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          "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Representaci&#243;n esquem&#225;tica del gen del receptor de insulina y mutaci&#243;n de la paciente&#46; A&#41; Representaci&#243;n esquem&#225;tica del gen del receptor de insulina y localizaci&#243;n de la mutaci&#243;n detectada en nuestra paciente &#40;punto azul&#41; afectando al dominio catal&#237;tico del receptor &#40;Arg-Asp-Leu-Xaa<span class="elsevierStyleInf">1</span>-Xaa<span class="elsevierStyleInf">2</span>-Xaa<span class="elsevierStyleInf">3</span>-Asn&#44; residuos amino&#225;cidos 1131-1137&#44; localizados aproximadamente unos 100 residuos aguas abajo del sitio de uni&#243;n a ATP&#41; &#40;sombreado en rojo&#41;&#46; Los exones quedan indicados en el centro de la figura&#46; B&#46; Mutaci&#243;n Arg1131Trp de la paciente&#46; B&#41; Esferograma con la secuencia normal del gen del receptor de insulina &#40;CGG&#8594;arginina&#41; y la mutaci&#243;n en la paciente &#40;TGG&#8594;tript&#243;fano&#41;&#46;</p>"
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dependiendo de la disfunci&#243;n del receptor&#58; s&#237;ndrome de insulinorresistencia tipo A &#40;MIM 147670&#41;&#44; caracterizado por resistencia extrema a la insulina&#44; acantosis nigricans e hiperandrogenismo&#44; sin asociar obesidad ni lipoatrofia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#59; s&#237;ndrome de Donohue o Leprechaunismo &#40;SD&#59; MIM 246200&#41;&#44; y el s&#237;ndrome de Rabson-Mendenhall &#40;SRM&#59; MIM 262190&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1-3</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos un caso de resistencia insul&#237;nica monog&#233;nica tipo A&#44; enfatizando la importancia del estudio molecular&#44; tanto para el mejor conocimiento de la patog&#233;nesis y la relaci&#243;n genotipo-fenotipo&#44; como para la futura optimizaci&#243;n del tratamiento&#46; Destacamos la elevada morbilidad de este s&#237;ndrome&#44; a pesar de encuadrarse dentro del espectro m&#225;s leve de los s&#237;ndromes gen&#233;ticos de resistencia extrema a la insulina&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Paciente y m&#233;todos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adolescente de 12 a&#241;os y 8 meses&#44; remitida desde Dermatolog&#237;a por hiperinsulinismo basal &#40;231<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;U&#47;ml&#41;&#46; Natural de China y adoptada a los 9 meses de edad&#44; desconoci&#233;ndose antecedentes familiares y personales&#46; Refer&#237;a episodios frecuentes de debilidad&#44; temblor&#44; palidez y sensaci&#243;n de hambre cuando espaciaba la ingesta m&#225;s de 3-4 h&#44; con recuperaci&#243;n inmediata tras la ingesta&#44; pero nunca se determin&#243; la glucemia&#46; No asociaba cl&#237;nica cardinal de diabetes&#46; Inici&#243; pubertad a los 10 a&#241;os&#44; con progresi&#243;n normal de caracteres sexuales y sangrado vaginal &#250;nico a los 11 a&#241;os y 6 meses&#44; con amenorrea secundaria desde entonces&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el examen f&#237;sico presentaba&#58; talla de 160<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm &#40;&#43;0&#44;7 DE&#41;&#44; peso de 58&#44;8 Kg &#40;&#43;0&#44;8 DE&#41; e IMC de 22&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;&#43;1&#44;2 DE&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; Mostraba acantosis nigricans manifiesta en cuello&#44; axilas e ingles &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; estadio Tanner con pubarquia 5&#44; hipoplasia mamaria bilateral&#44; m&#225;s marcada en mama derecha &#40;S3 derecha&#59; S4 izquierda&#41; y clitoromegalia &#40;1&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm de longitud&#41;&#46; No se evidenci&#243; hirsutismo&#44; hipertrofia muscular ni lesiones en la mucosa oral&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la anal&#237;tica mostraba glucemia basal de 95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#44; insulinemia basal de 266<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;ml e hiperandrogenismo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; La HbA1c y la glucemia