Original breve
Encefalopatía hiperamoniémica inducida por ácido valproico en un neonato. Tratamiento con ácido carglúmico
Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy in a neonate: Treatment with carglumic acid
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La encefalopatía hiperamoniémica inducida por ácido valproico (EHV) es una entidad inusual (< 1/10.000) pero grave y que puede llevar al fallecimiento del paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. El principal mecanismo fisiopatológico implicado en su desarrollo es el incremento progresivo de los niveles sanguíneos de amonio, provocando un cuadro consistente en vómitos, disminución del nivel de consciencia con progresión a coma, déficits neurológicos focales e incremento de la frecuencia de convulsiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. No se ha demostrado que la incidencia y la gravedad del cuadro esté relacionada con los niveles sanguíneos de AV, pues en la mayoría de los casos publicados los niveles estaban en rango terapéutico, aunque parece que la politerapia antiepiléptica (fenobarbital, fenitoína y AV) puede ser un factor inductor de EHV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento consiste en la retirada del AV y en el control de los niveles de amonio para evitar su neurotoxicidad, especialmente en neonatos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. El N-carbamilglutamato (NCG) o ácido carglúmico es un análogo sintético del N-acetilglutamato (NAG), uno de los cofactores necesarios para el correcto funcionamiento del ciclo de la urea. El NCG está indicado en el tratamiento de la hiperamoniema secundaria al déficit de N-acetilglutamato-sintetasa (NAGS), si bien se ha empleado en el tratamiento de otras causas de hiperamoniemia como la EHV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos el caso de un neonato con EHV que se trató de forma satisfactoria con NCG, además de otras medidas frente a la hiperamoniemia.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Caso clínico</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neonato varón de 20 días de vida, ingresado por fractura craneal y hematoma subdural secundario a traumatismo occipital, sin antecedentes familiares de metabolopatías ni consanguinidad. Gestación a término y parto sin incidencias, Apgar 9/10. En la exploración general a su ingreso, destacaba la presencia de cefalohematoma parietal izquierdo y en la exploración neurológica únicamente tendencia al sueño (Glasgow 13/15). La tomografía computarizada (TC) craneal mostró fracturas craneales múltiples con comportamiento diastásico, hematoma subdural derecho extenso y colecciones subgaleales parietales izquierdas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). A las 24 h del ingreso, presentó crisis parciales que cedieron con fenobarbital (bolo 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg, mantenimiento 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/día) y midazolam. Presentó un nuevo episodio consistente en una crisis parcial secundariamente generalizada y prolongada, por lo que se asoció tratamiento con AV (bolo 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg mantenimiento 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/h). El electroencefalograma (EEG) al ingreso fue normal, si bien tras las crisis comiciales se constató actividad focal en regiones posteriores del hemisferio derecho, coincidentes con la localización del hematoma subdural (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>A). A las 48 h de tratamiento con AV, el paciente comenzó con disminución del nivel de consciencia, menor motilidad espontánea y marcada hipotonía e hiporreflexia. A la exploración no presentaba signos de hipertensión intracraneal y la TC craneal de control no reveló cambios. Un nuevo EEG mostró actividad cerebral enlentecida, de bajo voltaje y generalizada, compatible con edema cerebral (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>B). Los niveles de fenobarbital eran normales y los de AV estaban ligeramente elevados (104,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/ml). La analítica básica (hemograma, ionograma, pruebas hepáticas) fue normal y en la gasometría presentaba alcalosis respiratoria. Los niveles séricos de amonio eran de 398<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol/l. Ante este hallazgo, se decide suspender el AV e iniciar tratamiento con ácido carglúmico (inicio 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg, mantenimiento 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h por vía oral) y carnitina (25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h por vía oral). A las 5 h, dado que los niveles de amonio bajaban lentamente (374<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol/l), se adicionó fenilbutirato (125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h) y L-arginina (600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/día), ambos por vía oral. A las 10 h, los niveles de amonio habían descendido a la mitad (182<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol/l) y los niveles de AV estaban en rango normal (69,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/ml). A las 18 h, los niveles de amonio eran normales (102<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol/l) y el paciente presentaba franca mejoría, suspendiéndose la medicación frente a la hiperamoniemia. Se realizó realizar un cribado ampliado de metabolopatías en sangre de talón, que resultó normal. En el seguimiento ambulatorio posterior, la evolución ha sido satisfactoria, retirándose el fenobarbital a los 4 meses de edad y mostrando al año de vida un desarrollo psicomotor normal, sin nuevos episodios convulsivos.