El índice de síntomas binomial para la evaluación de la asociación temporal entre síntomas cardiorrespiratorios y reflujo gastroesofágico en neonatos

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El índice se calculó con una ventana de 2 min, como indica el subíndice. La línea discontinua representa el umbral del 95%." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEl reflujo gastroesofágico (RGE) se puede describir como el paso retrógrado del contenido del estómago hacia el esófago, con o sin regurgitación o vómitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190">1-4</a>. Se trata de un proceso fisiológico que tiene lugar en lactantes, niños y adultos varias veces al día<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">4-6</a>. La mayoría de los episodios son breves y asintomáticos, y ocurren durante relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">4,7-11</a>. No obstante, cuando el RGE produce síntomas o complicaciones, podemos hablar de enfermedad por RGE (ERGE). En ocasiones estos síntomas son inespecíficos, como lloros persistentes, irritabilidad, trastornos del sueño, retrasos del crecimiento, complicaciones respiratorias, etc., y pueden llegar a causar la muerte del neonato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">12</a>.Según Tsoukali y Sifrim<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">13</a>, la ERGE es la enfermedad gastrointestinal más costosa, con una prevalencia que oscila entre el 10 y el 20% en los países occidentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">14</a>. La monitorización mediante impedancia intraluminal multicanal asociada a pH-metría (MII-pH) permite una detección más exacta de los episodios de RGE y facilita el estudio de la asociación de síntomas (AS)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">15-18</a>. Especialmente en nacidos pretérmino, los eventos cardiorrespiratorios (CR), como apnea, bradicardia o desaturación de oxígeno, pueden estar relacionados temporalmente al RGE si tienen lugar en un intervalo temporal en torno al inicio de un episodio de RGE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190">1,7,19</a>. Esta cuestión se viene investigando extensamente desde mediados de los 80<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">20-22</a>. Aun así, en la segunda década del siglo xxi, continúa siendo objeto de debate<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">23-27</a>. Se han propuesto varios índices estadísticos para cuantificar esta asociación: el índice de síntomas (IS), el índice de sensibilidad de síntomas (ISS), y la probabilidad de asociación de síntomas (PAS). Sin embargo, no parece que ninguno de ellos haya resuelto el problema y, por lo tanto, es posible que se indiquen tratamientos quirúrgicos de manera inapropiada debido a la sobrevaloración de los índices disponibles actualmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">28</a>. Por otro lado, el índice de síntomas binomial (ISB)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">29</a> se dejó de lado por su aparente complejidad matemática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">17</a>. Sin embargo, un reciente análisis computacional del ISB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">30</a> ha demostrado que puede proporcionar una medida óptima de la AS. El presente trabajo subraya las deficiencias de la AS en el RGE y presenta los resultados de un estudio clínico de la evaluación de la asociación temporal entre síntomas CR y el RGE en pacientes pediátricos.MétodosPacientesPara este estudio, se consideraron 43 neonatos pretérminos con edades gestacionales de entre 24,0 y 36,0 semanas (mediana: 29,0 semanas) y pesos de entre 0,73 y 3,18kg (mediana: 1,31kg), entre los años 2004 y 2008. Sus edades posnatales al reclutamiento oscilaban entre los 13 y los 119 días (mediana: 36,5 días). Todos mostraron síntomas CR recurrentes asociados potencialmente al RGE y fueron incluidos en el estudio de acuerdo con las recomendaciones de Vandenplas et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">1</a>. Veinticinco de ellos (11 niñas y 14 niños) desarrollaron síntomas durante el estudio y fueron investigados, mientras que los 18 restantes no presentaron ningún síntoma CR, ni durante el estudio ni con posterioridad a él. Por lo tanto, estos pacientes no fueron considerados de acuerdo con esta metodología. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Materno-Infantil Virgen del Rocío (HMIVR) en Sevilla, España. Los padres o tutores firmaron un formulario de consentimiento informado antes de la inclusión de los pacientes. Los pacientes fueron hospitalizados en la unidad de cuidados intensivos neonatales del HMIVR bajo condiciones de aire enriquecido con oxígeno (21-30%). Durante la hospitalización, se alternaron cíclicamente una hora de alimentación por sonda nasogástrica con 2 h de ayuno.AparatajeTodos los pacientes fueron sometidos a monitorización CR y MII-pH durante 24 h. Se utilizaron catéteres de 6 F para la monitorización mediante MII-pH (Femu, Aachen, Alemania)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">5</a>. La sonda tenía 7 electrodos de impedancia a distancias de 10mm y 2 electrodos de pH separados por 5cm. El punto de inversión respiratorio (PIR) se determinó manométricamente. Así, el electrodo de pH proximal se colocó a 20mm del PIR y el electrodo distal dentro del estómago. El electrodo de impedancia distal se colocó en la posición del PIR. Por otro lado, se registraron la frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y saturación de oxígeno (SpO2) empleando monitores de cabecera. Las señales de MII-pH y CR se adquirieron y digitalizaron a 50Hz por canal mediante una tarjeta DAQCard-700 de National Instruments. La sincronización se realizó mediante el muestreo simultáneo de todos los canales cada 20ms. Los eventos de RGE se identificaron siguiendo las recomendaciones de la ESPGHAN y la NASPGHAN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">1</a>, es decir, como una caída del valor del pH por debajo de 4 y/o una caída en la impedancia en sentido retrógrado de más del 50% de la línea basal en 2 canales consecutivos. A continuación, se identificaron como RGE patológico los casos en los que el índice de reflujo excedía el 7% o en los que se registraron más de 70 episodios de reflujo en 24 h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">5</a>. De modo similar, se consideró episodio CR a la caída del SpO2 por debajo del 80%, a una ausencia de flujo respiratorio de al menos 20 s de duración o a la caída de la frecuencia cardíaca por debajo de 80 latidos por minuto. La AS se analizó mediante un software de análisis numérico (Matlab 2008).Metodología clínicaLa evaluación de la AS se efectuó en un total de 25 pacientes. Para ello se calcularon el IS, el ISS y la PAS empleando ventanas de 2 min. En pacientes en los que ninguno de estos índices tuvo un valor positivo (AS –) solo se estudió el reflujo y no se hizo análisis de la AS. Los pacientes con valor positivo en al menos uno de los índices (AS+) fueron evaluados con detenimiento, adoptándose en todo momento una estrategia conservadora. Se programó funduplicatura de Nissen por laparoscopia en pacientes en los que los 3 índices fueron positivos, habiéndose demostrado la asociación de síntomas. En cambio, los pacientes con solo uno o 2 índices positivos recibieron tratamiento médico y fueron sometidos a un seguimiento estrecho. Se hizo seguimiento de todos los sujetos AS + durante 5 años, como muestra la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>. En el momento del estudio se comparó el ISB con la metodología previa, volviendo a calcular todos los índices empleando ventanas de asociación tanto de uno como de dos minutos.