en la sobrecarga oral de glucosa indicaron diabetes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; El resto de las determinaciones anal&#237;ticas fueron normales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; La edad &#243;sea fue de 14 a&#241;os &#40;Greulich &#38; Pyle&#41; y en la ecograf&#237;a p&#233;lvica se objetivaron ovarios sim&#233;tricos de tama&#241;o aumentado &#40;20 y 25 cc&#41;&#44; junto con estroma central paucifolicular compatible con poliquistosis ov&#225;rica&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se estudiaron en el ADN de leucocitos de sangre perif&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> los 22 exones del gen INS-R&#44; utilizando cebadores espec&#237;ficos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7-9</span></a>&#44; con secuenciaci&#243;n directa &#40;3700 ABI&#41;&#46; Se detect&#243; una mutaci&#243;n&#44; en heterocigosis&#44; en el residuo 1131 &#40;1158 si se incluye el p&#233;ptido se&#241;al&#41; del dominio tirosincinasa del ex&#243;n 19 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; ya descrita como patog&#233;nica en un paciente con SRM como heterocigoto compuesto&#44; as&#237; como en un paciente con resistencia a la insulina tipo A descrita por Kishimoto et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; Al tratarse de una ni&#241;a adoptada&#44; carecemos de estudio gen&#233;tico de sus padres biol&#243;gicos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inici&#243; tratamiento con metformina &#40;800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a por mala tolerancia a la dosis de 1&#46;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; asociado a fraccionamiento de la ingesta de hidratos de carbono en 5 comidas&#44; objetiv&#225;ndose regular control metab&#243;lico &#40;HbA1c en torno a 6&#44;2-6&#44;3&#37;&#41;&#44; persistiendo hiperglucemias &#40;hasta 240<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl a las 2 h tras la ingesta&#41; y cl&#237;nica ocasional de hipoglucemia &#40;glucemia capilar de 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41;&#46; Recuper&#243; la menstruaci&#243;n al mes y medio de tratamiento&#44; con ciclos de 30-35 d&#237;as&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Discusi&#243;n</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Ins-R es una glucoprote&#237;na de superficie compuesta por 4 subunidades&#58; 2 extracelulares &#40;&#945;&#41; y 2 intracelulares &#40;&#946;&#41;&#46; Cualquier defecto en su funci&#243;n puede ser responsable de s&#237;ndromes de resistencia extrema a la insulina&#44; como ocurre en este caso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque desconocemos la prevalencia global de mutaciones del gen del Ins-R&#44; algunos autores indican la posibilidad de estimaci&#243;n indirecta a partir de la incidencia de leprechaunismo&#44; estableciendo un m&#237;nimo estimado de 1&#58;1&#46;000-1&#58;2&#46;000 para la frecuencia de alelos mutados en la poblaci&#243;n general de EE&#46; UU&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Habitualmente&#44; las mutaciones bial&#233;licas del Ins-R humano se asocian t&#237;picamente a 2 s&#237;ndromes de resistencia a la insulina&#58; el SD&#44; tambi&#233;n conocido como leprechaunismo&#44; y el SRM&#44; ambos caracterizados por retraso de crecimiento intrauterino y posnatal&#44; dismorfia facial&#44; acantosis nigricans&#44; hiperinsulinismo con hipoglucemia de ayuno e hiperglucemia posprandial&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome de IR tipo A se relaciona con mutaciones dominantes inactivadoras en el gen del Ins-R&#44; localizadas en el dominio tirosincinasa del mismo&#44; como la mutaci&#243;n en heterocigosis detectada en nuestro caso&#44; aunque tambi&#233;n est&#225;n descritas mutaciones bial&#233;licas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;13</span></a>&#46; No obstante&#44; aunque el fenotipo cl&#237;nico de los pacientes con s&#237;ndromes monog&#233;nicos de resistencia a la insulina parece anticipar la diana del defecto molecular en el Ins-R&#44; existe una considerable heterogeneidad&#46; As&#237;&#44; en pacientes con IR tipo A existe variabilidad en el grado de