Etiología bacteriana de la otitis media aguda en España en la era de la vacuna neumocócica conjugada

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Sin embargo, la microbiología de las enfermedades infecciosas cambia con el paso del tiempo como consecuencia de la vacunación y del consumo de antibióticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">9</a>, y varios estudios globales han descrito un descenso en la circulación de serotipos neumocócicos vacunales y un incremento en la circulación de serotipos no vacunales y de Hi desde la introducción de la VNC7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">10</a>. Este estudio fue diseñado para valorar la etiología bacteriana de la OMA en niños españoles menores de 3 años mediante cultivo y reacción en cadena de la polimerasa (PCR), complementando un estudio previo que describía la etiología bacteriana de la OMA recurrente o con fracaso terapéutico en niños españoles en la era de la vacunación antineumocócica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">7</a>.Materiales y métodosDiseño y participantesEntre febrero del 2009 y mayo del 2012 se llevó a cabo un estudio epidemiológico prospectivo en 7 centros españoles (Proyecto GSK: 111425) para el que fueron reclutaron niños de 3 a 36 meses de edad con OMA confirmada por otorrinolaringólogo y que podían proveer una muestra de exudado del oído medio (EOM). Las muestras de EOM se obtuvieron por timpanocentesis; en presencia de otorrea, se recogieron las muestras mediante aspiración con aguja de EOM previa limpieza del conducto auditivo.El diagnóstico de OMA se hizo sobre la base del inicio agudo y repentino de síntomas en los 3 días precedentes: fiebre, irritabilidad, eritema intenso del tímpano u otalgia, y presencia de EOM. La presencia de exudado en la cavidad del oído medio se caracterizó por el abombamiento del tímpano, la ausencia o disminución de la movilidad del tímpano (evaluada mediante otoscopia neumática), acumulación de líquido detrás del tímpano y/u otorrea (definida como perforación ocurrida en las 48 h previas al reclutamiento).Se excluyó del estudio a niños hospitalizados durante el episodio de OMA (para evitar la posible confusión con infecciones intrahospitalarias), con otitis externa o media con exudado (OMA de duración superior a las 72 h o con otorrea de más de 48 h previa al reclutamiento), o con drenajes timpánicos in situ. También fueron excluidos los pacientes que recibieron antibióticos para tratar otras enfermedades en las 72 h previas al reclutamiento y a los que se prescribió antibióticos antes de realizarse la timpanocentesis. Por último, fueron excluidos los pacientes con enfermedades no permitidas por el protocolo.El estudio se hizo conforme a los principios de la buena práctica clínica, incluyendo la Declaración de Helsinki de 1964 y las leyes y normativas españolas. El estudio fue aprobado por el comité ético de cada centro participante y antes de incluir a los pacientes se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los padres y tutores.Identificación bacteriana y pruebas de sensibilidad a antimicrobianosLas muestras de EOM se obtuvieron mediante timpanocentesis, realizada bajo otoscopia con un aspirador CDT reutilizable acoplado a un espéculo CDT o mediante la recogida de muestras de otorrea espontánea. En casos de OMA bilateral, se recogieron muestras de ambos oídos. La timpanocentesis se llevó a cabo sin anestesia. Las muestras de aspirado de EOM fueron inoculadas en medio de transporte de Amies<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">11</a> y mantenidas a temperatura ambiente durante 16 h (y hasta un máximo de 48 h) antes de su análisis en un laboratorio designado por GSK. En el laboratorio, las muestras de EOM se inocularon en agar de chocolate (con bacitracina para muestras de otorrea) y de sangre (con ácido nalidíxico). La identificación bacteriana se llevó a cabo mediante procedimientos bacteriológicos estandarizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">12</a>. Los serogrupos de Spn se determinaron mediante la prueba de Quellung, y los de Hi mediante antisueros monovalentes.Las muestras con cultivos negativos se sometieron a análisis adicional mediante PCR cuantitativo para detectar la presencia del gen neumocócico de la neumolisina (ply)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">13</a>, el gen neumocócico wzg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">14</a> y el gen omp2 para cepas de Hi capsuladas y no capsuladas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">15</a>. Se evaluaron las reacciones de PCR inhibidas mediante un control interno positivo exógeno disponible en el mercado (Applied Biosystems, Foster City, EE. UU.). A continuación, se procedió a eliminar los inhibidores de las muestras inhibidas por extracción de una solución al 20% p/v de resina Chelex-100 (BioRad Laboratories, Hercules, EE. UU.). También se hicieron pruebas de sensibilidad a antimicrobianos. Las concentraciones inhibitorias mínimas se obtuvieron por el método E-test (bioMérieux, Craponne, Francia) y se interpretaron de acuerdo con los criterios publicados en 2009 por el Clinical and Laboratory Standards Institute<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">16</a>.Análisis estadísticoSe analizaron los datos de los niños que cumplieron todos los criterios de selección y para los que se disponía de resultados del análisis del EOM, de acuerdo con los procedimientos establecidos en el protocolo. Se calcularon las proporciones de episodios causados por Spn, por Hi y por otros patógenos bacterianos, y los porcentajes correspondientes a los distintos serotipos de Spn y Hi. El análisis solo incluyó el primer episodio de OMA, excluyendo episodios de OMA recurrente. Se determinó la sensibilidad a antimicrobianos de las cepas de Spn y Hi. Se documentaron los antecedentes de vacunación contra neumococo, Hi tipo b y gripe. Todos los análisis estadísticos se realizaron con la aplicación SAS versión 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, EE. UU.).ResultadosParticipantes y características demográficasDe los 125 episodios de OMA, en 124 sujetos registrados durante el período de estudio se analizaron 117 episodios (timpanocentesis, 91; otorrea, 26) correspondientes a 117 sujetos. Solo hubo un participante con 2 episodios de OMA, de los que se excluyó uno. Así, se excluyeron un total de 8 episodios de OMA de los análisis: por violación del protocolo (n=1), por dolencia no permitida por el protocolo (n=4) y por falta de muestra de EOM/otorrea (n=3). La edad mediana de los niños fue de 17 meses (rango: 3-35) y el 60,7% eran varones. Los episodios de OMA se observaron con mayor frecuencia en niños de 11 a 22 meses de edad (46,2%; 54/117) seguidos de niños de 23 a 35 meses (32,5%; 38/117) y de 3 a 10 meses (21,4%; 25/117). El 69,2% de los participantes habían recibido al menos una dosis de vacuna antineumocócica y el 95,7% al menos una de vacuna frente a Hi tipo b. Ninguno de los sujetos había sido vacunado contra la gripe. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> presenta información sobre los grupos etarios del estudio, los antecedentes vacunales de los participantes y el tratamiento antibiótico.