Carta científica
Raquitismo hipofosfatémico ligado a X por mutaciones en PHEX: variabilidad clínica y evolutiva
X-linked hypophosphatemic rickets due to mutations in PHEX: Clinical and evolutionary variability
Gabriel Á. Martos Morenoa,b,c, Cristina Apariciod, Carmen de Lucasb,d, Helena Gil Peñae, Jesús Argentea,b,c,
Autor para correspondencia
a Servicio de Endocrinología, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid, España
b Departamento de Pediatría, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España
c CIBER Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
d Sección de Nefrología, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid, España
e Servicio de Pediatría, Hospital Universitario Central de Asturias, Estudio colaborativo RenalTube, Oviedo, Asturias, España
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Este cuadro clínico es causado por un incremento de los niveles del factor de crecimiento fibroblástico (FGF)-23 quien, actuando sobre su co-receptor alfa-Klotho, impide una reabsorción adecuada del fosfato en el túbulo renal proximal e interfiere en la hidroxilación renal de la vitamina D<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>. Por este motivo, el tratamiento actual del RH consiste en la suplementación de fosfato y de formas bioactivas de vitamina D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los genes implicados y el modelo de herencia de estos síndrome pueden ser diversos, siendo el mejor caracterizado el RH dominante ligado al cromosoma X, resultante de mutaciones inactivantes en el gen <span class="elsevierStyleItalic">phosphate regulating endopeptidase analog, X-linked (PHEX)</span>, que codifica para una metaloproteasa de membrana moduladora de la expresión y degradación del FGF-23<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Aún así, incluso dentro de este subgrupo, existe una notable variabilidad clínica y evolutiva, con respuesta heterogénea al tratamiento, como ilustramos con los siguientes casos:</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Caso 1</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Niña de 21 meses nacida a término, con antropometría adecuada, de padres sanos, no consanguíneos, sin antecedentes familiares de afección esquelética.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la exploración presenta <span class="elsevierStyleItalic">genu varum</span> simétrico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>A), que determina una marcha «anadeante», confirmándose radiológicamente por la presencia de: tibias varas, desflecamiento de la línea metafisaria distal de ambos fémures y tibias e imágenes «en copa» evidentes en ambos peronés (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>B), así como en cúbito y radio (con leve ensanchamiento de la extremidad distal de antebrazos).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El perfil bioquímico sérico (en ausencia de deficiencia proteica) determinó la existencia de niveles normales de magnesio y calcio, tanto total, como iónico, junto con una hipofosfatemia grave (2,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl; 4,5-6,7) y una elevación de la actividad de la fosfatasa alcalina (528<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U/l; 122-290). El cálculo de la tasa de reabsorción tubular de fosfatos (RTP) en orina de una micción no resultó aclaratorio (83,2%), pero sí el realizado tras recogida de orina de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, que estaba claramente disminuido (67,1%).</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se observaron niveles normales de 25(OH)-vitamina D (27,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/dl) y elevados de 1,25 di (OH)-vitamina D (123<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg/dl; 16-56) y PTH intacta (106<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg/ml; 11-67). Ante la sospecha de un raquitismo hipofosfatémico, se determinaron los niveles séricos de FGF-23, que se encontraban por encima del límite de detección del ensayo (><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>426<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U/ml).