resistencia a la insulina y evoluci&#243;n cl&#237;nica&#44; siendo aquellos con mutaciones en la subunidad &#945; o mutaciones homocig&#243;ticas en la subunidad &#946; los que tienden a tener fenotipos de mayor severidad<span class="elsevierStyleBold">&#46;</span> Por el contrario&#44; mutaciones en heterocigosis en la subunidad &#946;&#44; como ocurre en nuestro caso&#44; parecen predecir una menor severidad cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;9</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el genotipo en el locus del receptor de insulina parece ser el mayor determinante del fenotipo&#44; no siempre explica las manifestaciones cl&#237;nicas&#59; se sospecha que factores ambientales &#40;alimentaci&#243;n&#44; ejercicio&#41; influyan en la expresi&#243;n cl&#237;nica&#46; Es probable que otros genes tengan tambi&#233;n un impacto en la modulaci&#243;n de estos s&#237;ndromes cl&#237;nicos de resistencia extrema la insulina&#44; como se ha indicado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mutaci&#243;n Arg1131Trp&#44; detectada en nuestro caso&#44; afecta al primer residuo de arginina del bucle catal&#237;tico del Ins-R&#44; residuo amino&#225;cido universalmente conservado en todas la proteincinasas y crucial para su actividad catal&#237;tica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Dicha mutaci&#243;n&#44; pero con distinto cambio de amino&#225;cido &#40;Gln<span class="elsevierStyleSup">1131</span>&#59; R1131Q&#41;&#44; ha sido descrita por Kishimoto et al&#46;&#44; confirmando su repercusi&#243;n funcional y demostrando que es responsable de una disminuci&#243;n significativa de la capacidad de autofosforilaci&#243;n del receptor y&#44; por tanto&#44; de la actividad tirosincinasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Se han identificado diversas mutaciones en el bucle catal&#237;tico del Ins-R&#44; alterando directamente la actividad tirosincinasa del receptor y siendo responsables de algunos de los s&#237;ndromes monog&#233;nicos de insulinorresistencia en sus distintas expresiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;15-18</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones en el dominio tirosincinasa inhiben tambi&#233;n la endocitosis del receptor mutado&#44; principal mecanismo de aclaramiento de insulina&#44; lo que explica&#44; parcialmente&#44; el incremento de los niveles de insulina en estos pacientes&#46; Adem&#225;s&#44; la deficiente actividad tirosincinasa del receptor mutado explica la resistencia a la regulaci&#243;n a la baja del receptor inducida por la insulina&#44; proceso que requiere igualmente la integridad del mecanismo de endocitosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con la aparente levedad del s&#237;ndrome de IR tipo A&#44; hay que destacar que la mayor&#237;a de los pacientes descritos en la literatura presentan diabetes en el momento de diagn&#243;stico&#44; como en el caso que describimos&#44; asociando una alta morbimortalidad evolutivamente&#46; As&#237;&#44; en el grupo de pacientes descrito por Musso et al&#46;&#44; 6 de los 8 pacientes con IR tipo A ten&#237;an diabetes al diagn&#243;stico y 7 de los 8 pacientes descritos presentaban diversos grados de retinopat&#237;a&#44; nefropat&#237;a y&#47;o neuropat&#237;a a los 30 a&#241;os de evoluci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Aunque la mayor&#237;a de los casos asocian dislipidemia&#44; nuestra paciente carec&#237;a de ella &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los pacientes mantienen un mal control metab&#243;lico a pesar del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Como la mayor&#237;a de los tratamientos disponibles son insatisfactorios&#44; se han ensayado terapias alternativas &#40;IGF-I o leptina recombinante humana&#41; con resultados no concluyentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;19&#44;20</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; comunicamos un caso infrecuente de s&#237;ndrome de insulinorresistencia severo tipo A&#44; asociado a una mutaci&#243;n en el dominio tirosincinasa del Ins-R&#44; crucial para su funcionalidad&#46; Profundizar en el estudio molecular de los s&#237;ndromes gen&#233;ticos de