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Identificación bacterianaLos resultados microbiológicos se exponen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>. Se hicieron pruebas de cultivo bacteriano en 117 episodios. Se observó crecimiento bacteriano de algún tipo en los cultivos correspondientes al 66% de los episodios (77/117), de los cuales el 82% (63/77) fueron positivos para al menos uno de los patógenos estudiados (Spn, Hi, Streptococcus pyogenes [Spy] o Moraxella catarrhalis [Mcat]). Los patógenos identificados con mayor frecuencia fueron Hi (42%; 32/77) y Spn (31%; 24/77). Se detectó Spy en 10 muestras y Mcat en una, y hubo coinfección en 10 episodios, en 4 de ellos por alguna de las especies estudiadas: Spn y Hi (n=3); Spy y Hi (n=1). Los cultivos fueron negativos en los 40 episodios restantes. No obstante, se analizaron las muestras de 42 episodios mediante PCR (40 con cultivo negativo y 2 con cultivo positivo), con detección de Hi en el 48% (n=20) y de Spn en el 55% (n=23).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Los resultados combinados de los cultivos y la PCR indicaron la presencia de Hi en 52 episodios de OMA (44%), la presencia de Spn en 46 episodios (39%) y la presencia de tanto Hi como Spn en 17 episodios (15%).Los serotipos de Spn identificados con más frecuencia en episodios con cultivos positivos fueron el 19F (17%; 4/24) y el 19A (13%; 3/24) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). En niños que habían sido vacunados previamente se aislaron serotipos vacunales de la VNC7 (14 y 19F) en el 19% (3/16) de los episodios, y un serotipo vacunal de la VNC7 y la VNC13 (6B) en el 6% (1/16) de los episodios (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>). Se detectó un serotipo vacunal de la VNC7 (19F) en el 25% (2/8) de los episodios en niños no vacunados.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Los 32 episodios en los que se aisló Hi correspondieron a Hi no tipificable (HiNT): el 69% (n=22) en niños vacunados (VNC) y el 31% (n=10) en niños no vacunados (VNC).Sensibilidad a antimicrobianosEn los 24 episodios con muestras positivas para Spn, todos los aislados (100%) fueron sensibles a la cefotaxima, 22 (92%) a la amoxicilina, 17 (71%) a la eritromicina y 17 (74%) a la cefpodoxima (como faltaba un episodio con cultivo positivo para Spn sensible únicamente a la cefpodoxima, solo se incluyeron 23 de los 24 episodios positivos para Spn en el análisis). Diez aislados eran sensibles o tenían sensibilidad intermedia a la penicilina G y 4 (17%) eran resistentes a la penicilina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). El serotipo 19A fue con más frecuencia resistente a la penicilina G, la amoxicilina, la cefpodoxima y la eritromicina.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>En los 32 episodios con cultivos positivos para Hi, todos los aislados (100%) fueron sensibles a la cefpodoxima y la cefotaxima, y 26 (81%) a la amoxicilina/ácido clavulánico. Seis (19%) fueron resistentes a la amoxicilina/ácido clavulánico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Se observó multirresistencia en el 17% (4/24) de los aislados de Spn: en un episodio, Spn mostró resistencia a la penicilina G, la cefpodoxima y la eritromicina, y en 3, a la penicilina G, la amoxicilina, la cefpodoxima y la eritromicina. También se observó resistencia a múltiples antibióticos en 6 episodios con aislados de HiNT (19%).Resultados microbiológicos en relación con el estado de vacunaciónDe los 81 niños con resultados positivos para al menos uno de los patógenos bacterianos por cultivo y/o PCR, 55 (68%) habían recibido las dosis de VNC adecuadas para su edad: el 61% (11/18) de los de 3-10 meses, el 64% (21/33) de los de 11-22 meses y el 77% (23/30) de los de 23-35 meses. La vacuna administrada fue la VNC7 en 62 niños (77%, de los que 44 [71%] recibieron ≥3 dosis), VNC10 en 9 (11%, de los que 6 [67%] recibieron ≥3 dosis) y VNC13 en 17 niños (21%, de los que 2 [12%] recibieron ≥3 dosis). No se encontraron diferencias significativas con respecto a los antecedentes vacunales entre los niños con cultivos positivos para Hi (p=1,000) y los niños con cultivos positivos para Spn (p=0,9497).DiscusiónEl estudio identificó y caracterizó los patógenos bacterianos asociados a la OMA en niños españoles menores de 3 años tras la introducción de la VNC. Encontramos un porcentaje relativamente alto (69%) de episodios con cultivos positivos para al menos una bacteria patogénica por combinación de cultivo y PCR. Hi y Spn fueron los patógenos aislados con más frecuencia en los episodios de OMA. Este hallazgo es consistente con los de estudios realizados con anterioridad en México, Colombia, Venezuela, Alemania y España, que han implicado a estos patógenos como los principales agentes etiológicos de la OMA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230">17-21</a>. Se debe destacar que la similitud de las proporciones de Spn e Hi detectados por cultivo y por PCR subraya la relevancia de la PCR como método efectivo para la detección de patógenos, lo que corrobora un estudio previo en el que se identificaron Spn e Hi en muestras con cultivos negativos mediante PCR diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">22</a>.Spn e HiNT son responsables en gran medida del elevado número de casos de OMA a nivel mundial, que no ha cambiado de manera significativa en los últimos 50 años, previa o posteriormente a la introducción de la VNC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230">17,23</a>. La vacunación extensiva con VNC podría resultar en una reducción del protagonismo del Spn en la OMA. Es posible que esto resulte en una mayor importancia del HiNT como agente etiológico en años venideros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">23</a>.Ciento doce niños (97%) recibieron al menos una dosis de vacuna frente a Hi tipo b. En nuestro estudio, el HiNT fue responsable de todos los episodios en los que se identificó Hi, como se ha observado en otros estudios etiológicos en los que la mayoría o todos los casos con aislados de Hi correspondieron a cepas no tipificables<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230">17,18,20,24</a>. Es posible que la vacunación frente a Hi tipo b dé como resultado una menor incidencia de OMA por Hi tipo b, pero no ha conseguido reducir la incidencia de casos causados por HiNT. En nuestro estudio, el serotipo más común de neumococo fue el 19F, seguido del 19A. El serotipo 19F también fue el más frecuente en un estudio anterior realizado en España, seguido por el 23F, que no se encontró en nuestro estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">21</a>. La persistencia del 19F es digna de atención y hace patente la ineficacia de la vacuna en la protección contra este serotipo en España. Aunque la distribución de serotipos varía según el área geográfica, estudios en España y otros países han destacado la predominancia del serotipo 19A tras la introducción de la VNC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">21,25-27</a>. La presencia del 19A en nuestro estudio indica que la protección cruzada que ofrecen las VNC no es suficiente para proteger contra este serotipo. Aunque Spn e HiNT son los principales agentes causales de la OMA, con menor predominio de Spn, estudios recientes han indicado un desplazamiento de los patógenos, con una mayor frecuencia de HiNT en comparación con Spn en niños pequeños, lo que es consistente con nuestros datos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">23,28</a>.En línea con lo descrito, de que más del 80% de los médicos en España prescriben un antibiótico como tratamiento inicial de pacientes con OMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">5</a>, cabía esperar una resistencia alta a los antibióticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">29</a>. Sin embargo, en nuestro estudio observamos que la mayoría de las cepas de Spn e Hi identificadas en episodios de