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habiendo alcanzado una &#171;meseta&#187; en ciertas enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En Europa&#44; la supervivencia global a los 5 a&#241;os para todos los tipos de tumores diagnosticados entre el 2000 y el 2007 fue del 77&#44;9&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Gran parte de este &#233;xito se debe al desarrollo de ensayos cl&#237;nicos multiinstitucionales por grupos de investigaci&#243;n colaborativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; el c&#225;ncer contin&#250;a siendo la primera causa de muerte por enfermedad a partir del primer a&#241;o de vida y hasta la adolescencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#58; en 2014&#44; el c&#225;ncer fue responsable del 29&#37; de las muertes entre 1 y 14 a&#241;os y del 20&#37; entre los 15 y los 19<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s concretamente&#44; el pron&#243;stico contin&#250;a siendo sombr&#237;o en determinadas enfermedades&#44; como neuroblastomas&#44; sarcomas y meduloblastoma metast&#225;sicos y gliomas de alto grado&#44; as&#237; como en aquellos pacientes con otras neoplasias que recaen o son refractarios a la primera l&#237;nea de tratamiento&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe&#44; por tanto&#44; una necesidad imperiosa de nuevos f&#225;rmacos&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos nuevos agentes anticancerosos son necesarios para mejorar la supervivencia y reducir las secuelas derivadas del tratamiento multimodal que combina cirug&#237;a&#44; radioterapia&#44; quimioterapia y trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos&#46; Recientemente&#44; la identificaci&#243;n de alteraciones moleculares particulares en determinados tumores ha conducido al desarrollo de terapias dirigidas frente a ellas&#44; lo que se conoce como &#171;medicina personalizada&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Esto abre la puerta hacia estrategias adaptadas a la presencia de alteraciones moleculares o la inmunoterapia en el momento del diagn&#243;stico o reca&#237;da&#44; exclusivas del paciente oncol&#243;gico&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen ejemplos en tumores s&#243;lidos pedi&#225;tricos donde las nuevas terapias dirigidas han demostrado su papel&#58; los inhibidores de ALK en el linfoma anapl&#225;sico de c&#233;lulas grandes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#44; inhibidores de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Sonic-Hedgehog en meduloblastoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> o inhibidores de BRAF en glioma de alto grado con mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">BRAFV600E</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En leucemia&#44; los 2 mejores ejemplos los encontramos en leucemia mieloide cr&#243;nica y leucemia linfobl&#225;stica aguda&#44; donde el descubrimiento del cromosoma Philadelphia &#40;t&#40;9&#59;22&#41;&#40;q34&#59;q11&#41;&#41; ha permitido la identificaci&#243;n de la prote&#237;na de fusi&#243;n BCR-ABL&#44; que desempe&#241;a un papel fundamental en su patog&#233;nesis&#46; Este hallazgo ha permitido desarrollar medicamentos como el imatinib&#44; dasatinib o nilotinib&#44; capaces de eliminar las c&#233;lulas leuc&#233;micas a trav&#233;s de la inhibici&#243;n de la actividad cinasa-ABL&#44; mejorando el pron&#243;stico de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es&#44; por tanto&#44; de vital importancia continuar invirtiendo en investigaci&#243;n y desarrollo de nuevos agentes anticancerosos en oncolog&#237;a infantil&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante la falta de informaci&#243;n pedi&#225;trica en los medicamentos ya aprobados&#44; se implanta en Europa en 2007 una nueva legislaci&#243;n en materia de regulaci&#243;n de los medicamentos en pediatr&#237;a que hace referencia al llamado &#171;Plan de investigaci&#243;n pedi&#225;trica&#187; que las compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas deben proponer a la Agencia Europea del Medicamento al registrar un nuevo medicamento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; De esta forma&#44; en el momento en que una compa&#241;&#237;a farmac&#233;utica registra un nuevo medicamento &#40;generalmente para poblaci&#243;n adulta&#41; debe acompa&#241;arlo de un plan de desarrollo para su uso en pediatr&#237;a &#40;siempre y cuando tenga potencial inter&#233;s en ni&#241;os&#41;&#46; A aquellos planes de investigaci&#243;n pedi&#225;trica que son completados satisfactoriamente se les recompensa con una extensi&#243;n de hasta 6 meses del certificado de protecci&#243;n suplementario&#44; o en el caso de los llamados medicamentos hu&#233;rfanos&#44; una extensi&#243;n de 2 a&#241;os sobre los 10 de exclusividad para la indicaci&#243;n ya autorizada&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los objetivos de esta medida son<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aumentar la disponibilidad de nuevos medicamentos autorizados en ni&#241;os por medio de estudios de investigaci&#243;n que cumplan con los m&#225;s altos est&#225;ndares &#233;ticos y de calidad y permita obtener datos precisos de seguridad y eficacia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aumentar y mejorar la informaci&#243;n ya disponible sobre medicamentos utilizados en pediatr&#237;a&#46;</p></li></ul></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la introducci&#243;n de estas iniciativas en los &#250;ltimos 15 a&#241;os en Europa&#44; el desarrollo de nuevos f&#225;rmacos en ni&#241;os con c&#225;ncer es todav&#237;a insuficiente&#58; solo 14 de los 28 medicamentos anticancerosos aprobados en adultos obtuvieron una exenci&#243;n para su uso en pediatr&#237;a&#59; 26 de ellos eran relevantes en tumores infantiles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Es por tanto necesario que los representantes de las instituciones acad&#233;micas&#44; los cuerpos reguladores&#44; las compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas&#44; las organizaciones de padres&#44; los grupos de defensa de los derechos del paciente y otras organizaciones filantr&#243;picas contin&#250;en trabajando y colaborando estrechamente para facilitar el acceso de los ni&#241;os a estos nuevos f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; el uso de ciertos tratamientos utilizados en pacientes refractarios o en reca&#237;da no est&#225;n fundamentados sobre una s&#243;lida base de evidencia cient&#237;fica&#44; y la mayor&#237;a no tiene una indicaci&#243;n pedi&#225;trica&#46; El uso en pediatr&#237;a de medicamentos fuera de ficha t&#233;cnica que solo est&#225;n autorizados en adultos conlleva riesgos significativos y no permite mejorar el conocimiento cient&#237;fico sobre su uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#225;sicamente&#44; el desarrollo de un nuevo f&#225;rmaco transcurre por diferentes fases de evaluaci&#243;n &#40;fases <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> a <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#41; donde se eval&#250;a su perfil de toxicidad y seguridad &#40;<span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#41;&#44; eficacia &#40;<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#41; y mejoras en la supervivencia &#40;<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#41; en poblaciones concretas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Los ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> son estudios poscomercializaci&#243;n y su objetivo es identificar toxicidades previamente no observadas y su eficacia a largo plazo&#46; En el caso de los ensayos en oncolog&#237;a&#44; la poblaci&#243;n que participa en las fases precoces &#40;<span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#41; son en su mayor&#237;a pacientes que han reca&#237;do tras al menos una l&#237;nea de tratamiento&#44; o que son refractarios&#46; Este es un proceso largo &#40;m&#225;s de 10 a&#241;os en general desde su identificaci&#243;n en el laboratorio hasta su comercializaci&#243;n&#41; y costoso &#40;hasta 2&#46;000 millones de d&#243;lares por producto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#41;&#46; Menos de un 5&#37; de los f&#225;rmacos que se eval&#250;an en ensayos cl&#237;nicos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> obtendr&#225; la autorizaci&#243;n final para su comercializaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y solo uno de entre 10&#46;000 compuestos estudiados en el laboratorio llegar&#225; a comercializarse<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta l&#237;nea&#44; el consorcio Innovative Therapies For Children With Cancer &#40;ITCC&#59; <a href="http://www.itcc-consortium.org/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;itcc-consortium&#46;org</a>&#41; es una organizaci&#243;n internacional cuyo objetivo principal es evaluar nuevos f&#225;rmacos para el tratamiento del c&#225;ncer en ni&#241;os y adolescentes&#46; El ITCC proporciona la acreditaci&#243;n necesaria para implementar y desarrollar ensayos cl&#237;nicos en c&#225;ncer infantil&#44; facilitar el contacto con los promotores acad&#233;micos o farmac&#233;uticos y abrir nuevas unidades de investigaci&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> con el objetivo de acelerar el acceso de estos nuevos medicamentos a los ni&#241;os&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este trabajo es describir la actividad en ensayos cl&#237;nicos precoces en c&#225;ncer pedi&#225;trico en Espa&#241;a en los &#250;ltimos 10 a&#241;os&#44; plantear las dificultades a las que nos enfrentamos&#44; sus posibles soluciones y retos futuros&#46; El presente estudio servir&#225; como referencia de esta actividad con la que poder ser comparada en un futuro&#44; siguiendo el ejemplo del proyecto BEST de Farmaindustria&#44; una plataforma de excelencia en investigaci&#243;n cl&#237;nica de medicamentos en Espa&#241;a y de medida del desempe&#241;o de esta actividad&#44; su eficacia y calidad &#40;<a href="http://www.farmaindustria.es/">www&#46;farmaindustria&#46;es</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes y m&#233;todos</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A trav&#233;s de la Sociedad Espa&#241;ola de Oncolog&#237;a y Hematolog&#237;a Pedi&#225;trica &#40;SEHOP&#59; <a href="http://www.sehop.org/">www&#46;sehop&#46;org</a>&#41;&#44; que representa a todas las unidades de Oncolog&#237;a infantil en Espa&#241;a&#44; se contact&#243; a sus miembros para identificar los ensayos cl&#237;nicos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en tumores s&#243;lidos y hemopat&#237;as malignas abiertos entre 2005 y 2015&#46; Elegimos este periodo porque es a partir de 2005 cuando se introducen en nuestro pa&#237;s ensayos cl&#237;nicos en fase precoz en poblaci&#243;n pedi&#225;trica&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De cada uno de ellos se extrajo informaci&#243;n relativa al tipo de ensayo &#40;fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> o <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#41;&#44; promotor &#40;acad&#233;mico o industria farmac&#233;utica&#41;&#44; n&#250;mero de centros participantes&#44; periodo durante el cual estuvo abierto&#44; tipo&#40;s&#41; de tumor&#40;es&#41; a estudio&#44; tipo de medicamento en investigaci&#243;n y mecanismo de acci&#243;n y n&#250;mero de pacientes incluidos&#46; La actualizaci&#243;n de estos datos se realiz&#243; el 1 de diciembre del 2015&#46; La confirmaci&#243;n sobre el estado de reclutamiento activo o no de estos estudios se hizo el 15 de junio del 2016&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de precisar informaci&#243;n adicional&#44; se recurri&#243; al Registro de Ensayos Cl&#237;nicos del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos &#40;<a href="http://www.clinicaltrials.gov/">www&#46;clinicaltrials&#46;gov</a>&#41;&#44; al Registro Europeo de Ensayos Cl&#237;nicos &#40;<a href="http://www.clinicaltrialsregister.eu/">www&#46;clinicaltrialsregister&#46;eu</a>&#41; y al Registro Espa&#241;ol de Estudios Cl&#237;nicos de la Agencia Espa&#241;ola del Medicamento y Productos Sanitarios &#40;AEMPS&#59; <a href="https://reec.aemps.es/">https&#58;&#47;&#47;reec&#46;aemps&#46;es</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Centros