ORIGINAL BREVE
Pielonefritis xantogranulomatosa en niña con desnutrición severa y fiebre recurrente
Xanthogranulomatous pyelonephritis in a child with severe malnutrition and recurrent fever
J. Gramage Tormo
, C. Gavilán Martín, T. Atienza Almarcha
Autor para correspondencia
Servicio de Pediatría, Hospital Universitario San Juan, Alicante, España
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C y D) Seis meses después de la nefrectomía, mejoría del estado nutricional.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La pielonefritis xantogranulomatosa (PNX) es una enfermedad debida a un proceso inflamatorio-infeccioso crónico que cursa con brotes agudos de origen infeccioso. La enfermedad fue descrita en 1916 por Slagenhaufer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> y Obering acuñó el término de PNX en 1935. Es poco frecuente, suponiendo menos del 1% del total de las pielonefritis crónicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. Es excepcional en la infancia y se presenta predominantemente en mujeres de edad media, siendo la máxima incidencia entre la 5.ª-6.ª década de la vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. El primer caso en descrito en niños fue en 1963<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y desde entonces se han recogido en la literatura menos de 300 casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de nuestro trabajo es analizar los aspectos clínicos de esta variante tan poco frecuente de pielonefritis para obtener un diagnóstico lo más precoz posible que mejore su pronóstico.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Caso clínico</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Niña argelina de 3 años, con astenia, anorexia y pérdida de peso de 5 meses de evolución, tiempo en el que recibe varios ciclos de antibioterapia por vía oral en su país de origen por episodios febriles, algunos de ellos diagnosticados de infección urinaria.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Somatometría al ingreso: peso: 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg (P<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3), talla: 86,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm (P<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3), IMC 12 kg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> (P<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3). Presenta afectación del estado general y una masa palpable en el hemiabdomen izquierdo, dolorosa a la palpación. Se objetiva leucocitosis (22.700 leucocitos/μl) con fórmula normal, incremento de reactantes de fase aguda (proteína <span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span> reactiva 12,17<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl y velocidad de sedimentación globular 78<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm/h), anemia importante (hemoglobina 6,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dl, hematocrito 22,2%), plaquetas normales (402.000/mμ), ferropenia y leucocituria (1.670 leucocitos/μl).</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizan una radiografía simple de abdomen y una ecografía abdominal, donde se aprecian litiasis renovesicales, nefromegalia izquierda e imágenes sugestivas de pionefrosis (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs. 1 y 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante los hallazgos analíticos y radiológicos, se inicia antibioterapia empírica intravenosa con amikacina y ceftriaxona, y se realiza una doble nefrostomía izquierda bajo control ecográfico obteniendo material purulento en el que se aísla <span class="elsevierStyleItalic">Proteus mirabilis (P. mirabilis)</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Bacteroides fragilis</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Prevotella bivia</span>. La pielografía realizada a través de los catéteres de drenaje de la nefrostomía muestra un doble sistema uretero-pielocalicial y la gammagrafía DMSA, renal una nula función del riñón izquierdo, con un riñón derecho compensador normofuncionante.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras 15 días de antibioterapia por vía intravenosa se realiza una nefrectomía total con ureterectomía izquierda por cirugía abierta, obteniendo una pieza de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm y un peso de 113,6 g. El parénquima renal es multilobulado y totalmente desestructurado, con mala separación córtico-medular y múltiples granulomas amarillentos que ocupan todo el tejido. Se observan cavidades quísticas encapsuladas que se corresponden con abscesos renales. Las imágenes microscópicas permitieron el diagnóstico anatomopatológico de PNX (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El examen químico de los cálculos reveló una composición de oxalato cálcico, carbonato cálcico y fosfato amónico magnésico. El estudio metabólico fue normal salvo una hipocitraturia, por lo que se inició tratamiento con citrato potásico, que se mantuvo 3 meses. Seis meses después de la intervención quirúrgica, la paciente se encuentra asintomática, con gran mejoría del estado nutricional (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>), controles analíticos normales y una función renal normal. Somatometría actual: peso: 11,5 kg (P3), talla: 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm (P3) e IMC: 14 kg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> (P10).