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Análisis estadísticoSe evaluaron las 3 medidas principales de la AS para determinar la existencia de una asociación temporal entre el RGE y los eventos CR: el IS, el ISS y la PAS. También se añadió el ISB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">30</a> y se contrastó retrospectivamente con a la cirugía antirreflujo. Los índices se calcularon variando el ancho de la ventana de asociación entre 1 y 300 s. Además se realizaron ajustes de tiempo al inicio del enventanado para estudiar el efecto de los desplazamientos temporales. Aunque el ancho de la ventana de asociación recomendado actualmente es de 120 s<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">22,25</a>, también se estudió la asociación con ventanas de un minuto. Así, utilizamos el coeficiente de correlación de Pearson (r) para evaluar la concordancia entre las ventanas de 60 y 120, con un nivel de confianza del 95%. Se utilizó el coeficiente kappa de Cohen (κ) para evaluar la concordancia entre los índices y la decisión de tratamiento quirúrgico antirreflujo basado en la combinación de IS, ISS y PAS positivos.El índice de síntomasEl IS se introdujo por primera vez por Ward et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">20</a> como el cociente del número de síntomas relacionados con un episodio de reflujo (NSRR) y el número total de síntomas (NS) durante el período de estudio, como se ve en la ecuación 1. Sobre la base de estudios realizados en adultos, se considera que la asociación es positiva si el IS es igual o superior al 50%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">17</a>.<elsevierMultimedia ident="eq0005"></elsevierMultimedia>El índice de sensibilidad de síntomasEl ISS representa el valor predictivo positivo teniendo en cuenta el número total de episodios de reflujo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">17,21</a>. La ecuación 2 define este índice como el cociente del número de episodios de reflujo relacionados con síntomas (NRRS) y el número total de episodios de reflujo (NR). La asociación se considera positiva si el ISS es igual o mayor que el 10%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">21</a>.<elsevierMultimedia ident="eq0010"></elsevierMultimedia>Probabilidad de asociación de síntomasEste índice proporciona una medida de la probabilidad de asociación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">17,31</a>. El estudio se divide en ventanas para formar una tabla de contingencia de 2×2, aplicándose el test exacto de Fisher para calcular la probabilidad de que el reflujo y los síntomas ocurran juntos por casualidad (p). Así, la ecuación 3 representa el grado de asociación temporal como medida de probabilidad en términos de la PAS:<elsevierMultimedia ident="eq0015"></elsevierMultimedia>Este índice denota una asociación temporal estadísticamente significativa cuando es igual o superior al 95%.Índice de síntomas binomialEl ISB fue descrito por primera vez por Ghillebert et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">29</a> como método de determinación de la AS en estudios de pH esofágico y ha sido estudiado recientemente por medios computacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">30</a>. El ISB se puede calcular utilizando medio de la ecuación 4, en la que NS representa el número total de síntomas, NR el número total de reflujos, T el tiempo de monitorización, w el ancho de la ventana de asociación y NA el número de síntomas asociados al reflujo. Se ha propuesto que el ISB representa una correlación positiva en monitorizaciones de 24 h cuando el índice iguala o supera el 99%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">30</a>.<elsevierMultimedia ident="eq0020"></elsevierMultimedia>ResultadosEl tiempo medio de monitorización fue 21,8 ± 1,1 h. El número total de episodios de reflujo varió entre 19 y 146 (media 77,5), mientras que el número total de episodios sintomáticos varió entre 1 y 46 (media 15,0). En la primera fase, al menos uno de los 3 índices principales determinó una AS positiva en 13/25 pacientes, tal como vemos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>. Todos los índices fueron positivos en 3/25 sujetos. Aunque se programó cirugía antirreflujo para estos pacientes, los síntomas CR remitieron espontáneamente en uno de ellos pocos días antes de la cirugía por lo que se adoptó un manejo conservador. Este paciente tuvo una evolución favorable y al final no requirió cirugía. Por otro lado, 10/25 pacientes mostraron uno o 2 índices con valor positivo. Fueron estudiados cuidadosamente y sometidos a 8 semanas de tratamiento médico que incluyó inhibidores de la bomba de protones y agentes procinéticos para tratar el reflujo, así como teofilina y cafeína para la patología CR. Más adelante se volvió a evaluar la AS en estos pacientes: en 5 solo se estudió el reflujo porque no habían vuelto a tener síntomas CR, mientras que los otros 5/25 tuvieron una AS negativa, pero todavía presentaron algunos episodios CR. Como consecuencia, se incluyó a estos pacientes en el seguimiento a 5 años. A los 5 años, todos ellos seguían libres de síntomas CR. Todos los participantes operados fueron intervenidos por el mismo equipo quirúrgico. Los resultados detallados del AS pueden consultarse en la tabla suplementaria (Anexo).Se observaron discrepancias entre el IS, el ISS, la PAS y el ISB, como muestra la tabla de contingencia 1. Este hecho fue descrito previamente por Lüthold et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">23</a>. Cabe comentar que la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> presenta el número de valores positivos que se dieron simultáneamente para cada par de elementos de la tabla. Estos datos se usaron para contrastar el comportamiento de todos los índices y la indicación de tratamiento antirreflujo, en particular la funduplicatura de Nissen por laparoscopia.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Ninguno de los pacientes mostró una correlación positiva en todos los índices en los 2 anchos de ventana. No hubo una concordancia perfecta entre el tratamiento quirúrgico y el análisis de la AS. No obstante, el ISB presentó la mejor concordancia en términos de la kappa de Cohen (0,78) con la ventana de asociación de 2 min, como muestra la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Por otro lado, hubo una correlación lineal fuerte entre las ventanas de un minuto y las de 2 min en relación al IS (r = 0,91), el ISS (r = 0,94) y el ISB (r = 0,96). Sin embargo, la correlación fue débil en el caso de la PAS (r = 0,67), como muestra la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> muestra un ejemplo de la evolución de cada índice sobre la base del ancho de la ventana. Parece claro que cuanto más ancha es la ventana de asociación, mayores son los valores del IS y del ISS. Dicho esto, la PAS mostró un comportamiento caótico. Las curvas del IS y del ISS exhiben un perfil no lineal ascendiente cuando se trazan en función del ancho de ventana, mientras que la PAS mostró una variabilidad aleatoria. Por otro lado, se ha descrito que el ISB alcanza su máximo cuando el ancho de ventana se corresponde con el desfase síntoma-reflujo característico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">30</a>. Esto se puede apreciar en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>, aunque el valor típico de este desfase temporal aún se debate, por lo que seguimos considerando la ventana de 2 min como la ventana de asociación óptima<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">22,25</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Cabe mencionar que el enventanado del registro para el cálculo de la PAS afecta al resultado de este estimador<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">27</a>. En consecuencia, el valor de la PAS dependerá de manera aleatoria del momento en que se inicia la monitorización, como se aprecia en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a>. Esta da un ejemplo de los valores de la PAS obtenidos con una ventana de 2 min al aplicarse distintos desplazamientos temporales al inicio del enventanado. La desviación estándar del índice PAS al variarse el inicio desde cero hasta el ancho de la ventana fue de entre el 0 y el 46,7%. Por el contrario, los otros índices no variaron con los cambios del enventanado.