OMA eran susceptibles a la amoxicilina y la amoxicilina/ácido clavulánico, respectivamente. Este hallazgo apoya el uso continuado de amoxicilina/ácido clavulánico como tratamiento de primera línea de la OMA en España<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">7</a>. Por añadidura, todas las cepas de Spn e Hi identificadas en los episodios resultaron ser susceptibles a la cefotaxima. Los patrones de sensibilidad a antimicrobianos que observamos fueron similares a los descritos con anterioridad en España<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">21</a> y pueden ser de utilidad cuando se considere el tratamiento antibiótico en España.Es posible que los casos de OMA incluidos este estudio no sean representativos del total de casos de OMA en la población española y los resultados han de considerarse meramente descriptivos. Aunque la timpanocentesis es un método efectivo para identificar patógenos bacterianos en el oído medio, no se realiza de manera sistemática en España, lo que contribuyó al número relativamente pequeño de pacientes incluidos en el estudio y a la imposibilidad de sacar conclusiones contundentes. Además, nuestro estudio excluyó casos de OMA recurrente y solo incluyó el primer episodio en cada paciente, lo que puede ser otra limitación teniendo en cuenta que en España suele resultar difícil realizar una timpanocentesis en el primer episodio de OMA.Nuestro estudio muestra que tras la introducción de la vacuna neumocócica conjugada, el HiNT y el Spn han sido los principales agentes etiológicos bacterianos de la OMA en niños pequeños en España, observándose un desplazamiento a otros agentes, con el HiNT emergiendo como un patógeno importante de la OMA. Se requieren estudios adicionales para evaluar el impacto de la vacunación antineumocócica en la carga de enfermedad de la OMA una vez se hayan alcanzado coberturas vacunales mayores.Marcas registradasPrevenar y Prevenar 13 son marcas registradas de Pfizer/Wyeth.Synflorix™ es una marca registrada del grupo GSK.FinanciaciónEste estudio (Identificación de estudio de GSK: 111425) fue promovido por GlaxoSmithKline Biologicals SA. GlaxoSmithKline Biologicals SA también financió todos los costes asociados a la elaboración y publicación de este artículo.AutoríaTodos los autores tuvieron pleno acceso a los datos y contribuyeron a la revisión crítica de los contenidos intelectuales del artículo y dieron su aprobación final. La responsabilidad última de entregar el artículo para su publicación correspondió al autor designado para la correspondencia. Los autores y el promotor establecieron un acuerdo de confidencialidad.Conflicto de interesesSistiaga-Hernando A., García-Corbeira P., McCoig C. y Devadiga R. son empleados del grupo GSK. Sistiaga-Hernando A., García-Corbeira P. y McCoig C. declaran ser poseedores de stock options/acciones restringidas del grupo GSK. Pumarola F. declara haber recibido pagos del grupo GSK para su inscripción en congresos. Gómez Martínez J.R. y Iniesta Turpin J. declaran honorarios por su labor investigadora recibidos de GSK por su institución en el período en el que se llevó a cabo el estudio. Salamanca de la Cueva I., Moraga-Llop F.A., Cardelús S. y Rosell Ferrer R. declaran no tener conflicto de intereses." 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En España hay disponible una vacuna neumocócica conjugada (VNC) (VNC7; Prevenar (Pearl River, NY), Pfizer/Wyeth, EE. UU.) desde 2001, habiéndose alcanzado una cobertura vacunal del 50-60% en niños menores de 5 años. Materiales y métodosSe reclutó a niños de 3 a 36 meses con OMA confirmada por especialista en otorrinolaringología en 7 centros españoles (febrero 2009-mayo 2012) (Proyecto GSK: 111425). Se obtuvieron muestras de exudado del oído medio mediante timpanocentesis o de otorrea espontánea, y se hizo cultivo para identificación bacteriana. En muestras con cultivos negativos se realizó análisis adicional mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR). ResultadosDe 125 episodios de OMA confirmados en 124 niños, se analizaron 117 (edad mediana: 17 meses [rango: 3-35]); 8 episodios de OMA fueron excluidos del análisis. En total, combinando resultados de cultivo y PCR, se identificaron uno o más patógenos bacterianos en el 69% (81/117) de los episodios; identificándose Haemophilus influenzae (Hi) en el 44% (52/117) y Streptococcus pneumoniae (Spn) en el 39% (46/117). En 77 de los 117 episodios se hizo cultivo para uno o más patógenos, resultando positivo en 63, con mayor frecuencia para Spn (24/77; 31%) e Hi (32/77; 42%). La PCR en episodios con cultivos negativos detectó Hi en el 48% y Spn en el 55% de las muestras. El serotipo de Spn más común fue el 19F (4/24; 17%) seguido del 19A (3/24; 13%); todos los episodios en los que se identificó Hi correspondieron a Hi no tipificable (HiNT). Un total de 81/117 episodios de OMA (69%) se presentaron en niños que habían recibido una o más dosis de vacuna antineumocócica. ConclusionesHiNT y Spn resultaron ser los principales agentes etiológicos de la OMA en España. Para conocer el impacto de la vacunación antineumocócica en la OMA en España harán falta estudios adicionales cuando se haya alcanzado un nivel de cobertura mayor." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Materiales y métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "IntroductionAcute otitis media (AOM) is common in children aged <3 years. A pneumococcal conjugate vaccine (PCV) (PCV7; Prevenar, Pfizer/Wyeth, USA) has been available in Spain since 2001, which has a coverage rate of 50-60% in children aged <5 years. Materials and methodsChildren aged ≥3 to 36 months with AOM confirmed by an ear-nose-throat specialist were enrolled at seven centers in Spain (February 2009-May 2012) (GSK study identifier: 111425). Middle-ear-fluid samples were collected by tympanocentesis or spontaneous otorrhea and cultured for bacterial identification. Culture-negative samples were further analyzed using polymerase chain reaction (PCR). ResultsOf 125 confirmed AOM episodes in 124 children, 117 were analyzed (median age: 17 months (range: 3–35); eight AOM episodes were excluded from analyses. Overall, 69% (81/117) episodes were combined culture- and PCR-positive for ≥1 bacterial pathogen; 44% (52/117) and 39% (46/117) were positive for Haemophilus influenzae (Hi) and Streptococcus pneumoniae (Spn), respectively. 77 of 117 episodes were cultured for ≥1 bacteria, of which 63 were culture-positive; most commonly Spn (24/77; 31%) and Hi (32/77; 42%). PCR on culture-negative episodes identified 48% Hi- and 55% Spn-positive episodes. The most common Spn serotype was 19F (4/24; 17%) followed by 19A (3/24; 13%); all Hi-positive episodes were non-typeable (NTHi). 81/117 AOM episodes (69%) occurred in children who had received ≥1 pneumococcal vaccine dose. ConclusionsNTHi and Spn were the main etiological agents for AOM in Spain. Impact of pneumococcal vaccination on AOM requires further evaluation in Spain, after higher vaccination coverage rate is reached." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">11-22 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">54 (46.2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">23-35 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">38 (32.5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top">Resumen de antecedentes vacunales (N=117)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top">El niño recibió al menos una dosis de vacuna antineumocócica</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">81 (69,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">36 (30,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top">El niño recibió al menos una dosis de vacuna contra Haemophilus influenzae tipo B</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">112 (95,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3 (2,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sin datos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 (1,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top">El niño recibió al menos una dosis de vacuna contra la gripe</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">116 (99,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sin datos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 (0,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top">Tratamiento antibiótico (N=117)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top">Administración de antibióticos antes de la obtención de la muestra</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">117 (100) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top">Administración de antibióticos en el mes precedente</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">7 (6,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">110 (94,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1233379.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características de los niños incluidos en el estudio" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "En 2 episodios de OMA se realizó estudio por cultivo y también por PCR.En los episodios con cultivos negativos no se hicieron pruebas de detección de Streptococcus pyogenes y Moraxella catarrhalis por PCR.n: número de episodios analizados mediante cultivo, PCR o ambos; n’ (%): número (porcentaje) de episodios positivos para cada bacteria; OMA: otitis media aguda; PCR: reacción en cadena de la polimerasa." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Cultivo (n=77) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">PCR (n=42) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Cultivo + PCR combinados (n=117) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n’ (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n’ (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n’ (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Positivo para al menos una bacteria patogénica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">63 (82) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">29 (69) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">81 (69) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Streptococcus pneumoniae \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">24 (31) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">23 (55) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">46 (39) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Haemophilus influenzae \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">32 (42) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">20 (48) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">52 (44) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Streptococcus pyogenes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">10 (13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Moraxella catarrhalis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 (1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Coinfección de Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3 (4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">14 (33) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">17 (15) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1233377.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Identificación bacteriana en episodios de OMA por cultivo y PCR" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "N=número de episodios con aislamiento de Streptococcus pneumoniae en pacientes vacunados y no vacunados con vacuna neumocócica conjugada; n (%): número (porcentaje) de episodios con aislamiento de Streptococcus pneumoniae en cada categoría; VNC: vacuna neumocócica conjugada; VNC7: VNC heptavalente; VNC10: VNC decavalente; VNC13: VNC 13-valente." "tablatextoimagen" => array:2 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="table-head ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top" scope="col">Tipo de VNC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Serotipos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Vacunados Total (N=16) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">VNC7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">14<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 (6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 (19) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 (6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19F<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 (13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Otros (8, 15, 21, 35) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 (25) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sin determinar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 (13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">VNC13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Otro (21) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 (6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">VNC7 y VNC13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 (6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">VNC10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Otro A (10A) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 (6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1233378.png" ] ] 1 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="table-head ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top" scope="col">Serotipos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">No vacunados Total (N=8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">18F \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 (13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">19F \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 (25) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">23B \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 (25) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Otro (22) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 (13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Otro B (15B) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 (13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sin determinar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 (13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1233380.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "Los serotipos 6B, 14 y 19F están incluidos en las vacunas VNC7, VNC10 y VNC13." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Serogrupos y serotipos de Streptococcus pneumoniae identificados en episodios con cultivo positivo, según tipo de vacuna antineumocócica recibida (N=16)" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:29 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0150" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Prospects for a vaccine against otitis media" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "A.W. 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ORIGINAL

Etiología bacteriana de la otitis media aguda en España en la era de la vacuna neumocócica conjugada

Bacterial etiology of acute otitis media in Spain in the post-pneumococcal conjugate vaccine era

Felix Pumarolaa,

Autor para correspondencia

fpumarol@vhebron.net

Autor para correspondencia.