con unidades dedicadas a ensayos cl&#237;nicos precoces&#58; El papel del consorcio ITCC</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde 2010&#44; 4 centros espa&#241;oles han entrado a formar parte del ITCC&#58; Hospital Universitari La Fe en Valencia&#59; Hospital Universitari Vall d&#8217;Hebron en Barcelona&#44; Hospital Ni&#241;o Jes&#250;s en Madrid y Hospital Sant Joan de D&#233;u en Barcelona&#46; Otros centros SEHOP tambi&#233;n han participado en algunos estudios aqu&#237; descritos&#44; en su mayor&#237;a fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#58; hospitales La Paz&#44; Gregorio Mara&#241;&#243;n y Doce de Octubre en Madrid&#44; H&#46; Santa Creu i Sant Pau en Barcelona&#44; H&#46; Virgen del Roc&#237;o en Sevilla&#44; H&#46; Virgen de la Arrixaca en Murcia&#44; H&#46; de Cruces en Bilbao&#44; H&#46; Son Espases en Palma de Mallorca&#44; H&#46; Cl&#237;nico en Valencia&#44; H&#46; Universitario de Canarias en Tenerife&#44; H&#46; Miguel Servet en Zaragoza&#44; H&#46; Central de Asturias en Oviedo&#44; H&#46; Regional Universitario en M&#225;laga y H&#46; General Universitario en Alicante&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Cartera de ensayos cl&#237;nicos en oncolog&#237;a pedi&#225;trica</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tablas 1 y 2</a> recogen los ensayos cl&#237;nicos precoces en tumores s&#243;lidos y hematol&#243;gicos&#44; respectivamente&#44; abiertos en Espa&#241;a entre 2005 y 2015&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un total de 30 ensayos han sido abiertos&#58; 21 &#40;70&#37;&#41; en tumores s&#243;lidos y 9 &#40;30&#37;&#41; en hemopat&#237;as malignas&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los ensayos en tumores s&#243;lidos&#44; 3 &#40;14&#37;&#41; son fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> puros&#44; 6 &#40;29&#37;&#41; son fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#47;<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y 12 &#40;57&#37;&#41; son fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> puros&#46; Seis estudios &#40;28&#37;&#41; eval&#250;an inhibidores de tiros&#237;n-cinasa &#40;ITK&#41;&#44; 6 &#40;28&#37;&#41; agentes citot&#243;xicos&#44; 3 &#40;14&#37;&#41; la combinaci&#243;n de agentes citot&#243;xicos con un anticuerpo monoclonal &#40;AM&#41;&#44; 2 &#40;9&#37;&#41; la combinaci&#243;n de 2 inmunoter&#225;picos en neuroblastoma&#44; 1 &#40;5&#37;&#41; un AM en melanoma&#44; 1 &#40;5&#37;&#41; la combinaci&#243;n de un ITK con un citot&#243;xico en osteosarcoma y 1 &#40;5&#37;&#41; un virus oncol&#237;tico &#40;Celyvir<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#41; y 1 &#40;5&#37;&#41; la combinaci&#243;n de c&#233;lulas natural killer estimuladas con interleucina-15 y trasplante hematopoy&#233;tico haploid&#233;ntico&#46; Dos ensayos &#40;10&#37;&#41; est&#225;n dirigidos a tumores con alteraciones moleculares espec&#237;ficas&#44; 14 &#40;66&#37;&#41; son espec&#237;ficos de determinados tipos de tumores y 5 &#40;24&#37;&#41; son para todo tipo de tumor s&#243;lido&#46; La mitad de los ensayos son promovidos por la industria farmac&#233;utica y la otra mitad por instituciones acad&#233;micas&#59; 15 estudios &#40;72&#37;&#41; est&#225;n exclusivamente dirigidos a la edad pedi&#225;trica &#40;&#60; 18 a&#241;os&#41;&#44; 4 &#40;19&#37;&#41; incluyen adultos j&#243;venes hasta los 21 a&#241;os y 2 &#40;9&#37;&#41; incluyen poblaci&#243;n adulta y pedi&#225;trica&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los ensayos en hemopat&#237;as malignas&#44; 2 &#40;22&#44;2&#37;&#41; son fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> puros&#44; 3 &#40;33&#44;3&#37;&#41; son fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#47;<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y 4 &#40;44&#44;5&#37;&#41; son fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> puros&#59; 2 &#40;22&#44;2&#37;&#41; investigan un ITK&#44; 2 &#40;22&#44;2&#37;&#41; un AM&#44; 2 &#40;22&#44;2&#37;&#41; terapia celular con y sin quimioterapia&#44; 1 &#40;11&#44;1&#37;&#41; la combinaci&#243;n de un AM con agentes citot&#243;xicos&#44; 1 &#40;11&#44;1&#37;&#41; un agente hipometilante y 1 &#40;11&#44;1&#37;&#41; un inhibidor de los proteosomas&#46; Dos ensayos &#40;22&#44;2&#37;&#41; est&#225;n dirigidos a enfermedades con alteraciones moleculares espec&#237;ficas y 7 &#40;77&#44;8&#37;&#41; son espec&#237;ficos de determinadas hemopat&#237;as malignas&#46; La mayor&#237;a est&#225;n promovidos por la industria farmac&#233;utica &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44; 66&#37;&#41;&#46; Todos est&#225;n exclusivamente dirigidos a la poblaci&#243;n pedi&#225;trica menor de 18 a&#241;os&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> refleja el notable incremento en las opciones disponibles para grupos de enfermedad a los que se dirigen los ensayos cl&#237;nicos en los &#250;ltimos 5 a&#241;os en Espa&#241;a&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Reclutamiento en ensayos cl&#237;nicos en oncolog&#237;a pedi&#225;trica</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un total de 212 pacientes han sido incluidos en este periodo&#58; 179 &#40;84&#37;&#41; en ensayos cl&#237;nicos para tumores s&#243;lidos y 33 &#40;16&#37;&#41; en ensayos para hemopat&#237;as malignas&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Ensayos cl&#237;nicos completados</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de ensayos cl&#237;nicos ya terminados o de aquellos todav&#237;a activos y cuyos resultados intermedios se han hecho p&#250;blicos muestran la positiva contribuci&#243;n de los investigadores espa&#241;oles&#44; la introducci&#243;n de terapias moleculares dirigidas en la poblaci&#243;n pedi&#225;trica y los beneficios que los pacientes pueden obtener de estos nuevos medicamentos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;10&#44;23&#44;25-31</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Discusi&#243;n</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este art&#237;culo describe la actividad en el desarrollo de nuevas terapias en oncolog&#237;a pedi&#225;trica a nivel nacional&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ni&#241;os con c&#225;ncer de alto riesgo o mal pron&#243;stico todav&#237;a siguen teniendo dificultades para acceder a nuevos medicamentos&#46; En los &#250;ltimos 5 a&#241;os en nuestro pa&#237;s se han abierto m&#225;s ensayos cl&#237;nicos&#44; probablemente como resultado de haber entrado a formar parte del ITCC&#44; de los cambios en la regulaci&#243;n pedi&#225;trica y los esfuerzos de las instituciones para constituir unidades dedicadas a estos estudios&#44; incluyendo personal m&#233;dico&#44; enfermeras de investigaci&#243;n&#44; directores de proyecto y data managers&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre 2010 y 2014&#44; 4 centros se han incorporado al ITCC&#44; un consorcio creado en 2003 que a&#250;na 9 laboratorios de investigaci&#243;n b&#225;sica europeos y 47 unidades de oncolog&#237;a pedi&#225;trica con capacidad suficiente para llevar a cabo ensayos cl&#237;nicos en oncolog&#237;a pedi&#225;trica fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#46; Uno de los objetivos de este consorcio es desarrollar nuevas terapias para el tratamiento del c&#225;ncer pedi&#225;trico y del adolescente en colaboraci&#243;n con las compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas&#44; cuerpos reguladores y organizaciones de padres y pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Entre 2007 y 2013 el ITCC pas&#243; de evaluar 7 a 12 nuevos f&#225;rmacos en el contexto de ensayos cl&#237;nicos precoces&#59; la mitad de estos ensayos se llevaron a cabo con el objetivo de cumplir con los requerimientos del plan de investigaci&#243;n pedi&#225;trica&#59; esto ha favorecido de manera notable el acceso a las nuevas terapias en ni&#241;os de nuestro continente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Como pa&#237;s&#44; formar parte activa del ITCC nos abre la puerta a participar en estudios colaborativos internacionales y facilitar el acceso a prometedoras terapias para nuestros pacientes&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de ensayos cl&#237;nicos precoces en oncolog&#237;a y hematolog&#237;a pedi&#225;tricas que se han abierto en nuestro pa&#237;s son promovidos por la industria farmac&#233;utica &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&#59; 53&#37;&#41;&#46; De ellos&#44; solo un tercio est&#225;n dirigidos a hemopat&#237;as malignas&#46; Esto puede explicarse porque en su conjunto las leucemias y los linfomas tienen altas tasas de curaci&#243;n en primera l&#237;nea&#44; y de aquellos que recaen&#44; un porcentaje importante va a alcanzar una segunda remisi&#243;n completa y eventualmente una curaci&#243;n a largo plazo con quimioterapia convencional y&#47;o trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos&#46; De esta forma&#44; la poblaci&#243;n pedi&#225;trica diana para nuevos f&#225;rmacos en hematolog&#237;a maligna es m&#225;s reducida&#46; Si a ello le a&#241;adimos los estrictos criterios de inclusi&#243;n y exclusi&#243;n&#44; la dificultad para la movilidad del paciente de su hospital de origen al centro donde se dispone de estos nuevos medicamentos y la propia naturaleza de la enfermedad que&#44; en ocasiones&#44; no permite esperar para poder iniciar un tratamiento&#44; esta tarea de reclutamiento se dificulta todav&#237;a m&#225;s&#46; Estos condicionantes son tambi&#233;n aplicables a los pacientes con tumores s&#243;lidos&#44; donde en el caso particular de determinadas enfermedades del sistema nervioso central o sarcomas la disponibilidad de ensayos cl&#237;nicos es todav&#237;a m&#225;s reducida&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todo esto hace que en su conjunto el c&#225;ncer pedi&#225;trico sea un &#171;mercado&#187; peque&#241;o y poco atractivo para la industria farmac&#233;utica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Creemos que estos grupos de pacientes &#171;hu&#233;rfanos&#187; deben beneficiarse de ensayos cl&#237;nicos acad&#233;micos&#46; A trav&#233;s de nuestra Sociedad de Hematolog&#237;a y Oncolog&#237;a Pedi&#225;trica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; y en colaboraci&#243;n con otras sociedades cient&#237;ficas&#44; como el Grupo de Investigaci&#243;n en Sarcomas &#40;GEIS&#41;&#44; aspiramos a desarrollar y participar en ensayos cl&#237;nicos acad&#233;micos colaborativos que favorezcan el avance y la optimizaci&#243;n de las terapias existentes en enfermedades poco frecuentes como el c&#225;ncer infantil&#44; que no son normalmente el objetivo de las compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas&#46; Nuestra obligaci&#243;n como investigadores es mejorar el dise&#241;o de los estudios&#44; hacerlos m&#225;s &#225;giles y flexibles y construirlos sobre bases cient&#237;ficas s&#243;lidas que nos permitan dirigirlos a poblaciones con mayores posibilidades de responder favorablemente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; A este respecto&#44; la iniciativa de Sociedad Espa&#241;ola de Oncolog&#237;a M&#233;dica en forma de manifiesto dirigido a las Administraciones P&#250;blicas para favorecer la investigaci&#243;n cl&#237;nica acad&#233;mica independiente es verdaderamente importante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una dificultad a&#241;adida a este respecto es la falta de financiaci&#243;n para el desarrollo de ensayos cl&#237;nicos acad&#233;micos&#46; Esto resulta un problema a la hora de participar en ensayos cl&#237;nicos acad&#233;micos internacionales&#44; donde los costes de apertura a nivel local y nacional deben ser sufragados en su casi totalidad por los propios pa&#237;ses participantes&#46; Existen muy pocas organizaciones sin &#225;nimo de lucro que financien programas de investigaci&#243;n en c&#225;ncer pedi&#225;trico o con planes de apoyo espec&#237;ficos para ensayos cl&#237;nicos&#46; El nuevo Real Decreto 1090&#47;2015 que regula los ensayos cl&#237;nicos con medicamentos&#44; beneficiar&#225; a los estudios de investigaci&#243;n cl&#237;nica no comercial&#44; por un lado con reducciones o exenciones en las tasas de evaluaci&#243;n&#44; y por otro&#44; agilizando los costosos y complicados tr&#225;mites de apertura de estos estudios&#46; Este problema de