<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>DiscusiónEl análisis de la AS es una técnica matemática empleada para expresar la asociación temporal entre el reflujo y los síntomas agudos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">17</a>. Se sigue cuestionando el uso del IS, el ISS y la PAS, y la comunidad científica continúa reclamando métodos nuevos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">27,28,32</a>. Este estudio estudio mostró discordancias entre las 3 medidas principales y presenta el ISB como el mejor método para estimar la AS en pacientes pediátricos con síntomas CR. Cabe mencionar que el IS y el ISS se pueden calcular a mano, mientras que la PAS requiere un software computacional complejo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">33</a>. Sin embargo, aunque el ISB tampoco puede calcularse manualmente, los parámetros involucrados en la formulación de este índice se pueden medir con facilidad, por lo que se pueden emplear medios computacionales corrientes para calcular los resultados del índice. El ISB ofrece un método alternativo y más fiable para calcular la probabilidad de la asociación. Hay que tener en cuenta que la ventana temporal se definió para analizar solamente la asociación, al igual que en los índices anteriores. No obstante, si el objetivo es estudiar relaciones de causalidad, la latencia entre ambos eventos ha de considerarse en una sola dirección, como se describe en un trabajo anterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">30</a>.La existencia de una asociación temporal entre los eventos CR y el RGE es objeto de controversia. Ambos fenómenos son comunes en lactantes prematuros y, en general, no suelen estar relacionados. Por lo tanto, hay pocos estudios científicos recientes que hayan abordado este problema<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">24,25,27</a>, y los que lo han hecho incluyeron pocos pacientes. Es sabido que esta patología mejora espontáneamente con la madurez del individuo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">34</a>. El desarrollo de barreras fisiológicas contra el RGE en la madurez explica estos casos y apoya la aproximación conservadora adoptada con respecto al tratamiento quirúrgico antirreflujo. No obstante, dada la gravedad de estos síntomas y el riesgo potencial de muerte neonatal, la cirugía antirreflujo fue el tratamiento de elección en algunos casos para proteger la vida del paciente. Aproximadamente la mitad de los neonatos con apnea recurrente tienen un diagnóstico positivo de ERGE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">35</a>. Futuros estudios deberían considerar la direccionalidad de la asociación para permitir una toma de decisiones más fiable, reducir así los tiempos de estancia hospitalaria y ofrecer tratamientos mejores.Conviene señalar que la monitorización de pH-impedancia se realizó mediante sonda nasogástrica. Puede que esto condicionara los resultados obtenidos en este estudio, especialmente los relacionados con el diagnóstico de ERGE. En cualquier caso, los valores de control en pacientes pediátricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">5</a> también se obtuvieron mediante sonda nasogástrica y, por lo tanto, ambos estudios se llevaron a cabo bajo condiciones similares.La complejidad del reclutamiento de pacientes en relación con esta patología dificulta la investigación en este campo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">35</a>. Por otro lado, solo se ha descrito un grupo de control para el reflujo gastroesofágico pediátrico en la literatura científica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">5</a>. Estos 2 hechos combinados con el escaso conocimiento de su fisiopatología hacen que cualquier contribución sea provechosa. Hay que tener en cuenta que el número de pacientes sometidos a funduplicatura en este estudio (n = 2) no puede fundamentar plenamente las conclusiones con respecto a la evolución clínica. La decisión del tratamiento quirúrgico antirreflujo se tomó sobre la base de la combinación de índices IS, ISS y PAS positivos. Esto quiere decir que el ISB predice la combinación de índices IS, ISS y PAS positivos. Por lo tanto, aún hacen falta estudios futuros que investiguen el ISB como predictor de la evolución clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">36</a>.Este trabajo apoya la existencia de una inconsistencia significativa entre los 3 índices bajo estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">23</a>. Los tratamientos quirúrgicos a menudo se basan en la evaluación de uno de estos índices o de una combinación de ellos (probabilidad de asociación y tamaño del efecto).Un parámetro crítico en el análisis de la AS es el tamaño de la ventana temporal en la que se considera que el síntoma y el RGE están asociados. Lam et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">22</a> declararon que el ancho óptimo de la ventana es de 120 s. Sin embargo esto no se había validado en neonatos hasta la aparición de un estudio reciente de Omari et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">25</a>. Dicho estudio mostró que el ancho de ventana de 2 min es el óptimo para calcular la PAS en neonatos. En cualquier caso, la PAS ha sido criticada en varias ocasiones por ser un índice sesgado y afectado por el azar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">26-28</a>. En nuestro estudio, la ventana de 120 s proporcionó los mejores resultados para el ISB.Nuestro estudio de la ventana de asociación llevó a la conclusión de que el valor del IS y del ISS aumenta con el ancho de la ventana: cuanto mayor es la ventana, mayor es el índice, lo que se debe a que la probabilidad de que un reflujo esté asociado a síntomas aumenta con el ancho de la ventana de asociación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">27</a>. Sin embargo, este comportamiento no se observa en la PAS, como muestra la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>. Pequeñas variaciones en los factores relacionados con el enventanado (inicio y ancho) producen fuertes oscilaciones en el valor de la PAS. En cambio, el ISB alcanza su máxima precisión cuando la ventana de asociación corresponde al retraso reflujo-síntoma característico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">30</a>.Por medios computacionales, se hizo una simulación del ISB y se demostró que este era el mejor estimador de la asociación de síntomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">30</a>. Otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">37</a> han estudiado el ISB tal y como fue descrito por Ghillebert et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">29</a> y concluido que es una prueba buena para el análisis de síntomas. En el presente estudio, el ISB pareció proporcionar una buena medida de la AS.ConclusiónLa evaluación de la asociación RGE-CR en lactantes continúa sin resolverse. Los índices estadísticos aplicados actualmente (IS, ISS y PAS) no proporcionan un criterio único para el diagnóstico: el índice PAS presenta múltiples deficiencias, mientras que el ISB representa una buena medida de la probabilidad y el tamaño del efecto. Tras haber evaluado el ISB clínicamente frente a la decisión de tratamiento quirúrgico antirreflujo, nuestro estudio concluyó que el ISB simplifica la evaluación de la AS en pacientes pediátricos con síntomas CR. No obstante, se necesitan futuros estudios para demostrar que el ISB es el mejor predictor de la evolución clínica.FinanciaciónEste proyecto (PI-0434-2010) fue financiado por la Consejería de Salud de la Junta de Andalucía, España.