dosis eficaz durante el tiempo m&#225;s corto posible&#44; usar el menor n&#250;mero de f&#225;rmacos posible y recurrir a f&#225;rmacos con amplia experiencia cl&#237;nica&#46; Esta evaluaci&#243;n se tiene que hacer para cada embarazada y se debe evitar la utilizaci&#243;n de f&#225;rmacos en el primer trimestre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los medicamentos m&#225;s utilizados en este estudio coinciden con los identificados como de uso m&#225;s frecuente en otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;27</span></a>&#44; diferenci&#225;ndose 2 tipos&#58; aquellos cuya administraci&#243;n se recomienda durante el embarazo y los utilizados para tratar enfermedades que se presentan en la gestaci&#243;n&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los an&#225;lisis realizados sobre las posibles diferencias entre departamentos de salud no han permitido establecer ning&#250;n patr&#243;n geogr&#225;fico&#46; Es necesario el planteamiento de investigaciones que permitan identificar posibles diferencias geogr&#225;ficas en la utilizaci&#243;n de los medicamentos y las causas que las desencadenan&#44; ya que a nivel internacional se ha descrito la existencia de una notable variaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> y&#44; adem&#225;s&#44; en la CV se ha identificado un patr&#243;n geogr&#225;fico en la prevalencia y la distribuci&#243;n de algunas AC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prescripci&#243;n a embarazadas de f&#225;rmacos que act&#250;an a nivel musculoesquel&#233;tico&#44; sobre todo de 2 antiinflamatorios no esteroideos &#40;AINE&#41; &#40;ibuprofeno y dexketoprofeno&#41;&#44; aumenta significativamente el riesgo de AC en el hijo &#40;OR ajustada 1&#44;14&#41; y&#44; concretamente&#44; el de AC del sistema circulatorio &#40;OR ajustada 1&#44;18&#41;&#46; Esto coincide con otros estudios en los que la OR ajustada del conjunto de AC y de AC card&#237;acas mostraba una asociaci&#243;n perjudicial con el uso de AINE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; aunque tambi&#233;n existen otras investigaciones en las que no se evidencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mayor riesgo de AC identificado puede deberse a que uno de los principales efectos adversos de los AINE en el feto es el cierre prematuro del ductus arterioso&#44; provocando una sobrecarga del ventr&#237;culo derecho con hipertrofia y dilataci&#243;n de este&#44; a lo que se le asocia una insuficiencia tricusp&#237;dea y un cortocircuito auricular de derecha a izquierda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la disminuci&#243;n del flujo de la arteria renal y del l&#237;quido amni&#243;tico revierte cuando se suspende el tratamiento con AINE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; y estos pueden provocar hipertensi&#243;n pulmonar y aumento del sangrado cut&#225;neo e intracraneal en el feto&#44; partos m&#225;s largos y con mayores p&#233;rdidas de sangre y anemias m&#225;s severas en la madre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra situaci&#243;n se da en la dispensaci&#243;n a embarazadas de los f&#225;rmacos que act&#250;an sobre la sangre y los &#243;rganos hematopoy&#233;ticos &#40;sobre todo sulfato ferroso y la combinaci&#243;n de &#225;cido f&#243;lico&#44; ioduro pot&#225;sico y cianocobalamina&#41;&#44; ya que se ha observado una disminuci&#243;n significativa del riesgo de AC en el hijo &#40;OR ajustada 0&#44;87&#41;&#46; No se ha identificado un efecto protector para ning&#250;n grupo de AC en concreto&#44; pese a ser ampliamente conocida la acci&#243;n preventiva del &#225;cido f&#243;lico&#44; asociado con multivitaminas&#44; en las anomal&#237;as cong&#233;nitas del tubo neural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> y en otros grupos de malformaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el hierro es fundamental para prevenir la anemia&#44; ya que durante la gestaci&#243;n retrasa el crecimiento del feto y aumenta la posibilidad de p&#233;rdida del beb&#233;&#44; malformaciones gen&#233;ticas y del sistema nervioso&#44; bajo peso y frecuencia de partos prematuros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al tratarse de un estudio de casos y controles poblacional con recogida de informaci&#243;n retrospectiva a partir de fuentes secundarias&#44; se minimiz&#243; el sesgo de selecci&#243;n de un estudio no poblacional y el sesgo de informaci&#243;n diferencial entre casos y controles de la recogida de informaci&#243;n por encuesta de un estudio no poblacional&#46; Tambi&#233;n se minimizaron los sesgos derivados de las no respuestas&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las limitaciones del proyecto es la calidad de los datos en las fuentes secundarias&#46; En el caso del registro poblacional de AC&#44; por no constar el n&#250;mero de tarjeta sanitaria del 13&#44;1&#37; de las madres no se pudieron integrar los posibles datos de medicaci&#243;n existentes&#46; Y en el caso de GAIA existe un subregistro&#44; ya descrito en otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#44; al no incluir recetas de medicamentos no financiados por el Sistema Nacional de Salud&#44; medicamentos que no necesitan receta para su dispensaci&#243;n y recetas prescritas por facultativos privados&#46; Adem&#225;s&#44; con los medicamentos de bajo precio existe la posibilidad de que prefieran comprarlos directamente en lugar de conseguir la receta&#46; Este infrarregistro no es probable en los medicamentos m&#225;s caros&#44; que requieran ajustes de dosis o necesiten un mayor control m&#233;dico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; No obstante&#44; esta fuente de informaci&#243;n&#44; con sus limitaciones&#44; nos permite realizar una aproximaci&#243;n del consumo de f&#225;rmacos en la CV que ser&#237;a infinitamente m&#225;s costosa utilizando otras t&#233;cnicas&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra limitaci&#243;n es que se ha considerado la prescripci&#243;n y la dispensaci&#243;n en GAIA