resistencia insul&#237;nica es relevante&#44; ya que el pron&#243;stico y la supervivencia van unidos a la funci&#243;n residual del receptor&#44; pudiendo permitir el desarrollo de nuevas dianas terap&#233;uticas&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Financiaci&#243;n</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CIBER de Fisiopatolog&#237;a de la Obesidad y Nutrici&#243;n &#40;CIBERobn&#41;&#44; del Instituto de Salud Carlos III&#44; Fondo de Investigaci&#243;n Sanitaria &#40;FIS&#44; PI09&#47;91060 y PI10&#47;00747&#41;&#44; Fundaci&#243;n Endocrinolog&#237;a y Nutrici&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Conflicto de intereses</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Insulin resistance syndromes without lipodystrophy are an infrequent and heterogeneous group of disorders with variable clinical phenotypes&#44; associated with hyperglycemia and hyperinsulinemia&#46; The three conditions related to mutations in the insulin receptor gene are leprechaunism or Donohue syndrome&#44; Rabson-Mendenhall syndrome&#44; and Type A syndrome&#46;</p><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A case is presented on a patient diagnosed with type A insulin resistance&#44; defined by the triad of extreme insulin resistance&#44; acanthosis nigricans&#44; and hyperandrogenism&#44; carrying a heterozygous mutation in exon 19 of the insulin receptor gene coding for its tyrosine kinase domain that is crucial for the catalytic activity of the receptor&#46;</p><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The molecular basis of the syndrome is reviewed&#44; focusing on the structure-function relationships of the insulin receptor&#44; knowing that the criteria for survival are linked to residual insulin receptor function&#46; It is also pointed out that&#44; although type A insulin resistance appears to represent a somewhat less severe condition&#44; these patients have a high morbidity and their treatment is still unsatisfactory&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Basal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">SOG &#40;120 min&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Glucemia &#40;mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">95&#47;70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">272&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Glucohemoglobina &#40;VN &#37;&#58; 4&#44;5-6&#44;3&#41; &#40;VN IFCC&#58; 25&#44;7-45&#44;4 mmol&#47;mol&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&#44;5 &#40;IFCC&#58; 47&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Insulinemia &#40;&#956;UI&#47;ml&#41; &#40;VN&#58; 0-25&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">257&#47;266&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#46;772&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CT &#40;VN&#58; 130&#44;0-200&#44;0 mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">151&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HDL-C &#40;VN&#58; 45&#44;0-90&#44;0 mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">86&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">LDL-C &#40;VN&#58; 70&#44;0-160&#44;0 mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Triglic&#233;ridos &#40;VN&#58; 30-200 mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">77&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Testosterona total &#40;VN&#58; 14-76 ng&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">349&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#205;ndice andr&#243;genos libres &#40;VN &#60; 4&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">49&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#916;4 androstendiona &#40;VN&#58; 0 4-3&#44;3 ng&#47;ml&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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ORIGINAL BREVE
Síndrome de insulinorresistencia severa tipo A debido a mutación del gen del receptor de insulina
Severe type A insulin resistance syndrome due to a mutation in the insulin receptor gene
P. Rosa,b, E. Colino-Alcola, V. Grassoc, F. Barbettic,d, J. Argenteb,e,f,
Autor para correspondencia
argentefen@terra.es
jesus.argente@uam.es

Autor para correspondencia.