</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico etiológico se estableció tras el hallazgo, mediante secuenciación, de la mutación <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> c.2445 G>A (Trp627X), en heterocigosis, en el exón 22 de <span class="elsevierStyleItalic">PHEX</span> (previamente no descrita).</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Caso 2</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Niña de 25 meses nacida a término, con antropometría adecuada, de padres sanos, no consanguíneos, sin antecedentes familiares de afección esquelética.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presenta un grave <span class="elsevierStyleItalic">genu varum</span> asimétrico (predominio derecho) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>A), con marcha «anadeante» y con signos radiológicos similares a los descritos en el caso 1 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>B), y con mayor ensanchamiento de las extremidades distales de antebrazos.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo presentaba normocalcemia y normomagnesemia, con hipofosfatemia (2,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl; 4,5-6,7), hiperfosfatasemia (446<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U/l; 122-290) y RTP normal en orina de una micción (93,9%), y claramente disminuida en orina de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h (67,5%).</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También comparte con el caso 1 los niveles elevados de PTH intacta (116<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg/ml; 11-67) y normales de 25(OH)-vitamina D (37,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/dl), si bien sus niveles de 1,25 di (OH)-vitamina D eran, asimismo, normales (55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg/dl; 16-56). La presencia de niveles séricos elevados de FGF-23, [253<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U/ml; VN<146) y el hallazgo de la mutación c.2301 G>A (Gly 579 Arg), en heterocigosis, en el exón 17 de <span class="elsevierStyleItalic">PHEX</span>, confirmaron el diagnóstico.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ambos casos se pautó tratamiento con suplementos de fosfato oral y de formas bioactivas de vitamina D. Tras 2 años de tratamiento, en el caso 1 se observó una paulatina normalización de la fosforemia (3,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl) y de los niveles de PTH y 1,25 di (OH)-vitamina D, acompañados de una evidente mejoría clínica y radiológica (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figs. 1C y 1D</a>), si bien comenzó a desarrollar signos ecográficos sugerentes de nefrocalcinosis. En el caso 2, por el contrario, y pese a referir un adecuado cumplimiento terapéutico, se produjo un empeoramiento de la hipofosforemia (con valores repetidamente inferiores a 2,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl; mínimo: 2,3) y actividad sérica de fosfatasa alcalina persistentemente elevada (superior a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U/l) pese al incremento paulatino de dosis de fosfato sódico hasta un máximo de 960<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de fósforo/día (81<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg). Asimismo, la evolución clínica y radiológica (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figs. 2C y 2D</a>) fueron insatisfactorias, requiriendo hemiepifisiodesis lateral externa en las metáfisis tibiales y femorales de ambas rodillas.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta respuesta dispar al tratamiento y la posibilidad de desarrollo de nefrocalcinosis hace atractiva la novedosa estrategia terapéutica, basada en el empleo de anticuerpos monoclonales frente al FGF-23, con resultados prometedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> en pacientes adultos y ensayos activos (fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>) en pacientes pediátricos, tal y como se desarrolla en el artículo editorial que acompaña a esta carta científica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Caso 1" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Caso 2" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1689 "Ancho" => 1400 "Tamanyo" => 188300 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características físicas y radiológicas de los miembros inferiores del caso 1 al diagnóstico (A y B), y tras 2 años de tratamiento (C y D).