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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Este artículo describe una aproximación conservadora para la decisión del tratamiento quirúrgico antirreflujo mediante el análisis de la asociación de síntomas. MétodosCuarenta y tres neonatos con síntomas cardiorrespiratorios potencialmente asociados al reflujo se sometieron a una monitorización cardiorrespiratoria y de pH-impedancia esofágica. Se consideraron 3 índices, el índice de síntomas (IS), el índice de sensibilidad de síntomas (ISS) y la probabilidad de asociación de síntomas (PAS). Asimismo, se adoptó una estrategia conservadora para la aplicación de cirugía antirreflujo, de manera que solo se consideró el tratamiento quirúrgico en aquellos pacientes con valor significativo en los 3 índices. Se contrastaron retrospectivamente estos índices y el índice de síntomas binomial (ISB) frente a la decisión de cirugía antirreflujo utilizando diferentes ventanas de asociación. ResultadosTrece pacientes mostraron algún índice con valor significativo pero solo 2 se sometieron al tratamiento quirúrgico. Tanto el IS como el ISS mostraron una tendencia creciente al aumentar el ancho de la ventana de asociación. El PAS presentó fuertes variaciones aleatorias frente a pequeños cambios del enventanado. El ISB presentó el mejor resultado con la ventana de dos minutos (κ = 0,78). ConclusionesLa patología bajo estudio mejora con la madurez del individuo. Sin embargo, la severidad de los síntomas cardiorrespiratorios puede amenazar la vida del neonato y, por lo tanto, en algunas ocasiones se deben considerar tratamientos invasivos para proteger la vida. El ISB proporciona una buena predicción de la combinación de valores positivos del IS, el ISS y el PAS, lo que puede ayudar a mejorar las decisiones clínicas. Sin embargo, son necesarios futuros estudios que prueben el ISB como un predictor óptimo de los eventos clínicos." 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A conservative strategy was adopted regarding the decision of anti-reflux surgery, and therefore, patients were scheduled for laparoscopic Nissen fundoplication if the three indices showed a positive assessment of symptom association. Retrospectively, these indices and the binomial symptom index (BSI) were contrasted against the decision of anti-reflux surgery using different windows of association. ResultsThirteen patients showed positive symptom association but only two underwent anti-reflux surgery. The SI and the SSI showed an increasing trend with the width of the window of association. The SAP was affected randomly by slightly altering the windowing parameters. The BSI showed the best performance with the two-minute window (κ =0.78) ConclusionsThe pathology under study is known to improve with maturity. However, the severity of cardiorespiratory symptoms may threaten the neonate's life and therefore, in some occasions, invasive treatments must be considered to protect life. The BSI provides a good prediction of a combination of positive SI, SSI and SAP, which may improve clinical decisions. However, further clinical studies are required to prove the BSI as an optimal predictor of clinical outcomes." 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\t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ISS60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PAS60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ISB60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cirugía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1233389.png" ] ] 1 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IS120 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">ISS120 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">PAS120 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">ISB120 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cirugía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">IS120 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ISS120 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PAS120 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ISB120 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cirugía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1233391.png" ] ] 2 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IS60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">ISS60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">PAS60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">ISB60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cirugía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">IS120 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ISS120 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PAS120 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ISB120 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cirugía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1233392.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Número de casos con asociaciones positivas en común entre los distintos índices, incluyendo el tratamiento quirúrgico. El subíndice denota el ancho de la ventana de asociación para cada índice" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Kappa de Cohen</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">60 s \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">120 s \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,08 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,23 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">ISS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,63 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,43 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PAS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,27 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">ISB \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,63 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,78 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1233390.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "La tabla muestra la concordancia con la decisión de tratamiento quirúrgico antirreflujo utilizando ventanas de asociación de 60 y 120 s" ] ] 6 => array:5 [ "identificador" => "upi0005" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "mmc1.doc" "ficheroTamanyo" => 90624 ] ] 7 => array:6 [ "identificador" => "eq0005" "etiqueta" => "(1)" "tipo" => "MULTIMEDIAFORMULA" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Formula" => array:5 [ "Matematica" => "IS=NSRRNS×100" "Fichero" => "STRIPIN_si1.jpeg" "Tamanyo" => 1260 "Alto" => 34 "Ancho" => 103 ] ] 8 => array:6 [ "identificador" => "eq0010" "etiqueta" => "(2)" "tipo" => "MULTIMEDIAFORMULA" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Formula" => array:5 [ "Matematica" => "ISS=NRRSNR×100" "Fichero" => "STRIPIN_si2.jpeg" "Tamanyo" => 1334 "Alto" => 34 "Ancho" => 110 ] ] 9 => array:6 [ "identificador" => "eq0015" "etiqueta" => "(3)" "tipo" => "MULTIMEDIAFORMULA" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Formula" => array:5 [ "Matematica" => "PAS=1−p×100" "Fichero" => "STRIPIN_si3.jpeg" "Tamanyo" => 1181 "Alto" => 14 "Ancho" => 130 ] ] 10 => array:6 [ "identificador" => "eq0020" "etiqueta" => "(4)" "tipo" => "MULTIMEDIAFORMULA" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Formula" => array:5 [ "Matematica" => "ISB=1−∑i=NANSNSiNR⋅2wTi1−NR⋅2wTNS−i×100" "Fichero" => "STRIPIN_si4.jpeg" "Tamanyo" => 5332 "Alto" => 50 "Ancho" => 388 ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:37 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0190" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Pediatric gastroesophageal reflux clinical practice guidelines: Joint recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (NASPGHAN) and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN)" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "Y. 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ORIGINAL

El índice de síntomas binomial para la evaluación de la asociación temporal entre síntomas cardiorrespiratorios y reflujo gastroesofágico en neonatos

The binomial symptom index for the evaluation of temporal association between cardiorespiratory symptoms and gastroesophageal reflux in neonates

Alejandro Barriga-Rivera, María José Moya, Manuel Lopez-Alonso

Autor para correspondencia

manuel.lopez.alonso.sspa@juntadeandalucia.es

Autor para correspondencia.