a Servicio de Pediatría y Unidad de Endocrinología Pediátrica, Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda, Majadahonda, Madrid, España
b Departamento de Pediatría, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España
c Bambino Gesù Children's Hospital, IRCCS, Roma, Italia
d Department of Experimental Medicine and Surgery, University of Tor Vergata, Roma, Italia
e Servicio de Endocrinología y Servicio de Pediatría, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Instituto de Investigación La Princesa, Madrid, España
f CIBER Fisiopatología Obesidad y Nutrición (CIBERobn), Instituto de Salud Carlos III, Madrid España
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dependiendo de la disfunci&#243;n del receptor&#58; s&#237;ndrome de insulinorresistencia tipo A &#40;MIM 147670&#41;&#44; caracterizado por resistencia extrema a la insulina&#44; acantosis nigricans e hiperandrogenismo&#44; sin asociar obesidad ni lipoatrofia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#59; s&#237;ndrome de Donohue o Leprechaunismo &#40;SD&#59; MIM 246200&#41;&#44; y el s&#237;ndrome de Rabson-Mendenhall &#40;SRM&#59; MIM 262190&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1-3</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos un caso de resistencia insul&#237;nica monog&#233;nica tipo A&#44; enfatizando la importancia del estudio molecular&#44; tanto para el mejor conocimiento de la patog&#233;nesis y la relaci&#243;n genotipo-fenotipo&#44; como para la futura optimizaci&#243;n del tratamiento&#46; Destacamos la elevada morbilidad de este s&#237;ndrome&#44; a pesar de encuadrarse dentro del espectro m&#225;s leve de los s&#237;ndromes gen&#233;ticos de resistencia extrema a la insulina&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Paciente y m&#233;todos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adolescente de 12 a&#241;os y 8 meses&#44; remitida desde Dermatolog&#237;a por hiperinsulinismo basal &#40;231<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;U&#47;ml&#41;&#46; Natural de China y adoptada a los 9 meses de edad&#44; desconoci&#233;ndose antecedentes familiares y personales&#46; Refer&#237;a episodios frecuentes de debilidad&#44; temblor&#44; palidez y sensaci&#243;n de hambre cuando espaciaba la ingesta m&#225;s de 3-4 h&#44; con recuperaci&#243;n inmediata tras la ingesta&#44; pero nunca se determin&#243; la glucemia&#46; No asociaba cl&#237;nica cardinal de diabetes&#46; Inici&#243; pubertad a los 10 a&#241;os&#44; con progresi&#243;n normal de caracteres sexuales y sangrado vaginal &#250;nico a los 11 a&#241;os y 6 meses&#44; con amenorrea secundaria desde entonces&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el examen f&#237;sico presentaba&#58; talla de 160<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm &#40;&#43;0&#44;7 DE&#41;&#44; peso de 58&#44;8 Kg &#40;&#43;0&#44;8 DE&#41; e IMC de 22&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;&#43;1&#44;2 DE&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; Mostraba acantosis nigricans manifiesta en cuello&#44; axilas e ingles &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; estadio Tanner con pubarquia 5&#44; hipoplasia mamaria bilateral&#44; m&#225;s marcada en mama derecha &#40;S3 derecha&#59; S4 izquierda&#41; y clitoromegalia &#40;1&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm de longitud&#41;&#46; No se evidenci&#243; hirsutismo&#44; hipertrofia muscular ni lesiones en la mucosa oral&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la anal&#237;tica mostraba glucemia basal de 95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#44; insulinemia basal de 266<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;ml e hiperandrogenismo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; La HbA1c y la glucemia en la sobrecarga oral de glucosa indicaron diabetes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; El resto de las determinaciones anal&#237;ticas fueron normales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; La edad &#243;sea fue de 14 a&#241;os &#40;Greulich &#38; Pyle&#41; y en la ecograf&#237;a p&#233;lvica se objetivaron ovarios sim&#233;tricos de tama&#241;o aumentado &#40;20 y 25 cc&#41;&#44; junto con estroma central paucifolicular compatible con poliquistosis ov&#225;rica&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se