, Ignacio Salamanca de la Cuevab, Alessandra Sistiaga-Hernandoc, Pilar García-Corbeirac, Fernando A. Moraga-Llopd, Sara Cardelúse, Cynthia McCoigc, Justo Ramón Gómez Martínezf, Rosa Rosell Ferrerg, Jesús Iniesta Turpinh, Raghavendra Devadigai

a Hospital Vall d’Hebron, Unidad de ORL Pediátrica, Barcelona, España

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d Hospital Vall d’Hebron, Unidad de Enfermedades Infecciosas Pediátricas, Barcelona, España

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i GSK Pharmaceuticals Pvt. Ltd., Bangalore, India

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la incidencia anual de la OMA en ni&#241;os menores de 2 a&#241;os se estima en 392 casos por cada 1&#46;000 personas por a&#241;o&#44; frente a 263 por cada 1&#46;000 personas por a&#241;o en ni&#241;os de 3 a 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En m&#225;s del 90&#37; de los ni&#241;os espa&#241;oles que presentan s&#237;ntomas de OMA &#40;p&#46; ej&#46;&#44; otorrea&#41; se prescriben antibi&#243;ticos como tratamiento de elecci&#243;n&#44; a pesar de que se recomienda la observaci&#243;n inicial del paciente antes de comenzar la antibioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la introducci&#243;n en 2001 de la vacuna neumoc&#243;cica conjugada &#40;VNC&#41; heptavalente &#40;VNC7&#59; <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar 7</span>&#44; Pfizer&#47;Wyeth&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; en el mercado privado espa&#241;ol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; la cobertura vacunal en ni&#241;os menores de 5 a&#241;os alcanz&#243; un porcentaje de entre el 50 y el 60&#37; en el a&#241;o 2007<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Desde entonces se han autorizado otros preparados de VNC para su distribuci&#243;n en Espa&#241;a&#44; como la VNC decavalente &#40;VNC10&#59; <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span>&#8482; &#40;Rixensart&#41;&#44; GSK Vacunas&#44; B&#233;lgica&#41; en 2009 y la VNC 13-valente &#40;VNC13&#59; <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar 13</span> &#40;Pearl River&#44; NY&#41;&#44; Pfizer&#47;Wyeth&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; en 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con anterioridad a la introducci&#243;n de la VNC&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pneumoniae</span> &#40;Spn&#41; y el <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae</span> &#40;Hi&#41; eran los agentes etiol&#243;gicos m&#225;s importantes en la OMA en ni&#241;os espa&#241;oles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la microbiolog&#237;a de las enfermedades infecciosas cambia con el paso del tiempo como consecuencia de la vacunaci&#243;n y del consumo de antibi&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; y varios estudios globales han descrito un descenso en la circulaci&#243;n de serotipos neumoc&#243;cicos vacunales y un incremento en la circulaci&#243;n de serotipos no vacunales y de Hi desde la introducci&#243;n de la VNC7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Este estudio fue dise&#241;ado para valorar la etiolog&#237;a bacteriana de la OMA en ni&#241;os espa&#241;oles menores de 3 a&#241;os mediante cultivo y reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41;&#44; complementando un estudio previo que describ&#237;a la etiolog&#237;a bacteriana de la OMA recurrente o con fracaso terap&#233;utico en ni&#241;os espa&#241;oles en la era de la vacunaci&#243;n antineumoc&#243;cica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Materiales y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Dise&#241;o y participantes</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre febrero del 2009 y mayo del 2012 se llev&#243; a cabo un estudio epidemiol&#243;gico prospectivo en 7 centros espa&#241;oles &#40;Proyecto GSK&#58; 111425&#41; para el que fueron reclutaron ni&#241;os de 3 a 36 meses de edad con OMA confirmada por otorrinolaring&#243;logo y que pod&#237;an proveer una muestra de exudado del o&#237;do medio &#40;EOM&#41;&#46; Las muestras de EOM se obtuvieron por timpanocentesis&#59; en presencia de otorrea&#44; se recogieron las muestras mediante aspiraci&#243;n con aguja de EOM previa limpieza del conducto auditivo&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de OMA se hizo sobre la base del inicio agudo y repentino de s&#237;ntomas en los 3 d&#237;as precedentes&#58; fiebre&#44; irritabilidad&#44; eritema intenso del t&#237;mpano u otalgia&#44; y presencia de EOM&#46; La presencia de exudado en la cavidad del o&#237;do medio se caracteriz&#243; por el abombamiento del t&#237;mpano&#44; la ausencia o disminuci&#243;n de la movilidad del t&#237;mpano &#40;evaluada mediante otoscopia neum&#225;tica&#41;&#44; acumulaci&#243;n de l&#237;quido detr&#225;s del t&#237;mpano y&#47;u otorrea &#40;definida como perforaci&#243;n ocurrida en las 48 h previas al reclutamiento&#41;&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se excluy&#243; del estudio a ni&#241;os hospitalizados durante el episodio de OMA &#40;para evitar la posible confusi&#243;n con infecciones intrahospitalarias&#41;&#44; con otitis externa o media con exudado &#40;OMA de duraci&#243;n superior a las 72 h o con otorrea de m&#225;s de 48 h previa al reclutamiento&#41;&#44; o con drenajes timp&#225;nicos in situ&#46; Tambi&#233;n fueron excluidos los pacientes que recibieron antibi&#243;ticos para tratar otras enfermedades en las 72 h previas al reclutamiento y a los que se prescribi&#243; antibi&#243;ticos antes de realizarse la timpanocentesis&#46; Por &#250;ltimo&#44; fueron excluidos los pacientes con enfermedades no permitidas por el protocolo&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio se hizo conforme a los principios de la buena pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; incluyendo la Declaraci&#243;n de Helsinki de 1964 y las leyes y normativas espa&#241;olas&#46; El estudio fue aprobado por el comit&#233; &#233;tico de cada centro participante y antes de incluir a los pacientes se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los padres y tutores&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Identificaci&#243;n bacteriana y pruebas de sensibilidad a antimicrobianos</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las muestras de EOM se obtuvieron mediante timpanocentesis&#44; realizada bajo otoscopia con un <span class="elsevierStyleItalic">aspirador CDT</span> reutilizable acoplado a un <span class="elsevierStyleItalic">esp&#233;culo CDT</span> o mediante la recogida de muestras de otorrea espont&#225;nea&#46; En casos de OMA bilateral&#44; se recogieron muestras de ambos o&#237;dos&#46; La timpanocentesis se llev&#243; a cabo sin anestesia&#46; Las muestras de aspirado de EOM fueron inoculadas en medio de transporte de Amies<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> y mantenidas a temperatura ambiente durante 16 h &#40;y hasta un m&#225;ximo de 48 h&#41; antes de su an&#225;lisis en un laboratorio designado por GSK&#46; En el laboratorio&#44; las muestras de EOM se inocularon en agar de chocolate &#40;con bacitracina para muestras de otorrea&#41; y de sangre &#40;con &#225;cido nalid&#237;xico&#41;&#46; La identificaci&#243;n bacteriana se llev&#243; a cabo mediante procedimientos bacteriol&#243;gicos estandarizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Los serogrupos de Spn se determinaron mediante la prueba de Quellung&#44; y los de Hi mediante antisueros monovalentes&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las muestras con cultivos negativos se sometieron a an&#225;lisis adicional mediante PCR cuantitativo para detectar la presencia del gen neumoc&#243;cico de la neumolisina <span class="elsevierStyleItalic">&#40;ply&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; el gen neumoc&#243;cico <span class="elsevierStyleItalic">wzg</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y el gen <span class="elsevierStyleItalic">omp2</span> para cepas de Hi capsuladas y no