financiaci&#243;n no es solo un problema a este lado del Atl&#225;ntico&#46; En los Estados Unidos&#44; el 60&#37; de la financiaci&#243;n biom&#233;dica procede del sector biofarmac&#233;utico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; seguido del Instituto Nacional de la Salud que aporta un 25&#37;&#46; Sin embargo&#44; en el c&#225;ncer infantil el soporte econ&#243;mico de la industria farmac&#233;utica es pr&#225;cticamente inexistente y su sustento depende del Instituto Nacional del C&#225;ncer&#44; organizaciones privadas y asociaciones de car&#225;cter filantr&#243;pico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la parte positiva&#44; los resultados satisfactorios observados en poblaciones seleccionadas de acuerdo con los hallazgos moleculares tratados con terapias dirigidas como los inhibidores de ALK o BRAF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;10&#44;11</span></a> o el AM anti-GD2 en neuroblastomas de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> son alentadores y nos deben hacer seguir siendo optimistas&#46; Estos descubrimientos deben servir para estimular la inversi&#243;n en investigaci&#243;n b&#225;sica y cl&#237;nica&#44; y favorecer el que los pacientes puedan derivarse con m&#225;s facilidad a aquellos centros que disponen de nuevas terapias que pueden resultarles beneficiosas&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La experiencia de 2 de las unidades m&#225;s grandes de ensayos cl&#237;nicos precoces en oncolog&#237;a infantil en Europa&#44; The Royal Marsden &#40;Londres&#44; Reino Unido&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> y Gustave Roussy &#40;Villejuif&#44; Francia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; muestra que implementar estas terapias dentro de la actividad rutinaria de la oncolog&#237;a pedi&#225;trica es posible y segura para el paciente&#44; al mismo tiempo que un porcentaje significativo de estos pacientes se va a beneficiar de estos tratamientos&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos cl&#237;nicos son el medio necesario e imprescindible para evaluar nuevos tratamientos que permitan obtener una informaci&#243;n robusta y una evidencia s&#243;lida sobre la seguridad y eficacia de un nuevo tratamiento&#44; lo que redunda en un beneficio para la comunidad cient&#237;fica y los pacientes de igual modo&#46; La evaluaci&#243;n de nuevos medicamentos anticancerosos en ni&#241;os y adolescentes debe de hacerse conforme con la regulaci&#243;n vigente&#44; evitando el uso fuera de ficha t&#233;cnica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;39</span></a> y en el contexto de ensayos cl&#237;nicos aprobados por los comit&#233;s de &#233;tica y desarrollados de acuerdo con las normas de buena pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conflicto de intereses</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco en investigaci&#243;n&#47;nombre del ensayo cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo de acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fase de estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Promotor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#250;mero de centros participantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CLDK378X2103&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ALK-ITK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tumores s&#243;lidos con mutaci&#243;n ALK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Industria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT01742286&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Afatinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Multi-ITK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tumores cerebrales y rabdomiosarcomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Industria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT02372006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">BRIM-P&#58; vemurafenib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">BRAF-ITK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Melanoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Industria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT01519323&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Lenvatinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">VEGFR-ITK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&#47;II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tumores s&#243;lidos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Industria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#250;mero EudraCT&#58; 2013-005534-38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dabrafenib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">BRAF-ITK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&#47;II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tumores s&#243;lidos con mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">BRAF-V600E</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Industria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT01677741&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Abraxane<br>&#40;nab-placitaxel&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Citot&#243;xico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&#47;II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tumores s&#243;lidos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Industria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT01962103&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">CELYVIR</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Virus oncol&#237;tico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">I&#47;II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Tumores s&#243;lidos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Acad&#233;mico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">NCT01844661</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Haplo TPH&#43; IL-15 NK</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Haplo TPH&#43; IL-15NK</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">I&#47;II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Tumores s&#243;lidos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Acad&#233;mico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">NCT01337544</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">LTI ch14&#46;18&#47;CHO-IL2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inmunoterapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&#47;II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neuroblastoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Acad&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT01701479&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dinutuximab-IL2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inmunoterapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neuroblastoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Acad&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT02169609&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">BEACON&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Citot&#243;xico &#177; AM-VEGF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neuroblastoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Acad&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT02308527&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Irinotec&#225;n&#47;cisplatino</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Citot&#243;xico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Tumores cerebrales</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Acad&#233;mico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">NCT01574092</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">HERBY</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Citot&#243;xico</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">radioterapia AM-VEGF</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Gliomas de alto grado</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Industria</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">10</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">N&#250;mero EudraCT&#58;</span><br><span class="elsevierStyleBold">2010-022189-28</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">TEMIRI &#40;temozolamida</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">irinotec&#225;n&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Citot&#243;xicos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Meduloblastomas y Gliomas de alto grado</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Acad&#233;mico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">N&#250;mero EudraCT&#58;</span><br><span class="elsevierStyleBold">2006-005476-40</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">TOTEM &#40;topotec&#225;n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">temozolamida&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Citot&#243;xicos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Tumores s&#243;lidos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Acad&#233;mico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">NCT00918320</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ipilimumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AM-Anti-CTLA-4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Melanoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Industria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT01696045&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sunitinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Multi-ITK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GIST&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Industria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT01396148&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">GEIS-21</span><br><span class="elsevierStyleBold">&#40;gemcitabina</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">docetaxel&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Citot&#243;xicos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Sarcoma de Ewing</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Acad&#233;mico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">8</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">NCT01696669</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">rEECur&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Citot&#243;xicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sarcoma de Ewing&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Acad&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#250;mero EudraCT&#58;<br>2014-000259-99&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">GEIS 29 &#40;gemcitabina</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">rapamicina&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Citot&#243;xico</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">inhibidor mTOR</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Osteosarcoma</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Acad&#233;mico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">15</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">NCT02429973</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">BERNIE</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Citot&#243;xicos</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">AM-VEGF</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">RMS y sarcomas partes blandas no RMS</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Industria</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">4</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">NCT00643565</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco en investigaci&#243;n&#47;nombre del ensayo cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo de acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fase de estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Promotor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#250;mero de centros participantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">LANK-2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Terapia celular NK<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>citot&#243;xicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Leucemia linfobl&#225;stica y mieloide