estudiaron en el ADN de leucocitos de sangre perif&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> los 22 exones del gen INS-R&#44; utilizando cebadores espec&#237;ficos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7-9</span></a>&#44; con secuenciaci&#243;n directa &#40;3700 ABI&#41;&#46; Se detect&#243; una mutaci&#243;n&#44; en heterocigosis&#44; en el residuo 1131 &#40;1158 si se incluye el p&#233;ptido se&#241;al&#41; del dominio tirosincinasa del ex&#243;n 19 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; ya descrita como patog&#233;nica en un paciente con SRM como heterocigoto compuesto&#44; as&#237; como en un paciente con resistencia a la insulina tipo A descrita por Kishimoto et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; Al tratarse de una ni&#241;a adoptada&#44; carecemos de estudio gen&#233;tico de sus padres biol&#243;gicos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inici&#243; tratamiento con metformina &#40;800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a por mala tolerancia a la dosis de 1&#46;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; asociado a fraccionamiento de la ingesta de hidratos de carbono en 5 comidas&#44; objetiv&#225;ndose regular control metab&#243;lico &#40;HbA1c en torno a 6&#44;2-6&#44;3&#37;&#41;&#44; persistiendo hiperglucemias &#40;hasta 240<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl a las 2 h tras la ingesta&#41; y cl&#237;nica ocasional de hipoglucemia &#40;glucemia capilar de 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41;&#46; Recuper&#243; la menstruaci&#243;n al mes y medio de tratamiento&#44; con ciclos de 30-35 d&#237;as&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Discusi&#243;n</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Ins-R es una glucoprote&#237;na de superficie compuesta por 4 subunidades&#58; 2 extracelulares &#40;&#945;&#41; y 2 intracelulares &#40;&#946;&#41;&#46; Cualquier defecto en su funci&#243;n puede ser responsable de s&#237;ndromes de resistencia extrema a la insulina&#44; como ocurre en este caso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque desconocemos la prevalencia global de mutaciones del gen del Ins-R&#44; algunos autores indican la posibilidad de estimaci&#243;n indirecta a partir de la incidencia de leprechaunismo&#44; estableciendo un m&#237;nimo estimado de 1&#58;1&#46;000-1&#58;2&#46;000 para la frecuencia de alelos mutados en la poblaci&#243;n general de EE&#46; UU&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Habitualmente&#44; las mutaciones bial&#233;licas del Ins-R humano se asocian t&#237;picamente a 2 s&#237;ndromes de resistencia a la insulina&#58; el SD&#44; tambi&#233;n conocido como leprechaunismo&#44; y el SRM&#44; ambos caracterizados por retraso de crecimiento intrauterino y posnatal&#44; dismorfia facial&#44; acantosis nigricans&#44; hiperinsulinismo con hipoglucemia de ayuno e hiperglucemia posprandial&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome de IR tipo A se relaciona con mutaciones dominantes inactivadoras en el gen del Ins-R&#44; localizadas en el dominio tirosincinasa del mismo&#44; como la mutaci&#243;n en heterocigosis detectada en nuestro caso&#44; aunque tambi&#233;n est&#225;n descritas mutaciones bial&#233;licas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;13</span></a>&#46; No obstante&#44; aunque el fenotipo cl&#237;nico de los pacientes con s&#237;ndromes monog&#233;nicos de resistencia a la insulina parece anticipar la diana del defecto molecular en el Ins-R&#44; existe una considerable heterogeneidad&#46; As&#237;&#44; en pacientes con IR tipo A existe variabilidad en el grado de resistencia a la insulina y evoluci&#243;n cl&#237;nica&#44; siendo aquellos con mutaciones en la subunidad &#945; o mutaciones homocig&#243;ticas en la subunidad &#946; los que tienden a tener fenotipos de mayor severidad<span class="elsevierStyleBold">&#46;</span> Por el contrario&#44; mutaciones en heterocigosis en la subunidad &#946;&#44; como ocurre en nuestro caso&#44; parecen predecir una menor severidad cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;9</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el genotipo en el locus del receptor de insulina parece ser el mayor determinante del fenotipo&#44; no siempre explica