capsuladas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Se evaluaron las reacciones de PCR inhibidas mediante un control interno positivo ex&#243;geno disponible en el mercado &#40;Applied Biosystems&#44; Foster City&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; A continuaci&#243;n&#44; se procedi&#243; a eliminar los inhibidores de las muestras inhibidas por extracci&#243;n de una soluci&#243;n al 20&#37; p&#47;v de resina Chelex-100 &#40;BioRad Laboratories&#44; Hercules&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; Tambi&#233;n se hicieron pruebas de sensibilidad a antimicrobianos&#46; Las concentraciones inhibitorias m&#237;nimas se obtuvieron por el m&#233;todo E-test &#40;bioM&#233;rieux&#44; Craponne&#44; Francia&#41; y se interpretaron de acuerdo con los criterios publicados en 2009 por el Clinical and Laboratory Standards Institute<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se analizaron los datos de los ni&#241;os que cumplieron todos los criterios de selecci&#243;n y para los que se dispon&#237;a de resultados del an&#225;lisis del EOM&#44; de acuerdo con los procedimientos establecidos en el protocolo&#46; Se calcularon las proporciones de episodios causados por Spn&#44; por Hi y por otros pat&#243;genos bacterianos&#44; y los porcentajes correspondientes a los distintos serotipos de Spn y Hi&#46; El an&#225;lisis solo incluy&#243; el primer episodio de OMA&#44; excluyendo episodios de OMA recurrente&#46; Se determin&#243; la sensibilidad a antimicrobianos de las cepas de Spn y Hi&#46; Se documentaron los antecedentes de vacunaci&#243;n contra neumococo&#44; Hi tipo b y gripe&#46; Todos los an&#225;lisis estad&#237;sticos se realizaron con la aplicaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">SAS versi&#243;n 9&#46;2</span> &#40;SAS Institute Inc&#46;&#44; Cary&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Resultados</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Participantes y caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 125 episodios de OMA&#44; en 124 sujetos registrados durante el per&#237;odo de estudio se analizaron 117 episodios &#40;timpanocentesis&#44; 91&#59; otorrea&#44; 26&#41; correspondientes a 117 sujetos&#46; Solo hubo un participante con 2 episodios de OMA&#44; de los que se excluy&#243; uno&#46; As&#237;&#44; se excluyeron un total de 8 episodios de OMA de los an&#225;lisis&#58; por violaci&#243;n del protocolo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41;&#44; por dolencia no permitida por el protocolo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#41; y por falta de muestra de EOM&#47;otorrea &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#41;&#46; La edad mediana de los ni&#241;os fue de 17 meses &#40;rango&#58; 3-35&#41; y el 60&#44;7&#37; eran varones&#46; Los episodios de OMA se observaron con mayor frecuencia en ni&#241;os de 11 a 22 meses de edad &#40;46&#44;2&#37;&#59; 54&#47;117&#41; seguidos de ni&#241;os de 23 a 35 meses &#40;32&#44;5&#37;&#59; 38&#47;117&#41; y de 3 a 10 meses &#40;21&#44;4&#37;&#59; 25&#47;117&#41;&#46; El 69&#44;2&#37; de los participantes hab&#237;an recibido al menos una dosis de vacuna antineumoc&#243;cica y el 95&#44;7&#37; al menos una de vacuna frente a Hi tipo b&#46; Ninguno de los sujetos hab&#237;a sido vacunado contra la gripe&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> presenta informaci&#243;n sobre los grupos etarios del estudio&#44; los antecedentes vacunales de los participantes y el tratamiento antibi&#243;tico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Identificaci&#243;n bacteriana</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados microbiol&#243;gicos se exponen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46; Se hicieron pruebas de cultivo bacteriano en 117 episodios&#46; Se observ&#243; crecimiento bacteriano de alg&#250;n tipo en los cultivos correspondientes al 66&#37; de los episodios &#40;77&#47;117&#41;&#44; de los cuales el 82&#37; &#40;63&#47;77&#41; fueron positivos para al menos uno de los pat&#243;genos estudiados &#40;Spn&#44; Hi&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pyogenes</span> &#91;Spy&#93; o <span class="elsevierStyleItalic">Moraxella catarrhalis</span> &#91;Mcat&#93;&#41;&#46; Los pat&#243;genos identificados con mayor frecuencia fueron Hi &#40;42&#37;&#59; 32&#47;77&#41; y Spn &#40;31&#37;&#59; 24&#47;77&#41;&#46; Se detect&#243; Spy en 10 muestras y Mcat en una&#44; y hubo coinfecci&#243;n en 10 episodios&#44; en 4 de ellos por alguna de las especies estudiadas&#58; Spn y Hi &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#41;&#59; Spy y Hi &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41;&#46; Los cultivos fueron negativos en los 40 episodios restantes&#46; No obstante&#44; se analizaron las muestras de 42 episodios mediante PCR &#40;40 con cultivo negativo y 2 con cultivo positivo&#41;&#44; con detecci&#243;n de Hi en el 48&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#41; y de Spn en el 55&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>23&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados combinados de los cultivos y la PCR indicaron la presencia de Hi en 52 episodios de OMA &#40;44&#37;&#41;&#44; la presencia de Spn en 46 episodios &#40;39&#37;&#41; y la presencia de tanto Hi como Spn en 17 episodios &#40;15&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los serotipos de Spn identificados con m&#225;s frecuencia en episodios con cultivos positivos fueron el 19F &#40;17&#37;&#59; 4&#47;24&#41; y el 19A &#40;13&#37;&#59; 3&#47;24&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; En ni&#241;os que hab&#237;an sido vacunados previamente se aislaron serotipos vacunales de la VNC7 &#40;14 y 19F&#41; en el 19&#37; &#40;3&#47;16&#41; de los episodios&#44; y un serotipo vacunal de la VNC7 y la VNC13 &#40;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#41; en el 6&#37; &#40;1&#47;16&#41; de los episodios &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Se detect&#243; un serotipo vacunal de la VNC7 &#40;19F&#41; en el 25&#37; &#40;2&#47;8&#41; de los episodios en ni&#241;os no vacunados&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los 32 episodios en los que se aisl&#243; Hi correspondieron a Hi no tipificable &#40;HiNT&#41;&#58; el 69&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>22&#41; en ni&#241;os vacunados &#40;VNC&#41; y el 31&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#41; en ni&#241;os no vacunados &#40;VNC&#41;&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Sensibilidad a antimicrobianos</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los 24 episodios con muestras positivas para Spn&#44; todos los aislados &#40;100&#37;&#41; fueron sensibles a la cefotaxima&#44; 22 &#40;92&#37;&#41; a la amoxicilina&#44; 17 &#40;71&#37;&#41; a la eritromicina y 17 &#40;74&#37;&#41; a la cefpodoxima &#40;como faltaba un episodio con cultivo positivo para Spn sensible &#250;nicamente a la cefpodoxima&#44; solo se incluyeron 23 de los 24 episodios positivos para Spn en el an&#225;lisis&#41;&#46; Diez aislados eran sensibles o ten&#237;an sensibilidad intermedia a la penicilina G y 4 &#40;17&#37;&#41; eran resistentes a la penicilina &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; El serotipo 19A fue con m&#225;s frecuencia resistente a la penicilina G&#44; la amoxicilina&#44; la cefpodoxima y la eritromicina&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los 32 episodios con cultivos positivos para Hi&#44; todos los aislados &#40;100&#37;&#41; fueron sensibles a la cefpodoxima y la cefotaxima&#44; y 26 &#40;81&#37;&#41; a la amoxicilina&#47;&#225;cido clavul&#225;nico&#46; Seis &#40;19&#37;&#41; fueron resistentes a la amoxicilina&#47;&#225;cido clavul&#225;nico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se observ&#243; multirresistencia en el 17&#37; &#40;4&#47;24&#41; de los aislados de Spn&#58; en un episodio&#44; Spn mostr&#243; resistencia a la penicilina G&#44; la cefpodoxima y la eritromicina&#44; y en 3&#44; a la penicilina G&#44; la amoxicilina&#44; la