</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Discusión</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La xantogranulomatosis es un tipo particular de inflamación crónica, caracterizada por la formación de tejido fibrogranulomatoso y nódulos amarillentos compuestos de macrófagos cargados de lípidos <span class="elsevierStyleItalic">(foamy cells)</span>, que comprimen el tejido sano donde se forman (riñón, hígado, vesícula biliar, pulmón, etc.), provocando destrucción y disfunción del órgano afectado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su etiología es diversa y aún controvertida: factores ambientales como la obstrucción del tracto urinario (litiasis, estenosis congénitas, etc.), infecciones recurrentes, malnutrición, isquemia renal crónica, obstrucción linfática o alteraciones del metabolismo de los lípidos, que se presentan en un sujeto con susceptibilidad genética, pueden desencadenar esta reacción inflamatoria tan característica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,8</span></a>. Sin embargo, la causa última de la acumulación de lípidos en las vacuolas de los macrófagos es aún desconocida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PNX puede ser focal (15%) o difusa (85%), según la afectación del parénquima renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Generalmente, es unilateral (no se ha descrito un lado predominante), aunque existen casos de afectación bilateral de peor pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. La clasificación de <span class="elsevierStyleItalic">Malek y Elder</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> diferencia 3 estadios según su extensión:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">–</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>: afectación exclusiva del parénquima renal.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">–</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>: afectación renal y de la grasa perirrenal.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">–</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>: afectación renal, perirrenal y pararrenal, pudiendo afectar a retroperitoneo, diafragma y músculo psoas.</p></li></ul></p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sintomatología es inespecífica pero la aparición de dolor abdominal, lumbar o de flanco, asociado a episodios febriles recurrentes y antecedentes de infección de tracto urinario, puede ser el punto de partida en el diagnóstico. También puede presentarse como una masa abdominal, hepato-esplenomegalia, vómitos, disuria, hematuria, anorexia, pérdida de peso o desnutrición<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Suelen presentar alteraciones analíticas como anemia, leucocitosis e incremento de reactantes de fase aguda, así como piuria y microhematuria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,4,11</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los urocultivos obtenidos por micción son positivos únicamente en un 50% de los casos debido a la presencia de abscesos encapsulados que no comunican con la vía urinaria o por la presencia de litiasis caliciales que impiden la salida de la orina infectada. Los cultivos de las muestras obtenidas por drenaje son positivos hasta en un 90%. Los patógenos más frecuentes son <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span> y <span class="elsevierStyleItalic">P. mirabilis</span>, aunque también pueden aparecer <span class="elsevierStyleItalic">Streptotococcus, Enterococcus faecalis, Candida albicans</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacter</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,9</span></a><span class="elsevierStyleItalic">.</span></p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ecografía es la prueba de imagen que más información aporta inicialmente, por lo que será la de elección. Los hallazgos más frecuentes son la nefromegalia unilateral con áreas multifocales de diferente densidad, litiasis, hidronefrosis, quistes renales y mala diferenciación córtico-medular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. La radiografía simple de abdomen, en la mayoría de las ocasiones, no aporta nuevos datos. La TC se suele utilizar indiscriminadamente en adultos con sospecha de PNX, pero su uso en niños está más limitado. Se solicitará para conocer la extensión peri y pararrenal, y para el diagnóstico diferencial con tumoraciones renales, sobre todo el tumor de Wilms<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. La RMN aporta una información similar a la TC, presentando ambas técnicas un rendimiento cercano al 100% en la evaluación del parénquima renal y de la vía excretora, aunque en ocasiones la RMN no detecta litiasis caliciales, por lo que la TC superaría a la RMN en la detección de litiasis y en la de anormalidades renales, de uréter o vesicales. La gammagrafía renal es útil para la valoración de la función del riñón afectado.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico definitivo es anatomopatológico, de una muestra obtenida por biopsia, o de la pieza anatómica de una nefrectomía parcial/total. No existen, o al menos nosotros no hemos encontrado, indicaciones precisas de biopsia en casos de sospecha de PNX. Por lo tanto, la decisión de realizar de inicio una biopsia o bien directamente una nefrectomía parcial o total es un tema complejo que debe individualizarse a cada paciente. En nuestro caso, dado el proceso infeccioso activo y la anulación del riñón objetivada en la gammagrafía DMSA, se decidió directamente realizar una nefrectomía total. Macroscópicamente, son riñones grandes con múltiples granulomas amarillentos que ocupan gran parte del parénquima. En la microscopia óptica son característicos los xantogranulomas que comprimen el tejido renal. Este tejido de granulación crónico se caracteriza por la presencia de histiocitos espumosos o <span class="elsevierStyleItalic">foamy cells</span>, que son macrófagos repletos de lípidos en el interior de sus vacuolas y que son los que le confieren el peculiar aspecto macroscópico amarillento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es crucial el inicio precoz de la antibioterapia parenteral empírica, modificable tras la llegada de los cultivos. Este no es un tratamiento curativo pero sirve para controlar la extensión del proceso inflamatorio-infeccioso y evita complicaciones sépticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Se recomienda la realización de una nefrostomía percutánea evacuadora previa a la intervención, ya que mejora el abordaje quirúrgico y permite el diagnóstico microbiológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento definitivo es la nefrectomía total o parcial (según la afectación parenquimatosa), siendo la cirugía abierta el abordaje habitual. La laparoscopia no disminuye la aparición de complicaciones posquirúrgicas, pero sí reduce la estancia hospitalaria y el dolor posquirúrgico, mejorando los resultados estéticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Conclusiones</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El caso presentado es peculiar, no solo por el diagnóstico, infrecuente en la infancia, sino porque reúne la mayoría de los condicionantes ambientales asociados a la aparición de PNX: malformaciones renoureterales (doble sistema pielocalicial), infecciones de orina de repetición (probablemente tratadas de forma incorrecta o incompleta), litiasis renales (que condicionan un cuadro obstructivo) y una malnutrición que es difícil establecer si es causa o consecuencia de la PNX.