Hospital Infantil Virgen del Rocío, Sevilla, España

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No obstante&#44; cuando el RGE produce s&#237;ntomas o complicaciones&#44; podemos hablar de enfermedad por RGE &#40;ERGE&#41;&#46; En ocasiones estos s&#237;ntomas son inespec&#237;ficos&#44; como lloros persistentes&#44; irritabilidad&#44; trastornos del sue&#241;o&#44; retrasos del crecimiento&#44; complicaciones respiratorias&#44; etc&#46;&#44; y pueden llegar a causar la muerte del neonato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n Tsoukali y Sifrim<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; la ERGE es la enfermedad gastrointestinal m&#225;s costosa&#44; con una prevalencia que oscila entre el 10 y el 20&#37; en los pa&#237;ses occidentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; La monitorizaci&#243;n mediante impedancia intraluminal multicanal asociada a pH-metr&#237;a &#40;MII-pH&#41; permite una detecci&#243;n m&#225;s exacta de los episodios de RGE y facilita el estudio de la asociaci&#243;n de s&#237;ntomas &#40;AS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">15-18</span></a>&#46; Especialmente en nacidos pret&#233;rmino&#44; los eventos cardiorrespiratorios &#40;CR&#41;&#44; como apnea&#44; bradicardia o desaturaci&#243;n de ox&#237;geno&#44; pueden estar relacionados temporalmente al RGE si tienen lugar en un intervalo temporal en torno al inicio de un episodio de RGE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;7&#44;19</span></a>&#46; Esta cuesti&#243;n se viene investigando extensamente desde mediados de los 80<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">20-22</span></a>&#46; Aun as&#237;&#44; en la segunda d&#233;cada del siglo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xxi</span>&#44; contin&#250;a siendo objeto de debate<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">23-27</span></a>&#46; Se han propuesto varios &#237;ndices estad&#237;sticos para cuantificar esta asociaci&#243;n&#58; el &#237;ndice de s&#237;ntomas &#40;IS&#41;&#44; el &#237;ndice de sensibilidad de s&#237;ntomas &#40;ISS&#41;&#44; y la probabilidad de asociaci&#243;n de s&#237;ntomas &#40;PAS&#41;&#46; Sin embargo&#44; no parece que ninguno de ellos haya resuelto el problema y&#44; por lo tanto&#44; es posible que se indiquen tratamientos quir&#250;rgicos de manera inapropiada debido a la sobrevaloraci&#243;n de los &#237;ndices disponibles actualmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Por otro lado&#44; el &#237;ndice de s&#237;ntomas binomial &#40;ISB&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> se dej&#243; de lado por su aparente complejidad matem&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Sin embargo&#44; un reciente an&#225;lisis computacional del ISB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> ha demostrado que puede proporcionar una medida &#243;ptima de la AS&#46; El presente trabajo subraya las deficiencias de la AS en el RGE y presenta los resultados de un estudio cl&#237;nico de la evaluaci&#243;n de la asociaci&#243;n temporal entre s&#237;ntomas CR y el RGE en pacientes pedi&#225;tricos&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">M&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Pacientes</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para este estudio&#44; se consideraron 43 neonatos pret&#233;rminos con edades gestacionales de entre 24&#44;0 y 36&#44;0 semanas &#40;mediana&#58; 29&#44;0 semanas&#41; y pesos de entre 0&#44;73 y 3&#44;18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg &#40;mediana&#58; 1&#44;31<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#41;&#44; entre los a&#241;os 2004 y 2008&#46; Sus edades posnatales al reclutamiento oscilaban entre los 13 y los 119 d&#237;as &#40;mediana&#58; 36&#44;5 d&#237;as&#41;&#46; Todos mostraron s&#237;ntomas CR recurrentes asociados potencialmente al RGE y fueron incluidos en el estudio de acuerdo con las recomendaciones de Vandenplas et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Veinticinco de ellos &#40;11 ni&#241;as y 14 ni&#241;os&#41; desarrollaron s&#237;ntomas durante el estudio y fueron investigados&#44; mientras que los 18 restantes no presentaron ning&#250;n s&#237;ntoma CR&#44; ni durante el estudio ni con posterioridad a &#233;l&#46; Por lo tanto&#44; estos pacientes no fueron considerados de acuerdo con esta metodolog&#237;a&#46; El estudio fue aprobado por el Comit&#233; de &#201;tica del Hospital Materno-Infantil Virgen del Roc&#237;o &#40;HMIVR&#41; en Sevilla&#44; Espa&#241;a&#46; Los padres o tutores firmaron un formulario de consentimiento informado antes de la inclusi&#243;n de los pacientes&#46; Los pacientes fueron hospitalizados en la unidad de cuidados intensivos neonatales del HMIVR bajo condiciones de aire enriquecido con ox&#237;geno &#40;21-30&#37;&#41;&#46; Durante la hospitalizaci&#243;n&#44; se alternaron c&#237;clicamente una hora de alimentaci&#243;n por sonda nasog&#225;strica con 2 h de ayuno&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Aparataje</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los pacientes fueron sometidos a monitorizaci&#243;n CR y MII-pH durante 24 h&#46; Se utilizaron cat&#233;teres de 6 F para la monitorizaci&#243;n mediante MII-pH &#40;Femu&#44; Aachen&#44; Alemania&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La sonda ten&#237;a 7 electrodos de impedancia a distancias de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm y 2 electrodos de pH separados por 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#46; El punto de inversi&#243;n respiratorio &#40;PIR&#41; se determin&#243; manom&#233;tricamente&#46; As&#237;&#44; el electrodo de pH proximal se coloc&#243; a 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm del PIR y el electrodo distal dentro del est&#243;mago&#46; El electrodo de impedancia distal se coloc&#243; en la posici&#243;n del PIR&#46; Por otro lado&#44; se registraron la frecuencia card&#237;aca&#44; frecuencia respiratoria y saturaci&#243;n de ox&#237;geno &#40;SpO2&#41; empleando monitores de cabecera&#46; Las se&#241;ales de MII-pH y CR se adquirieron y digitalizaron a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hz por canal mediante una tarjeta DAQCard-700 de National Instruments&#46; La sincronizaci&#243;n se realiz&#243; mediante el muestreo simult&#225;neo de todos los canales cada 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ms&#46; Los eventos de RGE se identificaron siguiendo las recomendaciones de la ESPGHAN y la NASPGHAN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; es decir&#44; como una ca&#237;da del valor del pH por debajo de 4 y&#47;o una ca&#237;da en la impedancia en sentido retr&#243;grado de m&#225;s del 50&#37; de la l&#237;nea basal en 2 canales consecutivos&#46; A continuaci&#243;n&#44; se identificaron como RGE patol&#243;gico los casos en los que el &#237;ndice de reflujo exced&#237;a el 7&#37; o en los que se registraron m&#225;s de 70 episodios de reflujo en 24 h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; De modo similar&#44; se consider&#243; episodio CR a la ca&#237;da del SpO<span class="elsevierStyleInf">2</span> por debajo del 80&#37;&#44; a una ausencia de flujo respiratorio de al menos 20 s de duraci&#243;n o a la ca&#237;da de la frecuencia card&#237;aca por debajo de 80 latidos por minuto&#46; La AS se analiz&#243; mediante un software de an&#225;lisis num&#233;rico &#40;Matlab 2008&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Metodolog&#237;a cl&#237;nica</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evaluaci&#243;n de la AS se efectu&#243; en