aguda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Acad&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT02074657&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">HNJ-NKAES-2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Terapia celular NK&#43; citot&#243;xicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Leucemia linfobl&#225;stica aguda T y linfoma linfobl&#225;stico T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Acad&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT01944982&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dacogen&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Agente hipometilante<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>citot&#243;xico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&#47;II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Leucemia mieloide aguda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Industria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT01853228&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Brentuximab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AM anti-CD30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&#47;II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Linfoma anapl&#225;sico de c&#233;lulas grandes y linfoma de Hodgkin&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Industria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT01492088&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Carfilzomib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inhibidor de los proteosomas &#177; citot&#243;xico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&#47;II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Leucemia linfobl&#225;stica aguda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Industria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT02303821&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Nilotinib</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">ITK</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Leucemia mieloide cr&#243;nica Ph&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Industria</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">NCT01844765</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Dasatinib</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">ITK</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Leucemia mieloide cr&#243;nica Ph&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Industria</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">6</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">NCT00777036</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Moxetumomab</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">AM anti-CD22</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Leucemia linfobl&#225;stica aguda y linfoma linfobl&#225;stico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Industria</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">NCT02227108</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Inter-B-NHL-RITUX 2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rituximab &#40;AM anti-CD20&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>citot&#243;xicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Linfoma mediast&#237;nico primario de c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Acad&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT01516580&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayos cl&#237;nicos</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="center" valign="middle">Tumores cerebrales</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Glioma de alto grado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Glioma de bajo grado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Meduloblastoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Otros tumores cerebrales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="center" valign="middle">Leucemia linfoma</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LLA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">LMA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">LMC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Linfoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="7" align="center" valign="middle">Tumores s&#243;lidos</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Osteosarcoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sarcoma de Ewing&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Rabdomiosarcoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Otros sarcomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Neuroblastoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Melanoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Otros tumores s&#243;lidos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ceritinib<br>&#40;LDK 378&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">22 pacientes menores de 18 a&#241;os con tumores portadores de mutaci&#243;n&#47;alteraci&#243;n de ALK en reca&#237;da&#47;refractarios&#46; Los pacientes fueron tratados con dosis crecientes de ceritinib<br>DRE&#58; 510<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Farmacocin&#233;tica comparable a la de los adultos<br>2 TLD a las dosis de 560<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;d&#237;a&#46; EA frecuentes&#58; diarrea&#44; v&#243;mitos&#44; n&#225;useas&#44; elevaci&#243;n transaminasa ALT<br>6 respuestas objetivas&#58; 2 de 2 en pacientes con LACG y 4 de 7 en pacientes con TM&#47;TMI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dabrafenib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">27 pacientes menores de 18 a&#241;os con tumores portadores de mutaci&#243;n&#47;alteraci&#243;n de BRAF en reca&#237;da&#47;refractarios&#46; Los pacientes fueron tratados con dosis crecientes de dabrafenib<br>DRE&#58; 4&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a para pacientes &#62; 12 a&#241;os y 5&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a para pacientes &#60; 12 a&#241;os<br>1 TLD a 4&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#46; EA frecuentes&#58; hipotensi&#243;n&#44; erupci&#243;n cut&#225;nea&#44; CID&#44; fiebre y artralgias<br>23 respuestas objetivas&#58; 6 de 8 pacientes con gliomas alto grado&#44; 14 de 15 con gliomas de bajo grado&#44; 2 HCL&#44; un otro tipo de tumor s&#243;lido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Abraxane &#40;nab-placitaxel&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">64 pacientes menores de 18 a&#241;os con tumores s&#243;lidos en reca&#237;da&#47;refractarios&#44; excluyendo tumores cerebrales<br>Los pacientes fueron tratados con dosis crecientes de nab-placitaxel<br>DRE&#58; 240<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span><br>2 TLD a las dosis de 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y 270<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;mareo y neutropenia respectivamente&#41;<br>5 respuestas parciales&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Celyvir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14 pacientes menores de 18 a&#241;os con neuroblastoma refractario o en reca&#237;da<br>Infusiones semanales de c&#233;lulas mesenquimales aut&#243;logas pluripotentes portadoras de un adenovirus oncol&#237;tico &#40;rango 4-70&#41;<br>C&#233;lulas totales &#40;m&#237;n&#46; 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; m&#225;x&#46; 2&#46;640<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#41; y part&#237;culas virales &#40;m&#237;n&#46; 1&#46;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; m&#225;x&#46; 5&#46;280<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#41;<br>No eventos adversos graves<br>4 respuestas objetivas&#58; 1 enfermedad estable&#44; 2 remisiones parciales y 1 remisi&#243;n completa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Haplo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IL-15 NK cell<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6 pacientes menores de 18 a&#241;os con sarcoma refractario y carcinoma de gl&#225;ndulas suprarrenales en recidiva<br>Infusi&#243;n a modo de ILD de c&#233;lulas NK haploid&#233;nticas obtenidas por separaci&#243;n inmunomagn&#233;tica en condiciones de BPM y estimuladas overnight con IL-15&#46;<br>C&#233;lulas totales infundidas 11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#47;kg &#40;3-27<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#47;kg&#41;<br>No eventos adversos graves relacionadas con la infusi&#243;n de las c&#233;lulas NK<br>4 respuestas objetivas&#58; 1 enfermedad estable&#44; 2 remisiones parciales y 1 muy buena remisi&#243;n parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">LTI ch14&#46;18&#47;CHO-IL2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">97 pacientes menores de 21 a&#241;os con neuroblastoma de alto riesgo<br>Farmacocin&#233;tica de ch14&#46;18&#47;CHO en ciclo 1&#58; C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> &#61; 12&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml&#44; t&#189; &#61; 8&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;1 d&#44; AUC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>145&#44;3 &#177; 5&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#42;d&#47;ml<br>SLP al a&#241;o y a los 4 a&#241;os&#58; 54&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;9&#37; y 32&#44;3&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;9&#37; frente al 19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#37; y 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#37; de controles hist&#243;ricos<br>SG al a&#241;o y a los 4 a&#241;os&#58; 94&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;2&#37; y 60&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;0&#37; frente al 56<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#37; y 14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#37; de controles hist&#243;ricos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GEIS-21<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">43 pacientes con sarcoma de Ewing menores de 40 a&#241;os en primera l&#237;nea<br>22 pacientes de RE y 21 de AR<br>Quimioterapia tipo mP6&#44; cirug&#237;a y radioterapia en pacientes de RE y evaluaci&#243;n de la utilidad de gemcitabina&#47;docetaxel como terapia ventana en pacientes de AR<br>La SLE y la SG a 4 a&#241;os en pacientes de RE fue del 67 y el 74&#37;&#44; respectivamente<br>La SLE y la SG a 4 a&#241;os en pacientes de AR fue del 27 y el 42&#37;&#44; respectivamente<br>La SLE y SG fue significativamente superior en el grupo de edad de menores de 18 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TEMIRI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">66 pacientes menores de 18 a&#241;os con meduloblastoma en reca&#237;da&#47;refractarios<br>Los pacientes fueron tratados con temozolomida los d&#237;as 1-5 e irinotec&#225;n los d&#237;as 1-5 y 8-12 cada 21 d&#237;as<br>La toxicidad m&#225;s frecuente fue&#58; hematol&#243;gica y digestiva &#40;diarrea&#41;<br>La tasa de respuesta objetiva fue del 33&#37; y el 68&#37; experiment&#243; beneficio cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TOTEM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">38 pacientes menores de 18 a&#241;os con neuroblastoma en reca&#237;da&#47;refractarios<br>Los pacientes fueron tratados con temozolomida los d&#237;as 1-5 y topotec&#225;n los d&#237;as 1-5 y 8-12 cada 28 d&#237;as<br>La toxicidad m&#225;s frecuente fue hematol&#243;gica<br>La SLP y la SG a los 12 meses fueron del 42 y el 58&#37;&#44; respectivamente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">BERNIE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">154 pacientes menores de 18 a&#241;os con rabdomiosarcoma metast&#225;sico fueron incluidos<br>80 fueron aleatorizados al brazo de quimioterapia sola y 74 al brazo de quimioterapia y bevacizumab<br>El perfil de toxicidad fue similar en ambos grupos<br>La SLE fue similar en ambos grupos &#40;12&#44;5 vs&#46; 18&#44;9&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;71&#41;<br>La SG fue similar en ambos grupos &#40;42&#44;2 vs&#46; 32&#44;3&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Ensayos clínicos precoces en oncología pediátrica en España: una perspectiva nacional
Early clinical trials in paediatric oncology in Spain: a nationwide perspective
Francisco Bautistaa,
Autor para correspondencia
fjbautisir@gmail.com
franciscojose.bautista@salud.madrid.org

Autor para correspondencia.