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estamos ante una enfermedad infrecuente, poco conocida y que cursa con sintomatología inespecífica y sin signos radiológicos ni analíticos patognomónicos, lo que condiciona un diagnóstico tardío. Es imprescindible un alto índice de sospecha clínica para un diagnóstico y tratamiento precoz que condicione un buen pronóstico. Por tanto, la PNX debe entrar en el diagnóstico diferencial de niños con pielonefritis recurrentes y/o resistentes al tratamiento antibiótico empírico, abscesos renales y/o pararrenales y casos de nefromegalia unilateral no atribuible a otras causas.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Conflicto de intereses</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres405635" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec381913" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres405634" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec381914" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Caso clínico" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Discusión" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Conclusiones" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-03-10" "fechaAceptado" => "2014-10-02" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec381913" "palabras" => array:5 [ 0 => "Pielonefritis xantogranulomatosa" 1 => "Nefrectomía" 2 => "Enfermedad renal" 3 => "Infección urinaria recurrente" 4 => "Pionefrosis" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec381914" "palabras" => array:5 [ 0 => "Xanthogranulomatous pyelonephritis" 1 => "Nephrectomy" 2 => "Renal disease" 3 => "Recurrent urinary infection" 4 => "Pyelonephritis" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La pielonefritis xantogranulomatosa es una enfermedad inflamatoria muy poco frecuente, que se caracteriza por la sustitución del parénquima renal por tejido granulomatoso. Su presentación se caracteriza por dolor abdominal y síntomas constitucionales asociados a infecciones de orina de repetición. Los gérmenes más frecuentemente implicados son <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Proteus mirabilis</span>. El diagnóstico definitivo es anatomopatológico y el único tratamiento curativo es la nefrectomía total o parcial. Presentamos una actualización de los conocimientos de esta enfermedad a raíz de un caso recientemente diagnosticado en nuestro servicio.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Xanthogranulomatous pyelonephritis is a rare inflammatory disease, characterized by replacement of renal parenchyma with granulomatous tissue. Initial clinical presentation includes abdominal pain and constitutional symptoms related to recurrent urinary infections. The microorganisms most commonly involved are Escherichia coli and Proteus mirabilis. Final diagnosis is made by histopathology, and the only curative treatment is total or partial nephrectomy. A recently diagnosed case in our unit is presented, as well as an update on the knowledge of this disease.</p>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1495 "Ancho" => 1642 "Tamanyo" => 83193 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Imágenes compatibles con litiasis renovesicales (asteriscos).</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1303 "Ancho" => 1583 "Tamanyo" => 168770 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A) Focos cálcicos con sombra acústica posterior indicativos de litiasis vesicales. B) Nefromegalia izquierda y dilatación pielocalicial con contenido espeso ecogénico indicativo de pionefrosis. Pobre diferenciación corticomedular y focos cálcicos con sombra posterior en pelvis renal izquierda.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1092 "Ancho" => 2083 "Tamanyo" => 343311 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A) Grandes granulomas (a) comprimen el poco parénquima renal de la pieza (b). B) Nefritis intersticial por la presencia de células inflamatorias en el parénquima renal. C) Detalle de los granulomas con tejido inflamatorio crónico reagudizado (linfocitos, células plasmáticas, células multinucleadas y PMN) e histiocitos espumosos (*) (células de citoplasma claro por el acúmulo de lípidos en sus vacuolas), patognomónicos de la xantogranulomatosis y que confieren un aspecto amarillento característico al riñón. D) Focos cálcicos (*) compatibles con litiasis renales.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1790 "Ancho" => 2282 "Tamanyo" => 275196 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A y B) Previo al proceso diagnóstico-terapéutico, nuestra paciente presentaba desnutrición grave tipo marasmo, con facies senil, relieves óseos prominentes y nalgas «en bolsa de tabaco». C y D) Seis meses después de la nefrectomía, mejoría del estado nutricional.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Uber epigentumliche Staphylmykosen der Nieven und der pararenalen Bindegewebes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "F. Schlagenhaufer" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Frankfurt Z Pathol." "fecha" => "1916" "volumen" => "13" "paginaInicial" => "9" "paginaFinal" => "148" ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0010" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Yoshino T, Moriyama H. 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| 2024 Octubre | 375 | 62 | 437 |
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| 2021 Marzo | 227 | 58 | 285 |
| 2021 Febrero | 205 | 42 | 247 |
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| 2020 Mayo | 130 | 28 | 158 |
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