las manifestaciones cl&#237;nicas&#59; se sospecha que factores ambientales &#40;alimentaci&#243;n&#44; ejercicio&#41; influyan en la expresi&#243;n cl&#237;nica&#46; Es probable que otros genes tengan tambi&#233;n un impacto en la modulaci&#243;n de estos s&#237;ndromes cl&#237;nicos de resistencia extrema la insulina&#44; como se ha indicado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mutaci&#243;n Arg1131Trp&#44; detectada en nuestro caso&#44; afecta al primer residuo de arginina del bucle catal&#237;tico del Ins-R&#44; residuo amino&#225;cido universalmente conservado en todas la proteincinasas y crucial para su actividad catal&#237;tica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Dicha mutaci&#243;n&#44; pero con distinto cambio de amino&#225;cido &#40;Gln<span class="elsevierStyleSup">1131</span>&#59; R1131Q&#41;&#44; ha sido descrita por Kishimoto et al&#46;&#44; confirmando su repercusi&#243;n funcional y demostrando que es responsable de una disminuci&#243;n significativa de la capacidad de autofosforilaci&#243;n del receptor y&#44; por tanto&#44; de la actividad tirosincinasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Se han identificado diversas mutaciones en el bucle catal&#237;tico del Ins-R&#44; alterando directamente la actividad tirosincinasa del receptor y siendo responsables de algunos de los s&#237;ndromes monog&#233;nicos de insulinorresistencia en sus distintas expresiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;15-18</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones en el dominio tirosincinasa inhiben tambi&#233;n la endocitosis del receptor mutado&#44; principal mecanismo de aclaramiento de insulina&#44; lo que explica&#44; parcialmente&#44; el incremento de los niveles de insulina en estos pacientes&#46; Adem&#225;s&#44; la deficiente actividad tirosincinasa del receptor mutado explica la resistencia a la regulaci&#243;n a la baja del receptor inducida por la insulina&#44; proceso que requiere igualmente la integridad del mecanismo de endocitosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con la aparente levedad del s&#237;ndrome de IR tipo A&#44; hay que destacar que la mayor&#237;a de los pacientes descritos en la literatura presentan diabetes en el momento de diagn&#243;stico&#44; como en el caso que describimos&#44; asociando una alta morbimortalidad evolutivamente&#46; As&#237;&#44; en el grupo de pacientes descrito por Musso et al&#46;&#44; 6 de los 8 pacientes con IR tipo A ten&#237;an diabetes al diagn&#243;stico y 7 de los 8 pacientes descritos presentaban diversos grados de retinopat&#237;a&#44; nefropat&#237;a y&#47;o neuropat&#237;a a los 30 a&#241;os de evoluci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Aunque la mayor&#237;a de los casos asocian dislipidemia&#44; nuestra paciente carec&#237;a de ella &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los pacientes mantienen un mal control metab&#243;lico a pesar del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Como la mayor&#237;a de los tratamientos disponibles son insatisfactorios&#44; se han ensayado terapias alternativas &#40;IGF-I o leptina recombinante humana&#41; con resultados no concluyentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;19&#44;20</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; comunicamos un caso infrecuente de s&#237;ndrome de insulinorresistencia severo tipo A&#44; asociado a una mutaci&#243;n en el dominio tirosincinasa del Ins-R&#44; crucial para su funcionalidad&#46; Profundizar en el estudio molecular de los s&#237;ndromes gen&#233;ticos de resistencia insul&#237;nica es relevante&#44; ya que el pron&#243;stico y la supervivencia van unidos a la funci&#243;n residual del receptor&#44; pudiendo permitir el desarrollo de nuevas dianas terap&#233;uticas&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Financiaci&#243;n</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CIBER de Fisiopatolog&#237;a de la Obesidad y Nutrici&#243;n &#40;CIBERobn&#41;&#44; del Instituto de Salud Carlos III&#44; Fondo de Investigaci&#243;n Sanitaria &#40;FIS&#44; PI09&#47;91060 y PI10&#47;00747&#41;&#44; Fundaci&#243;n Endocrinolog&#237;a y Nutrici&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Conflicto de intereses</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">6&#44;5 &#40;IFCC&#58; 