un total de 25 pacientes&#46; Para ello se calcularon el IS&#44; el ISS y la PAS empleando ventanas de 2 min&#46; En pacientes en los que ninguno de estos &#237;ndices tuvo un valor positivo &#40;AS &#8211;&#41; solo se estudi&#243; el reflujo y no se hizo an&#225;lisis de la AS&#46; Los pacientes con valor positivo en al menos uno de los &#237;ndices &#40;AS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;&#41; fueron evaluados con detenimiento&#44; adopt&#225;ndose en todo momento una estrategia conservadora&#46; Se program&#243; funduplicatura de Nissen por laparoscopia en pacientes en los que los 3 &#237;ndices fueron positivos&#44; habi&#233;ndose demostrado la asociaci&#243;n de s&#237;ntomas&#46; En cambio&#44; los pacientes con solo uno o 2 &#237;ndices positivos recibieron tratamiento m&#233;dico y fueron sometidos a un seguimiento estrecho&#46; Se hizo seguimiento de todos los sujetos AS &#43; durante 5 a&#241;os&#44; como muestra la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46; En el momento del estudio se compar&#243; el ISB con la metodolog&#237;a previa&#44; volviendo a calcular todos los &#237;ndices empleando ventanas de asociaci&#243;n tanto de uno como de dos minutos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se evaluaron las 3 medidas principales de la AS para determinar la existencia de una asociaci&#243;n temporal entre el RGE y los eventos CR&#58; el IS&#44; el ISS y la PAS&#46; Tambi&#233;n se a&#241;adi&#243; el ISB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> y se contrast&#243; retrospectivamente con a la cirug&#237;a antirreflujo&#46; Los &#237;ndices se calcularon variando el ancho de la ventana de asociaci&#243;n entre 1 y 300 s&#46; Adem&#225;s se realizaron ajustes de tiempo al inicio del enventanado para estudiar el efecto de los desplazamientos temporales&#46; Aunque el ancho de la ventana de asociaci&#243;n recomendado actualmente es de 120 s<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;25</span></a>&#44; tambi&#233;n se estudi&#243; la asociaci&#243;n con ventanas de un minuto&#46; As&#237;&#44; utilizamos el coeficiente de correlaci&#243;n de Pearson &#40;r&#41; para evaluar la concordancia entre las ventanas de 60 y 120&#44; con un nivel de confianza del 95&#37;&#46; Se utiliz&#243; el coeficiente kappa de Cohen &#40;&#954;&#41; para evaluar la concordancia entre los &#237;ndices y la decisi&#243;n de tratamiento quir&#250;rgico antirreflujo basado en la combinaci&#243;n de IS&#44; ISS y PAS positivos&#46;</p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">El &#237;ndice de s&#237;ntomas</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El IS se introdujo por primera vez por Ward et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> como el cociente del n&#250;mero de s&#237;ntomas relacionados con un episodio de reflujo &#40;N<span class="elsevierStyleInf">SRR</span>&#41; y el n&#250;mero total de s&#237;ntomas &#40;N<span class="elsevierStyleInf">S</span>&#41; durante el per&#237;odo de estudio&#44; como se ve en la ecuaci&#243;n 1&#46; Sobre la base de estudios realizados en adultos&#44; se considera que la asociaci&#243;n es positiva si el IS es igual o superior al 50&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="eq0005"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">El &#237;ndice de sensibilidad de s&#237;ntomas</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ISS representa el valor predictivo positivo teniendo en cuenta el n&#250;mero total de episodios de reflujo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;21</span></a>&#46; La ecuaci&#243;n 2 define este &#237;ndice como el cociente del n&#250;mero de episodios de reflujo relacionados con s&#237;ntomas &#40;N<span class="elsevierStyleInf">RRS</span>&#41; y el n&#250;mero total de episodios de reflujo &#40;N<span class="elsevierStyleInf">R</span>&#41;&#46; La asociaci&#243;n se considera positiva si el ISS es igual o mayor que el 10&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="eq0010"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Probabilidad de asociaci&#243;n de s&#237;ntomas</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este &#237;ndice proporciona una medida de la probabilidad de asociaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;31</span></a>&#46; El estudio se divide en ventanas para formar una tabla de contingencia de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44; aplic&#225;ndose el test exacto de Fisher para calcular la probabilidad de que el reflujo y los s&#237;ntomas ocurran juntos por casualidad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span>&#41;&#46; As&#237;&#44; la ecuaci&#243;n 3 representa el grado de asociaci&#243;n temporal como medida de probabilidad en t&#233;rminos de la PAS&#58;<elsevierMultimedia ident="eq0015"></elsevierMultimedia></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este &#237;ndice denota una asociaci&#243;n temporal estad&#237;sticamente significativa cuando es igual o superior al 95&#37;&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">&#205;ndice de s&#237;ntomas binomial</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ISB fue descrito por primera vez por Ghillebert et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> como m&#233;todo de determinaci&#243;n de la AS en estudios de pH esof&#225;gico y ha sido estudiado recientemente por medios computacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; El ISB se puede calcular utilizando medio de la ecuaci&#243;n 4&#44; en la que N<span class="elsevierStyleInf">S</span> representa el n&#250;mero total de s&#237;ntomas&#44; N<span class="elsevierStyleInf">R</span> el n&#250;mero total de reflujos&#44; T el tiempo de monitorizaci&#243;n&#44; w el ancho de la ventana de asociaci&#243;n y N<span class="elsevierStyleInf">A</span> el n&#250;mero de s&#237;ntomas asociados al reflujo&#46; Se ha propuesto que el ISB representa una correlaci&#243;n positiva en monitorizaciones de 24 h cuando el &#237;ndice iguala o supera el 99&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="eq0020"></elsevierMultimedia></p></span></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Resultados</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tiempo medio de monitorizaci&#243;n fue 21&#44;8 &#177; 1&#44;1 h&#46; El n&#250;mero total de episodios de reflujo vari&#243; entre 19 y 146 &#40;media 77&#44;5&#41;&#44; mientras que el n&#250;mero total de episodios sintom&#225;ticos vari&#243; entre 1 y 46 &#40;media 15&#44;0&#41;&#46; En la primera fase&#44; al menos uno de los 3 &#237;ndices principales determin&#243; una AS positiva en 13&#47;25 pacientes&#44; tal como vemos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46; Todos los &#237;ndices fueron positivos en 3&#47;25 sujetos&#46; Aunque se program&#243; cirug&#237;a antirreflujo para estos pacientes&#44; los s&#237;ntomas CR remitieron espont&#225;neamente en uno de ellos pocos d&#237;as antes de la cirug&#237;a por lo que se adopt&#243; un manejo conservador&#46; Este paciente tuvo una evoluci&#243;n favorable y al final no requiri&#243; cirug&#237;a&#46; Por otro lado&#44; 10&#47;25 pacientes mostraron uno o 2 &#237;ndices con valor positivo&#46; Fueron estudiados cuidadosamente y sometidos a 8 semanas de tratamiento m&#233;dico que incluy&#243; inhibidores de la bomba de protones y agentes procin&#233;ticos para tratar el reflujo&#44; as&#237; como teofilina y cafe&#237;na para la patolog&#237;a CR&#46; M&#225;s adelante se volvi&#243; a evaluar la AS en estos pacientes&#58; en 5 solo se estudi&#243; el reflujo porque no hab&#237;an vuelto a tener s&#237;ntomas