</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1757 "Ancho" => 1350 "Tamanyo" => 192855 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características físicas y radiológicas de los miembros inferiores del caso 2 al diagnóstico (A y B), y tras 2 años de tratamiento (C y D).</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:6 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0035" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hypophosphatemic rickets: Revealing novel control points for phosphate homeostasis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "K.E. 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 31 | 11 | 42 |
| 2024 Octubre | 250 | 59 | 309 |
| 2024 Septiembre | 242 | 52 | 294 |
| 2024 Agosto | 241 | 76 | 317 |
| 2024 Julio | 255 | 52 | 307 |
| 2024 Junio | 345 | 85 | 430 |
| 2024 Mayo | 326 | 74 | 400 |
| 2024 Abril | 355 | 54 | 409 |
| 2024 Marzo | 273 | 42 | 315 |
| 2024 Febrero | 211 | 49 | 260 |
| 2024 Enero | 279 | 34 | 313 |
| 2023 Diciembre | 262 | 28 | 290 |
| 2023 Noviembre | 347 | 57 | 404 |
| 2023 Octubre | 283 | 53 | 336 |
| 2023 Septiembre | 293 | 70 | 363 |
| 2023 Agosto | 201 | 49 | 250 |
| 2023 Julio | 174 | 47 | 221 |
| 2023 Junio | 220 | 56 | 276 |
| 2023 Mayo | 189 | 50 | 239 |
| 2023 Abril | 144 | 26 | 170 |
| 2023 Marzo | 242 | 23 | 265 |
| 2023 Febrero | 141 | 37 | 178 |
| 2023 Enero | 171 | 45 | 216 |
| 2022 Diciembre | 153 | 60 | 213 |
| 2022 Noviembre | 247 | 64 | 311 |
| 2022 Octubre | 206 | 106 | 312 |
| 2022 Septiembre | 191 | 47 | 238 |
| 2022 Agosto | 167 | 67 | 234 |
| 2022 Julio | 123 | 43 | 166 |
| 2022 Junio | 172 | 48 | 220 |
| 2022 Mayo | 286 | 62 | 348 |
| 2022 Abril | 181 | 53 | 234 |
| 2022 Marzo | 222 | 87 | 309 |
| 2022 Febrero | 196 | 70 | 266 |
| 2022 Enero | 219 | 79 | 298 |
| 2021 Diciembre | 188 | 64 | 252 |
| 2021 Noviembre | 309 | 88 | 397 |
| 2021 Octubre | 342 | 111 | 453 |
| 2021 Septiembre | 270 | 90 | 360 |
| 2021 Agosto | 272 | 109 | 381 |
| 2021 Julio | 379 | 100 | 479 |
| 2021 Junio | 402 | 85 | 487 |
| 2021 Mayo | 451 | 112 | 563 |
| 2021 Abril | 939 | 185 | 1124 |
| 2021 Marzo | 578 | 94 | 672 |
| 2021 Febrero | 400 | 73 | 473 |
| 2021 Enero | 323 | 64 | 387 |
| 2020 Diciembre | 457 | 73 | 530 |
| 2020 Noviembre | 333 | 42 | 375 |
| 2020 Octubre | 297 | 55 | 352 |
| 2020 Septiembre | 352 | 48 | 400 |
| 2020 Agosto | 260 | 34 | 294 |
| 2020 Julio | 308 | 61 | 369 |
| 2020 Junio | 391 | 66 | 457 |
| 2020 Mayo | 404 | 58 | 462 |
| 2020 Abril | 438 | 72 | 510 |
| 2020 Marzo | 424 | 64 | 488 |
| 2020 Febrero | 353 | 84 | 437 |
| 2020 Enero | 323 | 43 | 366 |
| 2019 Diciembre | 341 | 70 | 411 |
| 2019 Noviembre | 467 | 51 | 518 |
| 2019 Octubre | 588 | 55 | 643 |
| 2019 Septiembre | 605 | 64 | 669 |
| 2019 Agosto | 385 | 66 | 451 |
| 2019 Julio | 435 | 47 | 482 |
| 2019 Junio | 460 | 63 | 523 |
| 2019 Mayo | 629 | 72 | 701 |
| 2019 Abril | 586 | 127 | 713 |
| 2019 Marzo | 501 | 90 | 591 |
| 2019 Febrero | 434 | 50 | 484 |
| 2019 Enero | 299 | 54 | 353 |
| 2018 Diciembre | 276 | 49 | 325 |
| 2018 Noviembre | 472 | 77 | 549 |
| 2018 Octubre | 501 | 38 | 539 |
| 2018 Septiembre | 269 | 33 | 302 |
| 2018 Agosto | 3 | 0 | 3 |
| 2018 Julio | 7 | 0 | 7 |
| 2018 Junio | 5 | 0 | 5 |
| 2018 Mayo | 47 | 0 | 47 |
| 2018 Abril | 216 | 0 | 216 |
| 2018 Marzo | 189 | 0 | 189 |
| 2018 Febrero | 148 | 0 | 148 |
| 2018 Enero | 129 | 3 | 132 |
| 2017 Diciembre | 111 | 0 | 111 |
| 2017 Noviembre | 247 | 1 | 248 |
| 2017 Octubre | 178 | 0 | 178 |
| 2017 Septiembre | 163 | 0 | 163 |
| 2017 Agosto | 89 | 0 | 89 |
| 2017 Julio | 116 | 1 | 117 |
| 2017 Junio | 151 | 26 | 177 |
| 2017 Mayo | 154 | 21 | 175 |
| 2017 Abril | 193 | 12 | 205 |
| 2017 Marzo | 188 | 32 | 220 |
| 2017 Febrero | 211 | 17 | 228 |
| 2017 Enero | 97 | 11 | 108 |
| 2016 Diciembre | 107 | 18 | 125 |
| 2016 Noviembre | 210 | 28 | 238 |
| 2016 Octubre | 194 | 46 | 240 |
| 2016 Septiembre | 218 | 34 | 252 |
| 2016 Agosto | 130 | 26 | 156 |
| 2016 Julio | 111 | 76 | 187 |
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