, Soledad Gallegob, Adela Cañetec, Jaume Morad, Cristina Díaz de Herediab, Ofelia Cruzd, José María Fernándezc, Susana Rivesd, Pablo Berlangac, Raquel Hladunb, Antonio Juan Ribellesc, Luis Maderoa, Manuel Ramíreza, Rafael Fernández Delgadoe, Antonio Pérez-Martínezf, Cristina Matag, Anna Llortb, Javier Martín Brotoh, María Elena Celag, Gema Ramírezh..., Constantino Sábadob, Tomás Achai, Itziar Astigarragaj, Ana Sastref, Ascensión Muñozk, Mercedes Guibelaldel, Lucas Morenoa,m, en nombre de la Sociedad Española de Oncología Pediátrica (SEHOP) y el Grupo de Nuevas Terapias en Oncología Pediátrica , on behalf of the Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátrica (SEHOP) and the New Drug Development Group in Pediatric Oncology Ver más
a Unidad de Investigación Clínica CNIO-HNJ, Servicio de Hematología, Oncología y Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid, España
b Unidad de Oncología Pediátrica, Hospital Vall d'Hebron, Barcelona, España
c Unidad de Oncología Pediátrica, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, España
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e Unidad de Oncología Pediátrica, Hospital Clínico, Valencia, España
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m Instituto de Investigación La Princesa, Madrid, España
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habiendo alcanzado una &#171;meseta&#187; en ciertas enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En Europa&#44; la supervivencia global a los 5 a&#241;os para todos los tipos de tumores diagnosticados entre el 2000 y el 2007 fue del 77&#44;9&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Gran parte de este &#233;xito se debe al desarrollo de ensayos cl&#237;nicos multiinstitucionales por grupos de investigaci&#243;n colaborativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; el c&#225;ncer contin&#250;a siendo la primera causa de muerte por enfermedad a partir del primer a&#241;o de vida y hasta la adolescencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#58; en 2014&#44; el c&#225;ncer fue responsable del 29&#37; de las muertes entre 1 y 14 a&#241;os y del 20&#37; entre los 15 y los 19<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s concretamente&#44; el pron&#243;stico contin&#250;a siendo sombr&#237;o en determinadas enfermedades&#44; como neuroblastomas&#44; sarcomas y meduloblastoma metast&#225;sicos y gliomas de alto grado&#44; as&#237; como en aquellos pacientes con otras neoplasias que recaen o son refractarios a la primera l&#237;nea de tratamiento&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe&#44; por tanto&#44; una necesidad imperiosa de nuevos f&#225;rmacos&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos nuevos agentes anticancerosos son necesarios para mejorar la supervivencia y reducir las secuelas derivadas del tratamiento multimodal que combina cirug&#237;a&#44; radioterapia&#44; quimioterapia y trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos&#46; Recientemente&#44; la identificaci&#243;n de alteraciones moleculares particulares en determinados tumores ha conducido al desarrollo de terapias dirigidas frente a ellas&#44; lo que se conoce como &#171;medicina personalizada&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Esto abre la puerta hacia estrategias adaptadas a la presencia de alteraciones moleculares o la inmunoterapia en el momento del diagn&#243;stico o reca&#237;da&#44; exclusivas del paciente oncol&#243;gico&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen ejemplos en tumores s&#243;lidos pedi&#225;tricos donde las nuevas terapias dirigidas han demostrado su papel&#58; los inhibidores de ALK en el linfoma anapl&#225;sico de c&#233;lulas grandes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#44; inhibidores de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Sonic-Hedgehog en meduloblastoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> o inhibidores de BRAF en glioma de alto grado con mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">BRAFV600E</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En leucemia&#44; los 2 mejores ejemplos los encontramos en leucemia mieloide cr&#243;nica y leucemia linfobl&#225;stica aguda&#44; donde el descubrimiento del cromosoma Philadelphia &#40;t&#40;9&#59;22&#41;&#40;q34&#59;q11&#41;&#41; ha permitido la identificaci&#243;n de la prote&#237;na de fusi&#243;n BCR-ABL&#44; que desempe&#241;a un papel fundamental en su patog&#233;nesis&#46; Este hallazgo ha permitido desarrollar medicamentos como el imatinib&#44; dasatinib o nilotinib&#44; capaces de eliminar las c&#233;lulas leuc&#233;micas a trav&#233;s de la inhibici&#243;n de la actividad cinasa-ABL&#44; mejorando el pron&#243;stico de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es&#44; por tanto&#44; de vital importancia continuar invirtiendo en investigaci&#243;n y desarrollo de nuevos agentes anticancerosos en oncolog&#237;a infantil&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante la falta de informaci&#243;n pedi&#225;trica en los medicamentos ya aprobados&#44; se implanta en Europa en 2007 una nueva legislaci&#243;n en materia de regulaci&#243;n de los medicamentos en pediatr&#237;a que hace referencia al llamado &#171;Plan de investigaci&#243;n pedi&#225;trica&#187; que las compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas deben proponer a la Agencia Europea del Medicamento al registrar un nuevo medicamento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; De esta forma&#44; en el momento en que una compa&#241;&#237;a farmac&#233;utica registra un nuevo medicamento &#40;generalmente para poblaci&#243;n adulta&#41; debe acompa&#241;arlo de un plan de desarrollo para su uso en pediatr&#237;a &#40;siempre y cuando tenga potencial inter&#233;s en ni&#241;os&#41;&#46; A aquellos planes de investigaci&#243;n pedi&#225;trica que son completados satisfactoriamente se les recompensa con una extensi&#243;n de hasta 6 meses del certificado de protecci&#243;n suplementario&#44; o en el caso de los llamados medicamentos hu&#233;rfanos&#44; una extensi&#243;n de 2 a&#241;os sobre los 10 de exclusividad para la indicaci&#243;n ya autorizada&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los objetivos de esta medida son<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aumentar la disponibilidad de nuevos medicamentos autorizados en ni&#241;os por medio de estudios de investigaci&#243;n que cumplan con los m&#225;s altos est&#225;ndares &#233;ticos y de calidad y permita obtener datos precisos de seguridad y eficacia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aumentar y mejorar la informaci&#243;n ya disponible sobre medicamentos utilizados en pediatr&#237;a&#46;</p></li></ul></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la introducci&#243;n de estas iniciativas en los &#250;ltimos 15 a&#241;os en Europa&#44; el desarrollo de nuevos f&#225;rmacos en ni&#241;os con c&#225;ncer es todav&#237;a insuficiente&#58; solo 14 de los 28 medicamentos anticancerosos aprobados en adultos obtuvieron una exenci&#243;n para su uso en pediatr&#237;a&#59; 26 de ellos eran relevantes en tumores infantiles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Es por tanto necesario que los representantes de las instituciones acad&#233;micas&#44; los cuerpos reguladores&#44; las compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas&#44; las organizaciones de padres&#44; los grupos de defensa de los derechos del paciente y otras organizaciones filantr&#243;picas contin&#250;en trabajando y colaborando estrechamente para facilitar el acceso de los ni&#241;os a estos nuevos f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; el uso de ciertos tratamientos utilizados en pacientes refractarios o en reca&#237;da no est&#225;n fundamentados sobre una s&#243;lida base de evidencia cient&#237;fica&#44; y la mayor&#237;a no tiene una indicaci&#243;n pedi&#225;trica&#46; El uso en pediatr&#237;a de medicamentos fuera de ficha t&#233;cnica que solo est&#225;n autorizados en adultos conlleva riesgos significativos y no permite mejorar el conocimiento cient&#237;fico sobre su uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#225;sicamente&#44; el desarrollo de un nuevo f&#225;rmaco transcurre por diferentes fases de evaluaci&#243;n &#40;fases <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> a <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#41; donde se eval&#250;a su perfil de toxicidad y seguridad &#40;<span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#41;&#44; eficacia &#40;<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#41; y mejoras en la supervivencia &#40;<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#41; en poblaciones concretas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Los ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> son estudios poscomercializaci&#243;n y su objetivo es identificar toxicidades previamente no observadas y su eficacia a largo plazo&#46; En el caso de los ensayos en oncolog&#237;a&#44; la poblaci&#243;n que participa en las fases precoces &#40;<span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#41; son en su mayor&#237;a pacientes que han reca&#237;do tras al menos una l&#237;nea de tratamiento&#44; o que son refractarios&#46; Este es un proceso largo &#40;m&#225;s de 10 a&#241;os en general desde su identificaci&#243;n en el laboratorio hasta su comercializaci&#243;n&#41; y costoso &#40;hasta 2&#46;000 millones de d&#243;lares por producto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#41;&#46; Menos de un 5&#37; de los f&#225;rmacos que se eval&#250;an en ensayos cl&#237;nicos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> obtendr&#225; la autorizaci&#243;n final para su comercializaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y solo uno de entre 10&#46;000 compuestos estudiados en el laboratorio llegar&#225; a comercializarse<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta l&#237;nea&#44; el consorcio Innovative Therapies For Children With Cancer &#40;ITCC&#59; <a href="http://www.itcc-consortium.org/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;itcc-consortium&#46;org</a>&#41; es una organizaci&#243;n internacional cuyo objetivo principal es evaluar nuevos f&#225;rmacos para el tratamiento del c&#225;ncer en ni&#241;os y adolescentes&#46; El ITCC proporciona la acreditaci&#243;n necesaria para implementar y desarrollar ensayos cl&#237;nicos en c&#225;ncer infantil&#44; facilitar el contacto con los promotores acad&#233;micos o farmac&#233;uticos y abrir nuevas unidades de investigaci&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> con el objetivo de acelerar el acceso de estos nuevos medicamentos a los ni&#241;os&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este trabajo es describir la actividad en ensayos cl&#237;nicos precoces en c&#225;ncer pedi&#225;trico en Espa&#241;a en los &#250;ltimos 10 a&#241;os&#44; plantear las dificultades a las que nos enfrentamos&#44; sus posibles soluciones y retos futuros&#46; El presente estudio servir&#225; como referencia de esta actividad con la que poder ser comparada en un futuro&#44; siguiendo el ejemplo del proyecto BEST de Farmaindustria&#44; una plataforma de excelencia en investigaci&#243;n cl&#237;nica de medicamentos en Espa&#241;a y de medida del desempe&#241;o de esta actividad&#44; su eficacia y calidad &#40;<a href="http://www.farmaindustria.es/">www&#46;farmaindustria&#46;es</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes y m&#233;todos</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A trav&#233;s de la Sociedad Espa&#241;ola de Oncolog&#237;a y Hematolog&#237;a Pedi&#225;trica &#40;SEHOP&#59; <a href="http://www.sehop.org/">www&#46;sehop&#46;org</a>&#41;&#44; que representa a todas las unidades de Oncolog&#237;a infantil en Espa&#241;a&#44; se contact&#243; a sus miembros para identificar los ensayos cl&#237;nicos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en tumores s&#243;lidos y hemopat&#237;as malignas abiertos entre 2005 y 2015&#46; Elegimos este periodo porque es a partir de 2005 cuando se introducen en nuestro pa&#237;s ensayos cl&#237;nicos en fase precoz en poblaci&#243;n pedi&#225;trica&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De cada uno de ellos se extrajo informaci&#243;n relativa al tipo de ensayo &#40;fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> o <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#41;&#44; promotor &#40;acad&#233;mico o industria farmac&#233;utica&#41;&#44; n&#250;mero de centros participantes&#44; periodo durante el cual estuvo abierto&#44; tipo&#40;s&#41; de tumor&#40;es&#41; a estudio&#44; tipo de medicamento en investigaci&#243;n y mecanismo de acci&#243;n y n&#250;mero de pacientes incluidos&#46; La actualizaci&#243;n de estos datos se realiz&#243; el 1 de diciembre del 2015&#46; La confirmaci&#243;n sobre el estado de reclutamiento activo o no de estos estudios se hizo el 15 de junio del 2016&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de