CR&#44; mientras que los otros 5&#47;25 tuvieron una AS negativa&#44; pero todav&#237;a presentaron algunos episodios CR&#46; Como consecuencia&#44; se incluy&#243; a estos pacientes en el seguimiento a 5 a&#241;os&#46; A los 5 a&#241;os&#44; todos ellos segu&#237;an libres de s&#237;ntomas CR&#46; Todos los participantes operados fueron intervenidos por el mismo equipo quir&#250;rgico&#46; Los resultados detallados del AS pueden consultarse en la tabla suplementaria &#40;Anexo&#41;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se observaron discrepancias entre el IS&#44; el ISS&#44; la PAS y el ISB&#44; como muestra la tabla de contingencia 1&#46; Este hecho fue descrito previamente por L&#252;thold et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Cabe comentar que la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> presenta el n&#250;mero de valores positivos que se dieron simult&#225;neamente para cada par de elementos de la tabla&#46; Estos datos se usaron para contrastar el comportamiento de todos los &#237;ndices y la indicaci&#243;n de tratamiento antirreflujo&#44; en particular la funduplicatura de Nissen por laparoscopia&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguno de los pacientes mostr&#243; una correlaci&#243;n positiva en todos los &#237;ndices en los 2 anchos de ventana&#46; No hubo una concordancia perfecta entre el tratamiento quir&#250;rgico y el an&#225;lisis de la AS&#46; No obstante&#44; el ISB present&#243; la mejor concordancia en t&#233;rminos de la kappa de Cohen &#40;0&#44;78&#41; con la ventana de asociaci&#243;n de 2 min&#44; como muestra la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; hubo una correlaci&#243;n lineal fuerte entre las ventanas de un minuto y las de 2 min en relaci&#243;n al IS &#40;r &#61; 0&#44;91&#41;&#44; el ISS &#40;r &#61; 0&#44;94&#41; y el ISB &#40;r &#61; 0&#44;96&#41;&#46; Sin embargo&#44; la correlaci&#243;n fue d&#233;bil en el caso de la PAS &#40;r &#61; 0&#44;67&#41;&#44; como muestra la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> muestra un ejemplo de la evoluci&#243;n de cada &#237;ndice sobre la base del ancho de la ventana&#46; Parece claro que cuanto m&#225;s ancha es la ventana de asociaci&#243;n&#44; mayores son los valores del IS y del ISS&#46; Dicho esto&#44; la PAS mostr&#243; un comportamiento ca&#243;tico&#46; Las curvas del IS y del ISS exhiben un perfil no lineal ascendiente cuando se trazan en funci&#243;n del ancho de ventana&#44; mientras que la PAS mostr&#243; una variabilidad aleatoria&#46; Por otro lado&#44; se ha descrito que el ISB alcanza su m&#225;ximo cuando el ancho de ventana se corresponde con el desfase s&#237;ntoma-reflujo caracter&#237;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Esto se puede apreciar en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>&#44; aunque el valor t&#237;pico de este desfase temporal a&#250;n se debate&#44; por lo que seguimos considerando la ventana de 2 min como la ventana de asociaci&#243;n &#243;ptima<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;25</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabe mencionar que el enventanado del registro para el c&#225;lculo de la PAS afecta al resultado de este estimador<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; En consecuencia&#44; el valor de la PAS depender&#225; de manera aleatoria del momento en que se inicia la monitorizaci&#243;n&#44; como se aprecia en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a>&#46; Esta da un ejemplo de los valores de la PAS obtenidos con una ventana de 2 min al aplicarse distintos desplazamientos temporales al inicio del enventanado&#46; La desviaci&#243;n est&#225;ndar del &#237;ndice PAS al variarse el inicio desde cero hasta el ancho de la ventana fue de entre el 0 y el 46&#44;7&#37;&#46; Por el contrario&#44; los otros &#237;ndices no variaron con los cambios del enventanado&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Discusi&#243;n</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis de la AS es una t&#233;cnica matem&#225;tica empleada para expresar la asociaci&#243;n temporal entre el reflujo y los s&#237;ntomas agudos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Se sigue cuestionando el uso del IS&#44; el ISS y la PAS&#44; y la comunidad cient&#237;fica contin&#250;a reclamando m&#233;todos nuevos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28&#44;32</span></a>&#46; Este estudio estudio mostr&#243; discordancias entre las 3 medidas principales y presenta el ISB como el mejor m&#233;todo para estimar la AS en pacientes pedi&#225;tricos con s&#237;ntomas CR&#46; Cabe mencionar que el IS y el ISS se pueden calcular a mano&#44; mientras que la PAS requiere un software computacional complejo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Sin embargo&#44; aunque el ISB tampoco puede calcularse manualmente&#44; los par&#225;metros involucrados en la formulaci&#243;n de este &#237;ndice se pueden medir con facilidad&#44; por lo que se pueden emplear medios computacionales corrientes para calcular los resultados del &#237;ndice&#46; El ISB ofrece un m&#233;todo alternativo y m&#225;s fiable para calcular la probabilidad de la asociaci&#243;n&#46; Hay que tener en cuenta que la ventana temporal se defini&#243; para analizar solamente la asociaci&#243;n&#44; al igual que en los &#237;ndices anteriores&#46; No obstante&#44; si el objetivo es estudiar relaciones de causalidad&#44; la latencia entre ambos eventos ha de considerarse en una sola direcci&#243;n&#44; como se describe en un trabajo anterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La existencia de una asociaci&#243;n temporal entre los eventos CR y el RGE es objeto de controversia&#46; Ambos fen&#243;menos son comunes en lactantes prematuros y&#44; en general&#44; no suelen estar relacionados&#46; Por lo tanto&#44; hay pocos estudios cient&#237;ficos recientes que hayan abordado este problema<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25&#44;27</span></a>&#44; y los que lo han hecho incluyeron pocos pacientes&#46; Es sabido que esta patolog&#237;a mejora espont&#225;neamente con la madurez del individuo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; El desarrollo de barreras fisiol&#243;gicas contra el RGE en la madurez explica estos casos y apoya la aproximaci&#243;n conservadora adoptada con respecto al tratamiento quir&#250;rgico antirreflujo&#46; No obstante&#44; dada la gravedad de estos s&#237;ntomas y el riesgo potencial de muerte neonatal&#44; la cirug&#237;a antirreflujo fue el tratamiento de elecci&#243;n en algunos casos para proteger la vida del paciente&#46; Aproximadamente la mitad de los neonatos con apnea recurrente tienen un diagn&#243;stico positivo de ERGE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Futuros estudios deber&#237;an considerar la direccionalidad de la asociaci&#243;n para permitir una toma de decisiones m&#225;s fiable&#44; reducir as&#237; los tiempos de estancia hospitalaria y ofrecer tratamientos mejores&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Conviene se&#241;alar que la monitorizaci&#243;n de pH-impedancia se realiz&#243; mediante sonda nasog&#225;strica&#46; Puede que esto condicionara los resultados obtenidos en este estudio&#44; especialmente los relacionados con el diagn&#243;stico de ERGE&#46; En cualquier caso&#44; los valores de control en pacientes pedi&#225;tricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> tambi&#233;n se obtuvieron mediante sonda nasog&#225;strica y&#44; por lo tanto&#44; ambos estudios se llevaron a cabo bajo condiciones similares&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La