como utilizaci&#243;n del medicamento por la embarazada y que no ha sido posible diferenciar la exposici&#243;n en funci&#243;n del trimestre de embarazo&#46; Adem&#225;s&#44; por el tipo de dise&#241;o planteado no se pueden identificar los medicamentos como factores etiol&#243;gicos inequ&#237;vocos de las AC&#44; pero s&#237; se puede valorar el riesgo asociado a estos&#46; Para ello se tendr&#237;an que considerar otros posibles factores causales &#40;ambientales&#44; gen&#233;ticos&#44; socioecon&#243;micos&#44; etc&#46;&#41;&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; la monitorizaci&#243;n de la prescripci&#243;n y la dispensaci&#243;n de medicamentos durante el embarazo puede ser utilizada como aproximaci&#243;n del consumo de medicamentos por las gestantes&#46; El disponer de la exposici&#243;n a medicamentos hace posible la identificaci&#243;n de aquellos f&#225;rmacos potencialmente terat&#243;genos&#44; permitiendo la identificaci&#243;n de sus asociaciones con las AC tanto como factor de riesgo como protector&#46; Adem&#225;s&#44; servir&#225; como base para establecer pautas de actuaci&#243;n cl&#237;nicas y administrativas que permitan realizar farmacoterapias individualizadas efectivas y seguras en la gestaci&#243;n&#44; y para iniciar la vigilancia sistem&#225;tica de los riesgos farmacol&#243;gicos de las AC a partir de las fuentes utilizadas&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Financiaci&#243;n</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta investigaci&#243;n ha sido financiada por el Instituto M&#233;dico Valenciano&#44; por el proyecto del Fondo de Investigaciones Sanitarias &#40;FIS PI10&#47;01676&#41; y por la Spanish Rare Diseases Registries Research Network &#40;SpainRDR&#41; con el apoyo del International Rare Diseases Research Consortium &#40;IRDiRC&#41; y del Instituto de Salud Carlos III &#40;PR11&#47;122&#41;&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conflicto de intereses</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"></th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Controles</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Casos</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Nacido vivo</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">A&#241;o de nacimiento</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">1&#46;948&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;50&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">974&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;50&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">1&#46;878&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;49&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">939&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;49&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Sexo</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hombre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">1&#46;957&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;51&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">1&#46;058&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;55&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Desconocido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Multiparidad</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">141&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;3&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">126&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;6&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Madre</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Edad&#44; a&#241;os</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">106&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;2&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">72&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;3&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20-35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">2&#46;872&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;75&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">1&#46;304&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;68&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">844&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;22&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">505&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;26&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Desconocida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;1&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Provincia</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Valencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">1&#46;920&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;50&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">862&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;45&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alicante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">1&#46;443&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;37&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">804&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;42&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Castell&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">459&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;12&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">246&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;12&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Desconocida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Pa&#237;s</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Espa&#241;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">2&#46;818&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;73&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">1&#46;340&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Desconocido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#40;1&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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