cefpodoxima y la eritromicina&#46; Tambi&#233;n se observ&#243; resistencia a m&#250;ltiples antibi&#243;ticos en 6 episodios con aislados de HiNT &#40;19&#37;&#41;&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Resultados microbiol&#243;gicos en relaci&#243;n con el estado de vacunaci&#243;n</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 81 ni&#241;os con resultados positivos para al menos uno de los pat&#243;genos bacterianos por cultivo y&#47;o PCR&#44; 55 &#40;68&#37;&#41; hab&#237;an recibido las dosis de VNC adecuadas para su edad&#58; el 61&#37; &#40;11&#47;18&#41; de los de 3-10 meses&#44; el 64&#37; &#40;21&#47;33&#41; de los de 11-22 meses y el 77&#37; &#40;23&#47;30&#41; de los de 23-35 meses&#46; La vacuna administrada fue la VNC7 en 62 ni&#241;os &#40;77&#37;&#44; de los que 44 &#91;71&#37;&#93; recibieron &#8805;3 dosis&#41;&#44; VNC10 en 9 &#40;11&#37;&#44; de los que 6 &#91;67&#37;&#93; recibieron &#8805;3 dosis&#41; y VNC13 en 17 ni&#241;os &#40;21&#37;&#44; de los que 2 &#91;12&#37;&#93; recibieron &#8805;3 dosis&#41;&#46; No se encontraron diferencias significativas con respecto a los antecedentes vacunales entre los ni&#241;os con cultivos positivos para Hi &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;000&#41; y los ni&#241;os con cultivos positivos para Spn &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;9497&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Discusi&#243;n</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio identific&#243; y caracteriz&#243; los pat&#243;genos bacterianos asociados a la OMA en ni&#241;os espa&#241;oles menores de 3 a&#241;os tras la introducci&#243;n de la VNC&#46; Encontramos un porcentaje relativamente alto &#40;69&#37;&#41; de episodios con cultivos positivos para al menos una bacteria patog&#233;nica por combinaci&#243;n de cultivo y PCR&#46; Hi y Spn fueron los pat&#243;genos aislados con m&#225;s frecuencia en los episodios de OMA&#46; Este hallazgo es consistente con los de estudios realizados con anterioridad en M&#233;xico&#44; Colombia&#44; Venezuela&#44; Alemania y Espa&#241;a&#44; que han implicado a estos pat&#243;genos como los principales agentes etiol&#243;gicos de la OMA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">17-21</span></a>&#46; Se debe destacar que la similitud de las proporciones de Spn e Hi detectados por cultivo y por PCR subraya la relevancia de la PCR como m&#233;todo efectivo para la detecci&#243;n de pat&#243;genos&#44; lo que corrobora un estudio previo en el que se identificaron Spn e Hi en muestras con cultivos negativos mediante PCR diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Spn e HiNT son responsables en gran medida del elevado n&#250;mero de casos de OMA a nivel mundial&#44; que no ha cambiado de manera significativa en los &#250;ltimos 50 a&#241;os&#44; previa o posteriormente a la introducci&#243;n de la VNC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;23</span></a>&#46; La vacunaci&#243;n extensiva con VNC podr&#237;a resultar en una reducci&#243;n del protagonismo del Spn en la OMA&#46; Es posible que esto resulte en una mayor importancia del HiNT como agente etiol&#243;gico en a&#241;os venideros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ciento doce ni&#241;os &#40;97&#37;&#41; recibieron al menos una dosis de vacuna frente a Hi tipo b&#46; En nuestro estudio&#44; el HiNT fue responsable de todos los episodios en los que se identific&#243; Hi&#44; como se ha observado en otros estudios etiol&#243;gicos en los que la mayor&#237;a o todos los casos con aislados de Hi correspondieron a cepas no tipificables<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18&#44;20&#44;24</span></a>&#46; Es posible que la vacunaci&#243;n frente a Hi tipo b d&#233; como resultado una menor incidencia de OMA por Hi tipo b&#44; pero no ha conseguido reducir la incidencia de casos causados por HiNT&#46; En nuestro estudio&#44; el serotipo m&#225;s com&#250;n de neumococo fue el 19F&#44; seguido del 19A&#46; El serotipo 19F tambi&#233;n fue el m&#225;s frecuente en un estudio anterior realizado en Espa&#241;a&#44; seguido por el 23F&#44; que no se encontr&#243; en nuestro estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; La persistencia del 19F es digna de atenci&#243;n y hace patente la ineficacia de la vacuna en la protecci&#243;n contra este serotipo en Espa&#241;a&#46; Aunque la distribuci&#243;n de serotipos var&#237;a seg&#250;n el &#225;rea geogr&#225;fica&#44; estudios en Espa&#241;a y otros pa&#237;ses han destacado la predominancia del serotipo 19A tras la introducci&#243;n de la VNC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;25-27</span></a>&#46; La presencia del 19A en nuestro estudio indica que la protecci&#243;n cruzada que ofrecen las VNC no es suficiente para proteger contra este serotipo&#46; Aunque Spn e HiNT son los principales agentes causales de la OMA&#44; con menor predominio de Spn&#44; estudios recientes han indicado un desplazamiento de los pat&#243;genos&#44; con una mayor frecuencia de HiNT en comparaci&#243;n con Spn en ni&#241;os peque&#241;os&#44; lo que es consistente con nuestros datos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;28</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En l&#237;nea con lo descrito&#44; de que m&#225;s del 80&#37; de los m&#233;dicos en Espa&#241;a prescriben un antibi&#243;tico como tratamiento inicial de pacientes con OMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; cab&#237;a esperar una resistencia alta a los antibi&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en nuestro estudio observamos que la mayor&#237;a de las cepas de Spn e Hi identificadas en episodios de OMA eran susceptibles a la amoxicilina y la amoxicilina&#47;&#225;cido clavul&#225;nico&#44; respectivamente&#46; Este hallazgo apoya el uso continuado de amoxicilina&#47;&#225;cido clavul&#225;nico como tratamiento de primera l&#237;nea de la OMA en Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Por a&#241;adidura&#44; todas las cepas de Spn e Hi identificadas en los episodios resultaron ser susceptibles a la cefotaxima&#46; Los patrones de sensibilidad a antimicrobianos que observamos fueron similares a los descritos con anterioridad en Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> y pueden ser de utilidad cuando se considere el tratamiento antibi&#243;tico en Espa&#241;a&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es posible que los casos de OMA incluidos este estudio no sean representativos del total de casos de OMA en la poblaci&#243;n espa&#241;ola y los resultados han de considerarse meramente descriptivos&#46; Aunque la timpanocentesis es un m&#233;todo efectivo para identificar pat&#243;genos bacterianos en el o&#237;do medio&#44; no se realiza de manera sistem&#225;tica en Espa&#241;a&#44; lo que contribuy&#243; al n&#250;mero relativamente peque&#241;o de pacientes incluidos en el estudio y a la imposibilidad de sacar conclusiones contundentes&#46; Adem&#225;s&#44; nuestro estudio excluy&#243; casos de OMA recurrente y solo incluy&#243; el primer episodio en cada paciente&#44; lo que puede ser otra limitaci&#243;n teniendo en cuenta que en Espa&#241;a suele resultar dif&#237;cil realizar una timpanocentesis en el primer episodio de OMA&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro estudio muestra que tras la introducci&#243;n de la vacuna neumoc&#243;cica conjugada&#44; el HiNT y el Spn han sido los principales agentes etiol&#243;gicos bacterianos de la OMA en ni&#241;os peque&#241;os en Espa&#241;a&#44; observ&#225;ndose un desplazamiento a otros agentes&#44; con el HiNT emergiendo como un pat&#243;geno importante de la OMA&#46; Se requieren estudios adicionales para evaluar el impacto de la vacunaci&#243;n antineumoc&#243;cica en la carga de enfermedad de la OMA una vez se hayan alcanzado coberturas vacunales mayores&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Marcas registradas</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Prevenar</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar 13</span> son