complejidad del reclutamiento de pacientes en relaci&#243;n con esta patolog&#237;a dificulta la investigaci&#243;n en este campo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Por otro lado&#44; solo se ha descrito un grupo de control para el reflujo gastroesof&#225;gico pedi&#225;trico en la literatura cient&#237;fica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Estos 2 hechos combinados con el escaso conocimiento de su fisiopatolog&#237;a hacen que cualquier contribuci&#243;n sea provechosa&#46; Hay que tener en cuenta que el n&#250;mero de pacientes sometidos a funduplicatura en este estudio &#40;n &#61; 2&#41; no puede fundamentar plenamente las conclusiones con respecto a la evoluci&#243;n cl&#237;nica&#46; La decisi&#243;n del tratamiento quir&#250;rgico antirreflujo se tom&#243; sobre la base de la combinaci&#243;n de &#237;ndices IS&#44; ISS y PAS positivos&#46; Esto quiere decir que el ISB predice la combinaci&#243;n de &#237;ndices IS&#44; ISS y PAS positivos&#46; Por lo tanto&#44; a&#250;n hacen falta estudios futuros que investiguen el ISB como predictor de la evoluci&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo apoya la existencia de una inconsistencia significativa entre los 3 &#237;ndices bajo estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Los tratamientos quir&#250;rgicos a menudo se basan en la evaluaci&#243;n de uno de estos &#237;ndices o de una combinaci&#243;n de ellos &#40;probabilidad de asociaci&#243;n y tama&#241;o del efecto&#41;&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un par&#225;metro cr&#237;tico en el an&#225;lisis de la AS es el tama&#241;o de la ventana temporal en la que se considera que el s&#237;ntoma y el RGE est&#225;n asociados&#46; Lam et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> declararon que el ancho &#243;ptimo de la ventana es de 120 s&#46; Sin embargo esto no se hab&#237;a validado en neonatos hasta la aparici&#243;n de un estudio reciente de Omari et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Dicho estudio mostr&#243; que el ancho de ventana de 2 min es el &#243;ptimo para calcular la PAS en neonatos&#46; En cualquier caso&#44; la PAS ha sido criticada en varias ocasiones por ser un &#237;ndice sesgado y afectado por el azar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">26-28</span></a>&#46; En nuestro estudio&#44; la ventana de 120 s proporcion&#243; los mejores resultados para el ISB&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro estudio de la ventana de asociaci&#243;n llev&#243; a la conclusi&#243;n de que el valor del IS y del ISS aumenta con el ancho de la ventana&#58; cuanto mayor es la ventana&#44; mayor es el &#237;ndice&#44; lo que se debe a que la probabilidad de que un reflujo est&#233; asociado a s&#237;ntomas aumenta con el ancho de la ventana de asociaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Sin embargo&#44; este comportamiento no se observa en la PAS&#44; como muestra la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>&#46; Peque&#241;as variaciones en los factores relacionados con el enventanado &#40;inicio y ancho&#41; producen fuertes oscilaciones en el valor de la PAS&#46; En cambio&#44; el ISB alcanza su m&#225;xima precisi&#243;n cuando la ventana de asociaci&#243;n corresponde al retraso reflujo-s&#237;ntoma caracter&#237;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por medios computacionales&#44; se hizo una simulaci&#243;n del ISB y se demostr&#243; que este era el mejor estimador de la asociaci&#243;n de s&#237;ntomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> han estudiado el ISB tal y como fue descrito por Ghillebert et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> y concluido que es una prueba buena para el an&#225;lisis de s&#237;ntomas&#46; En el presente estudio&#44; el ISB pareci&#243; proporcionar una buena medida de la AS&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Conclusi&#243;n</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evaluaci&#243;n de la asociaci&#243;n RGE-CR en lactantes contin&#250;a sin resolverse&#46; Los &#237;ndices estad&#237;sticos aplicados actualmente &#40;IS&#44; ISS y PAS&#41; no proporcionan un criterio &#250;nico para el diagn&#243;stico&#58; el &#237;ndice PAS presenta m&#250;ltiples deficiencias&#44; mientras que el ISB representa una buena medida de la probabilidad y el tama&#241;o del efecto&#46; Tras haber evaluado el ISB cl&#237;nicamente frente a la decisi&#243;n de tratamiento quir&#250;rgico antirreflujo&#44; nuestro estudio concluy&#243; que el ISB simplifica la evaluaci&#243;n de la AS en pacientes pedi&#225;tricos con s&#237;ntomas CR&#46; No obstante&#44; se necesitan futuros estudios para demostrar que el ISB es el mejor predictor de la evoluci&#243;n cl&#237;nica&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Financiaci&#243;n</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este proyecto &#40;PI-0434-2010&#41; fue financiado por la Consejer&#237;a de Salud de la Junta de Andaluc&#237;a&#44; Espa&#241;a&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conflicto de intereses</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IS<span class="elsevierStyleInf">120</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">ISS<span class="elsevierStyleInf">120</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">PAS<span class="elsevierStyleInf">120</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">ISB<span class="elsevierStyleInf">120</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cirug&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IS<span class="elsevierStyleInf">120</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ISS<span class="elsevierStyleInf">120</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PAS<span class="elsevierStyleInf">120</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ISB<span class="elsevierStyleInf">120</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cirug&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IS<span class="elsevierStyleInf">60</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">ISS<span class="elsevierStyleInf">60</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">PAS<span class="elsevierStyleInf">60</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">ISB<span class="elsevierStyleInf">60</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cirug&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IS<span class="elsevierStyleInf">120</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ISS<span class="elsevierStyleInf">120</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PAS<span class="elsevierStyleInf">120</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ISB<span class="elsevierStyleInf">120</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cirug&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Kappa de Cohen</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">60 s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">120 s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;08&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">ISS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;63&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;43&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PAS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">ISB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;63&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;78&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 16954033
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.anpedi.2015.09.024

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