precisar informaci&#243;n adicional&#44; se recurri&#243; al Registro de Ensayos Cl&#237;nicos del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos &#40;<a href="http://www.clinicaltrials.gov/">www&#46;clinicaltrials&#46;gov</a>&#41;&#44; al Registro Europeo de Ensayos Cl&#237;nicos &#40;<a href="http://www.clinicaltrialsregister.eu/">www&#46;clinicaltrialsregister&#46;eu</a>&#41; y al Registro Espa&#241;ol de Estudios Cl&#237;nicos de la Agencia Espa&#241;ola del Medicamento y Productos Sanitarios &#40;AEMPS&#59; <a href="https://reec.aemps.es/">https&#58;&#47;&#47;reec&#46;aemps&#46;es</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Centros con unidades dedicadas a ensayos cl&#237;nicos precoces&#58; El papel del consorcio ITCC</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde 2010&#44; 4 centros espa&#241;oles han entrado a formar parte del ITCC&#58; Hospital Universitari La Fe en Valencia&#59; Hospital Universitari Vall d&#8217;Hebron en Barcelona&#44; Hospital Ni&#241;o Jes&#250;s en Madrid y Hospital Sant Joan de D&#233;u en Barcelona&#46; Otros centros SEHOP tambi&#233;n han participado en algunos estudios aqu&#237; descritos&#44; en su mayor&#237;a fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#58; hospitales La Paz&#44; Gregorio Mara&#241;&#243;n y Doce de Octubre en Madrid&#44; H&#46; Santa Creu i Sant Pau en Barcelona&#44; H&#46; Virgen del Roc&#237;o en Sevilla&#44; H&#46; Virgen de la Arrixaca en Murcia&#44; H&#46; de Cruces en Bilbao&#44; H&#46; Son Espases en Palma de Mallorca&#44; H&#46; Cl&#237;nico en Valencia&#44; H&#46; Universitario de Canarias en Tenerife&#44; H&#46; Miguel Servet en Zaragoza&#44; H&#46; Central de Asturias en Oviedo&#44; H&#46; Regional Universitario en M&#225;laga y H&#46; General Universitario en Alicante&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Cartera de ensayos cl&#237;nicos en oncolog&#237;a pedi&#225;trica</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tablas 1 y 2</a> recogen los ensayos cl&#237;nicos precoces en tumores s&#243;lidos y hematol&#243;gicos&#44; respectivamente&#44; abiertos en Espa&#241;a entre 2005 y 2015&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un total de 30 ensayos han sido abiertos&#58; 21 &#40;70&#37;&#41; en tumores s&#243;lidos y 9 &#40;30&#37;&#41; en hemopat&#237;as malignas&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los ensayos en tumores s&#243;lidos&#44; 3 &#40;14&#37;&#41; son fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> puros&#44; 6 &#40;29&#37;&#41; son fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#47;<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y 12 &#40;57&#37;&#41; son fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> puros&#46; Seis estudios &#40;28&#37;&#41; eval&#250;an inhibidores de tiros&#237;n-cinasa &#40;ITK&#41;&#44; 6 &#40;28&#37;&#41; agentes citot&#243;xicos&#44; 3 &#40;14&#37;&#41; la combinaci&#243;n de agentes citot&#243;xicos con un anticuerpo monoclonal &#40;AM&#41;&#44; 2 &#40;9&#37;&#41; la combinaci&#243;n de 2 inmunoter&#225;picos en neuroblastoma&#44; 1 &#40;5&#37;&#41; un AM en melanoma&#44; 1 &#40;5&#37;&#41; la combinaci&#243;n de un ITK con un citot&#243;xico en osteosarcoma y 1 &#40;5&#37;&#41; un virus oncol&#237;tico &#40;Celyvir<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#41; y 1 &#40;5&#37;&#41; la combinaci&#243;n de c&#233;lulas natural killer estimuladas con interleucina-15 y trasplante hematopoy&#233;tico haploid&#233;ntico&#46; Dos ensayos &#40;10&#37;&#41; est&#225;n dirigidos a tumores con alteraciones moleculares espec&#237;ficas&#44; 14 &#40;66&#37;&#41; son espec&#237;ficos de determinados tipos de tumores y 5 &#40;24&#37;&#41; son para todo tipo de tumor s&#243;lido&#46; La mitad de los ensayos son promovidos por la industria farmac&#233;utica y la otra mitad por instituciones acad&#233;micas&#59; 15 estudios &#40;72&#37;&#41; est&#225;n exclusivamente dirigidos a la edad pedi&#225;trica &#40;&#60; 18 a&#241;os&#41;&#44; 4 &#40;19&#37;&#41; incluyen adultos j&#243;venes hasta los 21 a&#241;os y 2 &#40;9&#37;&#41; incluyen poblaci&#243;n adulta y pedi&#225;trica&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los ensayos en hemopat&#237;as malignas&#44; 2 &#40;22&#44;2&#37;&#41; son fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> puros&#44; 3 &#40;33&#44;3&#37;&#41; son fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#47;<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y 4 &#40;44&#44;5&#37;&#41; son fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> puros&#59; 2 &#40;22&#44;2&#37;&#41; investigan un ITK&#44; 2 &#40;22&#44;2&#37;&#41; un AM&#44; 2 &#40;22&#44;2&#37;&#41; terapia celular con y sin quimioterapia&#44; 1 &#40;11&#44;1&#37;&#41; la combinaci&#243;n de un AM con agentes citot&#243;xicos&#44; 1 &#40;11&#44;1&#37;&#41; un agente hipometilante y 1 &#40;11&#44;1&#37;&#41; un inhibidor de los proteosomas&#46; Dos ensayos &#40;22&#44;2&#37;&#41; est&#225;n dirigidos a enfermedades con alteraciones moleculares espec&#237;ficas y 7 &#40;77&#44;8&#37;&#41; son espec&#237;ficos de determinadas hemopat&#237;as malignas&#46; La mayor&#237;a est&#225;n promovidos por la industria farmac&#233;utica &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44; 66&#37;&#41;&#46; Todos est&#225;n exclusivamente dirigidos a la poblaci&#243;n pedi&#225;trica menor de 18 a&#241;os&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> refleja el notable incremento en las opciones disponibles para grupos de enfermedad a los que se dirigen los ensayos cl&#237;nicos en los &#250;ltimos 5 a&#241;os en Espa&#241;a&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Reclutamiento en ensayos cl&#237;nicos en oncolog&#237;a pedi&#225;trica</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un total de 212 pacientes han sido incluidos en este periodo&#58; 179 &#40;84&#37;&#41; en ensayos cl&#237;nicos para tumores s&#243;lidos y 33 &#40;16&#37;&#41; en ensayos para hemopat&#237;as malignas&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Ensayos cl&#237;nicos completados</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de ensayos cl&#237;nicos ya terminados o de aquellos todav&#237;a activos y cuyos resultados intermedios se han hecho p&#250;blicos muestran la positiva contribuci&#243;n de los investigadores espa&#241;oles&#44; la introducci&#243;n de terapias moleculares dirigidas en la poblaci&#243;n pedi&#225;trica y los beneficios que los pacientes pueden obtener de estos nuevos medicamentos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;10&#44;23&#44;25-31</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Discusi&#243;n</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este art&#237;culo describe la actividad en el desarrollo de nuevas terapias en oncolog&#237;a pedi&#225;trica a nivel nacional&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ni&#241;os con c&#225;ncer de alto riesgo o mal pron&#243;stico todav&#237;a siguen teniendo dificultades para acceder a nuevos medicamentos&#46; En los &#250;ltimos 5 a&#241;os en nuestro pa&#237;s se han abierto m&#225;s ensayos cl&#237;nicos&#44; probablemente como resultado de haber entrado a formar parte del ITCC&#44; de los cambios en la regulaci&#243;n pedi&#225;trica y los esfuerzos de las instituciones para constituir unidades dedicadas a estos estudios&#44; incluyendo personal m&#233;dico&#44; enfermeras de investigaci&#243;n&#44; directores de proyecto y data managers&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre 2010 y 2014&#44; 4 centros se han incorporado al ITCC&#44; un consorcio creado en 2003 que a&#250;na 9 laboratorios de investigaci&#243;n b&#225;sica europeos y 47 unidades de oncolog&#237;a pedi&#225;trica con capacidad suficiente para llevar a cabo ensayos cl&#237;nicos en oncolog&#237;a pedi&#225;trica fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#46; Uno de los objetivos de este consorcio es desarrollar nuevas terapias para el tratamiento del c&#225;ncer pedi&#225;trico y del adolescente en colaboraci&#243;n con las compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas&#44; cuerpos reguladores y organizaciones de padres y pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Entre 2007 y 2013 el ITCC pas&#243; de evaluar 7 a 12 nuevos f&#225;rmacos en el contexto de ensayos cl&#237;nicos precoces&#59; la mitad de estos ensayos se llevaron a cabo con el objetivo de cumplir con los requerimientos del plan de investigaci&#243;n pedi&#225;trica&#59; esto ha favorecido de manera notable el acceso a las nuevas terapias en ni&#241;os de nuestro continente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Como pa&#237;s&#44; formar parte activa del ITCC nos abre la puerta a participar en estudios colaborativos internacionales y facilitar el acceso a prometedoras terapias para nuestros pacientes&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de ensayos cl&#237;nicos precoces en oncolog&#237;a y hematolog&#237;a pedi&#225;tricas que se han abierto en nuestro pa&#237;s son promovidos por la industria farmac&#233;utica &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&#59; 53&#37;&#41;&#46; De ellos&#44; solo un tercio est&#225;n dirigidos a hemopat&#237;as malignas&#46; Esto puede explicarse porque en su conjunto las leucemias y los linfomas tienen altas tasas de curaci&#243;n en primera l&#237;nea&#44; y de aquellos que recaen&#44; un porcentaje importante va a alcanzar una segunda remisi&#243;n completa y eventualmente una curaci&#243;n a largo plazo con quimioterapia convencional y&#47;o trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos&#46; De esta forma&#44; la poblaci&#243;n pedi&#225;trica diana para nuevos f&#225;rmacos en hematolog&#237;a maligna es m&#225;s reducida&#46; Si a ello le a&#241;adimos los estrictos criterios de inclusi&#243;n y exclusi&#243;n&#44; la dificultad para la movilidad del paciente de su hospital de origen al centro donde se dispone de estos nuevos medicamentos y la propia naturaleza de la enfermedad que&#44; en ocasiones&#44; no permite esperar para poder iniciar un tratamiento&#44; esta tarea de reclutamiento se dificulta todav&#237;a m&#225;s&#46; Estos condicionantes son tambi&#233;n aplicables a los pacientes con tumores s&#243;lidos&#44; donde en el caso particular de determinadas enfermedades del sistema nervioso central o sarcomas la disponibilidad de ensayos cl&#237;nicos es todav&#237;a m&#225;s reducida&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todo esto hace que en su conjunto el c&#225;ncer pedi&#225;trico sea un &#171;mercado&#187; peque&#241;o y poco atractivo para la industria farmac&#233;utica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Creemos que estos grupos de pacientes &#171;hu&#233;rfanos&#187; deben beneficiarse de ensayos cl&#237;nicos acad&#233;micos&#46; A trav&#233;s de nuestra Sociedad de Hematolog&#237;a y Oncolog&#237;a Pedi&#225;trica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; y en colaboraci&#243;n con otras sociedades cient&#237;ficas&#44; como el Grupo de Investigaci&#243;n en Sarcomas &#40;GEIS&#41;&#44; aspiramos a desarrollar y participar en ensayos cl&#237;nicos acad&#233;micos colaborativos que favorezcan el avance y la optimizaci&#243;n de las terapias existentes en enfermedades poco frecuentes como el c&#225;ncer infantil&#44; que no son normalmente el objetivo de las compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas&#46; Nuestra obligaci&#243;n como investigadores es mejorar el dise&#241;o de los estudios&#44; hacerlos m&#225;s &#225;giles y flexibles y construirlos sobre bases cient&#237;ficas s&#243;lidas que nos permitan dirigirlos a poblaciones con mayores posibilidades de responder favorablemente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; A este respecto&#44; la iniciativa de Sociedad Espa&#241;ola de Oncolog&#237;a M&#233;dica en forma de manifiesto dirigido a las Administraciones P&#250;blicas para favorecer la investigaci&#243;n cl&#237;nica acad&#233;mica independiente es verdaderamente importante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una dificultad a&#241;adida a este respecto es la falta de financiaci&#243;n para el desarrollo de ensayos cl&#237;nicos acad&#233;micos&#46; Esto resulta un problema a la hora de participar en ensayos cl&#237;nicos acad&#233;micos internacionales&#44; donde los costes de apertura a nivel local y nacional deben ser sufragados en su casi totalidad por los propios pa&#237;ses participantes&#46; Existen muy pocas organizaciones sin &#225;nimo de lucro que financien programas de investigaci&#243;n en c&#225;ncer pedi&#225;trico o con planes de apoyo espec&#237;ficos para ensayos cl&#237;nicos&#46; El nuevo Real Decreto 1090&#47;2015 que regula los ensayos cl&#237;nicos con medicamentos&#44; beneficiar&#225; a los estudios de investigaci&#243;n cl&#237;nica no comercial&#44; por un lado con reducciones o exenciones en las tasas de evaluaci&#243;n&#44; y por otro&#44; agilizando los costosos y complicados tr&#225;mites de apertura de estos