marcas registradas de Pfizer&#47;Wyeth&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span>&#8482; es una marca registrada del grupo GSK&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Financiaci&#243;n</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio &#40;Identificaci&#243;n de estudio de GSK&#58; 111425&#41; fue promovido por GlaxoSmithKline Biologicals SA&#46; GlaxoSmithKline Biologicals SA tambi&#233;n financi&#243; todos los costes asociados a la elaboraci&#243;n y publicaci&#243;n de este art&#237;culo&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Autor&#237;a</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los autores tuvieron pleno acceso a los datos y contribuyeron a la revisi&#243;n cr&#237;tica de los contenidos intelectuales del art&#237;culo y dieron su aprobaci&#243;n final&#46; La responsabilidad &#250;ltima de entregar el art&#237;culo para su publicaci&#243;n correspondi&#243; al autor designado para la correspondencia&#46; Los autores y el promotor establecieron un acuerdo de confidencialidad&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conflicto de intereses</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sistiaga-Hernando A&#46;&#44; Garc&#237;a-Corbeira P&#46;&#44; McCoig C&#46; y Devadiga R&#46; son empleados del grupo GSK&#46; Sistiaga-Hernando A&#46;&#44; Garc&#237;a-Corbeira P&#46; y McCoig C&#46; declaran ser poseedores de stock options&#47;acciones restringidas del grupo GSK&#46; Pumarola F&#46; declara haber recibido pagos del grupo GSK para su inscripci&#243;n en congresos&#46; G&#243;mez Mart&#237;nez J&#46;R&#46; y Iniesta Turpin J&#46; declaran honorarios por su labor investigadora recibidos de GSK por su instituci&#243;n en el per&#237;odo en el que se llev&#243; a cabo el estudio&#46; Salamanca de la Cueva I&#46;&#44; Moraga-Llop F&#46;A&#46;&#44; Cardel&#250;s S&#46; y Rosell Ferrer R&#46; declaran no tener conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">25 &#40;21&#46;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11-22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">54 &#40;46&#46;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>23-35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">38 &#40;32&#46;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Resumen de antecedentes vacunales &#40;N</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">&#61;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">117&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">El ni&#241;o recibi&#243; al menos una dosis de vacuna antineumoc&#243;cica</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">81 &#40;69&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">36 &#40;30&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">El ni&#241;o recibi&#243; al menos una dosis de vacuna contra</span> Haemophilus influenzae <span class="elsevierStyleItalic">tipo B</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">112 &#40;95&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3 &#40;2&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sin datos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;1&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">El ni&#241;o recibi&#243; al menos una dosis de vacuna contra la gripe</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">116 &#40;99&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sin datos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;0&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento antibi&#243;tico &#40;N</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">&#61;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">117&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Administraci&#243;n de antibi&#243;ticos antes de la obtenci&#243;n de la muestra</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">117 &#40;100&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Administraci&#243;n de antibi&#243;ticos en el mes precedente</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7 &#40;6&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">110 &#40;94&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Cultivo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>77&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">PCR &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>42&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Cultivo &#43; PCR combinados &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>117&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n&#8217; &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n&#8217; &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n&#8217; &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Positivo para al menos una bacteria patog&#233;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">63 &#40;82&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">29 &#40;69&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">81 &#40;69&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pneumoniae</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">24 &#40;31&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">23 &#40;55&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">46 &#40;39&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">32 &#40;42&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">20 &#40;48&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">52 &#40;44&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pyogenes</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">10 &#40;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Moraxella catarrhalis</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Coinfecci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pneumoniae</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3 &#40;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">14 &#40;33&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">17 &#40;15&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="table-head ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top" scope="col">Tipo de VNC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Serotipos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Vacunados Total &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">VNC7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 &#40;19&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19F<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 &#40;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Otros &#40;8&#44; 15&#44; 21&#44; 35&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 &#40;25&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sin determinar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 &#40;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">VNC13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Otro &#40;21&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">VNC7 y VNC13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">VNC10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Otro A &#40;10A&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Otro &#40;22&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 16954033
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.anpedi.2015.10.016

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2024 Noviembre	13	8	21
2024 Octubre	95	39	134
2024 Septiembre	136	32	168
2024 Agosto	135	62	197
2024 Julio	115	24	139
2024 Junio	122	27	149
2024 Mayo	173	36	209
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2024 Marzo	179	37	216
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2023 Noviembre	245	39	284
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2023 Febrero	135	39	174
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2022 Agosto	176	60	236
2022 Julio	165	43	208
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2021 Mayo	232	68	300
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2017 Febrero	48	24	72
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2016 Noviembre	304	196	500
2016 Octubre	56	101	157
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