47&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Insulinemia &#40;&#956;UI&#47;ml&#41; &#40;VN&#58; 0-25&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">257&#47;266&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;772&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CT &#40;VN&#58; 130&#44;0-200&#44;0 mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">151&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HDL-C &#40;VN&#58; 45&#44;0-90&#44;0 mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">86&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">LDL-C &#40;VN&#58; 70&#44;0-160&#44;0 mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Triglic&#233;ridos &#40;VN&#58; 30-200 mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">77&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Testosterona total &#40;VN&#58; 14-76 ng&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">349&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#205;ndice andr&#243;genos libres &#40;VN &#60; 4&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">49&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#916;4 androstendiona &#40;VN&#58; 0 4-3&#44;3 ng&#47;ml&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#62; 10 &#40;0&#44;4-3&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">17 OHP progesterona &#40;VN &#60; 2 ng&#47;ml&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">DHEAS &#40;VN&#58; 35-430 &#956;g&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">SHBG &#40;VN&#58; 18-114 nmol&#47;l&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">FSH &#40;mU&#47;ml&#41; y LH &#40;mUI&#47;ml&#41;&#59; 17&#946;Estradiol &#40;pg&#47;ml&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;7 y 6&#44;4&#59; 44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 16954033
Idioma original: Español
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año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 45 15 60
2024 Octubre 437 73 510
2024 Septiembre 402 71 473
2024 Agosto 496 96 592
2024 Julio 587 65 652
2024 Junio 459 76 535
2024 Mayo 625 100 725
2024 Abril 648 89 737
2024 Marzo 608 57 665
2024 Febrero 564 57 621
2024 Enero 542 51 593
2023 Diciembre 600 41 641
2023 Noviembre 583 82 665
2023 Octubre 526 55 581
2023 Septiembre 419 61 480
2023 Agosto 327 47 374
2023 Julio 378 61 439
2023 Junio 430 63 493
2023 Mayo 500 56 556
2023 Abril 422 40 462
2023 Marzo 372 79 451
2023 Febrero 317 59 376
2023 Enero 322 63 385
2022 Diciembre 257 65 322
2022 Noviembre 409 76 485
2022 Octubre 334 92 426
2022 Septiembre 339 88 427
2022 Agosto 334 95 429
2022 Julio 225 75 300
2022 Junio 258 62 320
2022 Mayo 340 102 442
2022 Abril 359 66 425
2022 Marzo 362 92 454
2022 Febrero 336 42 378
2022 Enero 370 46 416
2021 Diciembre 265 91 356
2021 Noviembre 320 75 395
2021 Octubre 297 103 400
2021 Septiembre 274 85 359
2021 Agosto 267 86 353
2021 Julio 299 64 363
2021 Junio 293 71 364
2021 Mayo 310 69 379
2021 Abril 736 186 922
2021 Marzo 479 87 566
2021 Febrero 371 51 422
2021 Enero 320 54 374
2020 Diciembre 311 38 349
2020 Noviembre 369 70 439
2020 Octubre 395 69 464
2020 Septiembre 258 60 318
2020 Agosto 271 47 318
2020 Julio 380 43 423
2020 Junio 351 39 390
2020 Mayo 376 56 432
2020 Abril 225 24 249
2020 Marzo 207 27 234
2020 Febrero 338 27 365
2020 Enero 274 30 304
2019 Diciembre 253 31 284
2019 Noviembre 370 14 384
2019 Octubre 448 27 475
2019 Septiembre 458 37 495
2019 Agosto 273 46 319
2019 Julio 301 33 334
2019 Junio 302 42 344
2019 Mayo 516 49 565
2019 Abril 321 62 383
2019 Marzo 229 49 278
2019 Febrero 155 48 203
2019 Enero 162 28 190
2018 Diciembre 131 50 181
2018 Noviembre 209 39 248
2018 Octubre 225 24 249
2018 Septiembre 145 28 173
2018 Agosto 43 0 43
2018 Julio 19 0 19
2018 Junio 46 0 46
2018 Mayo 25 0 25
2018 Abril 123 0 123
2018 Marzo 146 0 146
2018 Febrero 122 0 122
2018 Enero 119 0 119
2017 Diciembre 107 0 107
2017 Noviembre 155 0 155
2017 Octubre 153 0 153
2017 Septiembre 148 0 148
2017 Agosto 159 0 159
2017 Julio 188 4 192
2017 Junio 182 69 251
2017 Mayo 221 52 273
2017 Abril 225 39 264
2017 Marzo 276 57 333
2017 Febrero 415 69 484
2017 Enero 182 33 215
2016 Diciembre 168 15 183
2016 Noviembre 287 40 327
2016 Octubre 292 57 349
2016 Septiembre 376 91 467
2016 Agosto 385 50 435
2016 Julio 142 38 180
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