estudios&#46; Este problema de financiaci&#243;n no es solo un problema a este lado del Atl&#225;ntico&#46; En los Estados Unidos&#44; el 60&#37; de la financiaci&#243;n biom&#233;dica procede del sector biofarmac&#233;utico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; seguido del Instituto Nacional de la Salud que aporta un 25&#37;&#46; Sin embargo&#44; en el c&#225;ncer infantil el soporte econ&#243;mico de la industria farmac&#233;utica es pr&#225;cticamente inexistente y su sustento depende del Instituto Nacional del C&#225;ncer&#44; organizaciones privadas y asociaciones de car&#225;cter filantr&#243;pico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la parte positiva&#44; los resultados satisfactorios observados en poblaciones seleccionadas de acuerdo con los hallazgos moleculares tratados con terapias dirigidas como los inhibidores de ALK o BRAF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;10&#44;11</span></a> o el AM anti-GD2 en neuroblastomas de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> son alentadores y nos deben hacer seguir siendo optimistas&#46; Estos descubrimientos deben servir para estimular la inversi&#243;n en investigaci&#243;n b&#225;sica y cl&#237;nica&#44; y favorecer el que los pacientes puedan derivarse con m&#225;s facilidad a aquellos centros que disponen de nuevas terapias que pueden resultarles beneficiosas&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La experiencia de 2 de las unidades m&#225;s grandes de ensayos cl&#237;nicos precoces en oncolog&#237;a infantil en Europa&#44; The Royal Marsden &#40;Londres&#44; Reino Unido&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> y Gustave Roussy &#40;Villejuif&#44; Francia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; muestra que implementar estas terapias dentro de la actividad rutinaria de la oncolog&#237;a pedi&#225;trica es posible y segura para el paciente&#44; al mismo tiempo que un porcentaje significativo de estos pacientes se va a beneficiar de estos tratamientos&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos cl&#237;nicos son el medio necesario e imprescindible para evaluar nuevos tratamientos que permitan obtener una informaci&#243;n robusta y una evidencia s&#243;lida sobre la seguridad y eficacia de un nuevo tratamiento&#44; lo que redunda en un beneficio para la comunidad cient&#237;fica y los pacientes de igual modo&#46; La evaluaci&#243;n de nuevos medicamentos anticancerosos en ni&#241;os y adolescentes debe de hacerse conforme con la regulaci&#243;n vigente&#44; evitando el uso fuera de ficha t&#233;cnica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;39</span></a> y en el contexto de ensayos cl&#237;nicos aprobados por los comit&#233;s de &#233;tica y desarrollados de acuerdo con las normas de buena pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conflicto de intereses</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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          "leyenda" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En negritas&#44; los ensayos cl&#237;nicos que est&#225;n cerrados al reclutamiento en el momento actual &#40;15 de junio del 2016&#41;&#46;</p><p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AM&#58; anticuerpo monoclonal&#59; CTLA-4&#58; ant&#237;geno 4 asociado al linfocito T citot&#243;xico &#40;en sus siglas en ingl&#233;s&#58; cytotoxic T-lymphocyte antigen 4&#41;&#59; GIST&#58; tumor del estroma gastrointestinal &#40;en sus siglas en ingl&#233;s&#58; gastrointestinal stromal tumor&#41;&#59; IL&#58; interleucina&#59; ITK&#58; inhibidor de tiros&#237;n-cinasa&#59; RMS&#58; rabdomiosarcoma&#59; TPH&#58; trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos&#59; VEGF&#58; factor de crecimiento del endotelio vascular &#40;en sus siglas en ingl&#233;s&#58; vascular endothelial growth factor&#41;&#59; VEGFR&#58; receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular &#40;en sus siglas en ingl&#233;s&#58; vascular endothelial growth factor receptor&#41;&#46;</p><p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente&#58; www&#46;clinicaltrials&#46;gov&#47;www&#46;clinicaltrialsregister&#46;eu</p>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco en investigaci&#243;n&#47;nombre del ensayo cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo de acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fase de estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Promotor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#250;mero de centros participantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CLDK378X2103&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ALK-ITK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tumores s&#243;lidos con mutaci&#243;n ALK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Industria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT01742286&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Afatinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Multi-ITK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tumores cerebrales y rabdomiosarcomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Industria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT02372006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">BRIM-P&#58; vemurafenib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">BRAF-ITK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Melanoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Industria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT01519323&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Lenvatinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">VEGFR-ITK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&#47;II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tumores s&#243;lidos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Industria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#250;mero EudraCT&#58; 2013-005534-38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dabrafenib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">BRAF-ITK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&#47;II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tumores s&#243;lidos con mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">BRAF-V600E</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Industria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT01677741&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Abraxane<br>&#40;nab-placitaxel&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Citot&#243;xico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&#47;II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tumores s&#243;lidos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Industria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT01962103&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">CELYVIR</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Virus oncol&#237;tico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">I&#47;II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Tumores s&#243;lidos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Acad&#233;mico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">NCT01844661</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Haplo TPH&#43; IL-15 NK</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Haplo TPH&#43; IL-15NK</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">I&#47;II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Tumores s&#243;lidos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Acad&#233;mico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">NCT01337544</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">LTI ch14&#46;18&#47;CHO-IL2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inmunoterapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&#47;II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neuroblastoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Acad&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT01701479&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dinutuximab-IL2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inmunoterapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neuroblastoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Acad&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT02169609&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">BEACON&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Citot&#243;xico &#177; AM-VEGF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neuroblastoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Acad&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT02308527&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Irinotec&#225;n&#47;cisplatino</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Citot&#243;xico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Tumores cerebrales</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Acad&#233;mico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">NCT01574092</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">HERBY</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Citot&#243;xico</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">radioterapia AM-VEGF</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Gliomas de alto grado</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Industria</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">10</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">N&#250;mero EudraCT&#58;</span><br><span class="elsevierStyleBold">2010-022189-28</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">TEMIRI &#40;temozolamida</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">irinotec&#225;n&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Citot&#243;xicos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Meduloblastomas y Gliomas de alto grado</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Acad&#233;mico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">N&#250;mero EudraCT&#58;</span><br><span class="elsevierStyleBold">2006-005476-40</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">TOTEM &#40;topotec&#225;n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">temozolamida&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Citot&#243;xicos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Tumores s&#243;lidos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Acad&#233;mico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">NCT00918320</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ipilimumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AM-Anti-CTLA-4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Melanoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Industria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT01696045&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sunitinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Multi-ITK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GIST&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Industria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT01396148&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">GEIS-21</span><br><span class="elsevierStyleBold">&#40;gemcitabina</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">docetaxel&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Citot&#243;xicos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Sarcoma de Ewing</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Acad&#233;mico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">8</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">NCT01696669</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">rEECur&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Citot&#243;xicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sarcoma de Ewing&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Acad&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#250;mero EudraCT&#58;<br>2014-000259-99&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">GEIS 29 &#40;gemcitabina</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">rapamicina&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Citot&#243;xico</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">inhibidor mTOR</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Osteosarcoma</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Acad&#233;mico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">15</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">NCT02429973</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">BERNIE</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Citot&#243;xicos</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">AM-VEGF</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">RMS y sarcomas partes blandas no RMS</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Industria</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">4</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">NCT00643565</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco en investigaci&#243;n&#47;nombre del ensayo cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo de acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fase de estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Promotor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#250;mero de centros participantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">LANK-2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Terapia celular NK<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>citot&#243;xicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Leucemia linfobl&#225;stica y mieloide aguda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Acad&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT02074657&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">HNJ-NKAES-2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Terapia celular NK&#43; citot&#243;xicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Leucemia linfobl&#225;stica aguda T y linfoma linfobl&#225;stico T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Acad&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT01944982&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dacogen&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Agente hipometilante<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>citot&#243;xico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&#47;II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Leucemia mieloide aguda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Industria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT01853228&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Brentuximab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AM anti-CD30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&#47;II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Linfoma anapl&#225;sico de c&#233;lulas grandes y linfoma de Hodgkin&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Industria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT01492088&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Carfilzomib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inhibidor de los proteosomas &#177; citot&#243;xico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&#47;II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Leucemia linfobl&#225;stica aguda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Industria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT02303821&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Nilotinib</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">ITK</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Leucemia mieloide cr&#243;nica Ph&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Industria</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">NCT01844765</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Dasatinib</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">ITK</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Leucemia mieloide cr&#243;nica Ph&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Industria</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">6</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">NCT00777036</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Moxetumomab</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">AM anti-CD22</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Leucemia linfobl&#225;stica aguda y linfoma linfobl&#225;stico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Industria</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">NCT02227108</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Inter-B-NHL-RITUX 2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rituximab &#40;AM anti-CD20&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>citot&#243;xicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Linfoma mediast&#237;nico primario de c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Acad&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT01516580&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayos cl&#237;nicos</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="center" valign="middle">Tumores cerebrales</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Glioma de alto grado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Glioma de bajo grado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Meduloblastoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Otros tumores cerebrales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="center" valign="middle">Leucemia linfoma</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LLA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">LMA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">LMC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Linfoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="7" align="center" valign="middle">Tumores s&#243;lidos</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Osteosarcoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sarcoma de Ewing&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Rabdomiosarcoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Otros sarcomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Neuroblastoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Melanoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Otros tumores s&#243;lidos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleGlyphlozf"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayo cl&#237;nico<span class="elsevierStyleSup">&#91;Ref&#93;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ceritinib<br>&#40;LDK 378&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">22 pacientes menores de 18 a&#241;os con tumores portadores de mutaci&#243;n&#47;alteraci&#243;n de ALK en reca&#237;da&#47;refractarios&#46; Los pacientes fueron tratados con dosis crecientes de ceritinib<br>DRE&#58; 510<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Farmacocin&#233;tica comparable a la de los adultos<br>2 TLD a las dosis de 560<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;d&#237;a&#46; EA frecuentes&#58; diarrea&#44; v&#243;mitos&#44; n&#225;useas&#44; elevaci&#243;n transaminasa ALT<br>6 respuestas objetivas&#58; 2 de 2 en pacientes con LACG y 4 de 7 en pacientes con TM&#47;TMI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dabrafenib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">27 pacientes menores de 18 a&#241;os con tumores portadores de mutaci&#243;n&#47;alteraci&#243;n de BRAF en reca&#237;da&#47;refractarios&#46; Los pacientes fueron tratados con dosis crecientes de dabrafenib<br>DRE&#58; 4&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a para pacientes &#62; 12 a&#241;os y 5&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a para pacientes &#60; 12 a&#241;os<br>1 TLD a 4&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#46; EA frecuentes&#58; hipotensi&#243;n&#44; erupci&#243;n cut&#225;nea&#44; CID&#44; fiebre y artralgias<br>23 respuestas objetivas&#58; 6 de 8 pacientes con gliomas alto grado&#44; 14 de 15 con gliomas de bajo grado&#44; 2 HCL&#44; un otro tipo de tumor s&#243;lido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Abraxane &#40;nab-placitaxel&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">64 pacientes menores de 18 a&#241;os con tumores s&#243;lidos en reca&#237;da&#47;refractarios&#44; excluyendo tumores cerebrales<br>Los pacientes fueron tratados con dosis crecientes de nab-placitaxel<br>DRE&#58; 240<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span><br>2 TLD a las dosis de 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y 270<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;mareo y neutropenia respectivamente&#41;<br>5 respuestas parciales&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Celyvir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14 pacientes menores de 18 a&#241;os con neuroblastoma refractario o en reca&#237;da<br>Infusiones semanales de c&#233;lulas mesenquimales aut&#243;logas pluripotentes portadoras de un adenovirus oncol&#237;tico &#40;rango 4-70&#41;<br>C&#233;lulas totales &#40;m&#237;n&#46; 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; m&#225;x&#46; 2&#46;640<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#41; y part&#237;culas virales &#40;m&#237;n&#46; 1&#46;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; m&#225;x&#46; 5&#46;280<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#41;<br>No eventos adversos graves<br>4 respuestas objetivas&#58; 1 enfermedad estable&#44; 2 remisiones parciales y 1 remisi&#243;n completa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Haplo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IL-15 NK cell<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6 pacientes menores de 18 a&#241;os con sarcoma refractario y carcinoma de gl&#225;ndulas suprarrenales en recidiva<br>Infusi&#243;n a modo de ILD de c&#233;lulas NK haploid&#233;nticas obtenidas por separaci&#243;n inmunomagn&#233;tica en condiciones de BPM y estimuladas overnight con IL-15&#46;<br>C&#233;lulas totales infundidas 11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#47;kg &#40;3-27<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#47;kg&#41;<br>No eventos adversos graves relacionadas con la infusi&#243;n de las c&#233;lulas NK<br>4 respuestas objetivas&#58; 1 enfermedad estable&#44; 2 remisiones parciales y 1 muy buena remisi&#243;n parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">LTI ch14&#46;18&#47;CHO-IL2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">97 pacientes menores de 21 a&#241;os con neuroblastoma de alto riesgo<br>Farmacocin&#233;tica de ch14&#46;18&#47;CHO en ciclo 1&#58; C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> &#61; 12&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml&#44; t&#189; &#61; 8&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;1 d&#44; AUC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>145&#44;3 &#177; 5&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#42;d&#47;ml<br>SLP al a&#241;o y a los 4 a&#241;os&#58; 54&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;9&#37; y 32&#44;3&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;9&#37; frente al 19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#37; y 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#37; de controles hist&#243;ricos<br>SG al a&#241;o y a los 4 a&#241;os&#58; 94&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;2&#37; y 60&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;0&#37; frente al 56<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#37; y 14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#37; de controles hist&#243;ricos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GEIS-21<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">43 pacientes con sarcoma de Ewing menores de 40 a&#241;os en primera l&#237;nea<br>22 pacientes de RE y 21 de AR<br>Quimioterapia tipo mP6&#44; cirug&#237;a y radioterapia en pacientes de RE y evaluaci&#243;n de la utilidad de gemcitabina&#47;docetaxel como terapia ventana en pacientes de AR<br>La SLE y la SG a 4 a&#241;os en pacientes de RE fue del 67 y el 74&#37;&#44; respectivamente<br>La SLE y la SG a 4 a&#241;os en pacientes de AR fue del 27 y el 42&#37;&#44; respectivamente<br>La SLE y SG fue significativamente superior en el grupo de edad de menores de 18 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TEMIRI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">66 pacientes menores de 18 a&#241;os con meduloblastoma en reca&#237;da&#47;refractarios<br>Los pacientes fueron tratados con temozolomida los d&#237;as 1-5 e irinotec&#225;n los d&#237;as 1-5 y 8-12 cada 21 d&#237;as<br>La toxicidad m&#225;s frecuente fue&#58; hematol&#243;gica y digestiva &#40;diarrea&#41;<br>La tasa de respuesta objetiva fue del 33&#37; y el 68&#37; experiment&#243; beneficio cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TOTEM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">38 pacientes menores de 18 a&#241;os con neuroblastoma en reca&#237;da&#47;refractarios<br>Los pacientes fueron tratados con temozolomida los d&#237;as 1-5 y topotec&#225;n los d&#237;as 1-5 y 8-12 cada 28 d&#237;as<br>La toxicidad m&#225;s frecuente fue hematol&#243;gica<br>La SLP y la SG a los 12 meses fueron del 42 y el 58&#37;&#44; respectivamente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">BERNIE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">154 pacientes menores de 18 a&#241;os con rabdomiosarcoma metast&#225;sico fueron incluidos<br>80 fueron aleatorizados al brazo de quimioterapia sola y 74 al brazo de quimioterapia y bevacizumab<br>El perfil de toxicidad fue similar en ambos grupos<br>La SLE fue similar en ambos grupos &#40;12&#44;5 vs&#46; 18&#44;9&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;71&#41;<br>La SG fue similar en ambos grupos &#40;42&#44;2 vs&#46; 32&#44;3&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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