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Discusión</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el tratamiento de las convulsiones neonatales ha cambiado poco en las últimas décadas, sigue siendo un tema controvertido, al no existir guías basadas en la evidencia para su manejo. En general, hay consenso en cuanto al uso del fenobarbital como fármaco de primera línea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, seguido de fenitoína y benzodiacepinas. Están empezando ya a publicarse experiencias con nuevos fármacos, como el topiramato o el levetiracetam<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. El AV se utiliza también como segunda línea de tratamiento, tras el fracaso del fenobarbital, con buenos resultados, aunque se recomienda emplear con cautela dada la poca experiencia de su uso en Neonatología<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,10</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EHV es una entidad grave e inusual, especialmente en neonatos. El principal mecanismo fisiopatológico implicado en su desarrollo parece ser el incremento de los niveles sanguíneos de amonio, provocando un cuadro clínico agudo o subagudo consistente en vómitos y disminución del nivel de consciencia que progresa hacia coma y que puede asociarse a déficits neurológicos focales e incremento de las convulsiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El amonio es un compuesto altamente tóxico para el sistema nervioso central, pues difunde libremente a través de la barrera hematoencefálica, alcanzando concentraciones superiores a las sanguíneas. El cerebro en desarrollo es mucho más susceptible a los efectos deletéreos del amonio que en el adulto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Su toxicidad está relacionada con la elevación del glutamato extracelular y el desarrollo de edema cerebral e hipertensión intracraneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. El ciclo de la urea es la principal vía metabólica para su eliminación, transformándolo en urea que será excretada por el riñón.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se postulan varios mecanismos por los que el AV y sus metabolitos pueden causar hiperamoniemia. A nivel renal, de forma directa, por estimulación de la glutaminasa renal y a nivel hepático, de forma indirecta, por inhibición de la NAGS, produciendo depleción de NAG, cofactor necesario para el funcionamiento de la carbamil fosfato sintetasa (CPS-1), primera enzima del ciclo de la urea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. También ocasionan depleción de los niveles de carnitina, alterando la betaoxidación de los ácidos grasos y reduciendo los niveles de acetil CoA, necesario para la formación de NAG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque recientemente se describe una correlación positiva entre los niveles de amonio y las dosis y niveles séricos de AV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, no se ha encontrado una relación significativa entre la dosis diaria de AV y la aparición y gravedad de EHV, estando los niveles de AV en rango terapéutico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> o infraterapéutico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> en la mayoría de los casos publicados. Por otro lado, se han observado elevaciones leves de los niveles de amonio en pacientes a tratamiento con AV y asintomáticos, a los que no es necesario retirar el fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Por lo tanto, no parece indicada la monitorización de los niveles de amonio en todos los pacientes con AV, pero sí en aquellos que comiencen con clínica neurológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen varios factores asociados al desarrollo de EHV, destacando la politerapia y el déficit de ornitin transcarbamilasa (OTC) y carnitina. Existen fármacos antiepilépticos como el fenobarbital, la fenitoína, carbamacepina y topiramato que aumentan la toxicidad del AV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. El déficit de OTC (enfermedad ligada al X) es la causa heredada más frecuente de hiperamoniemia. Los varones homocigotos fallecen generalmente en el periodo neonatal; sin embargo, las mujeres heterocigotas pueden ser asintomáticas y el AV inducir en ellas hiperamoniemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la EHV consiste en la retirada del fármaco y el control de los niveles de amonio para evitar la neurotoxicidad, mediante el empleo de carnitina y N-carbamilglutamato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. El NCG, análogo sintético del NAG, está indicado para el tratamiento de la hiperamoniema secundaria al déficit de NAGS, si bien se ha empleado en otras causas de hiperamoniemia (acidemias orgánicas, trastornos de betaoxidación) e hiperamoniemias de etiología desconocida, con buenos resultados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,17</span></a>. Respecto a su uso en la EHV, se describen 2 casos en adolescentes en los que se retiró el AV y fueron tratados exitosamente con NCG durante 24-48 h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> y, recientemente, un nuevo caso en un preescolar tratado durante 2 meses con NCG, mientras se disminuía progresivamente la dosis de AV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos este caso por lo inusual y por su dificultad diagnóstica. Por otro lado, transmitir que aunque la EHV es una afección infrecuente, debe ser considerada en todo neonato tratado con AV que presente un deterioro inexplicable de su nivel de consciencia. Pensamos que, en nuestro caso, pudo ser un factor asociado la politerapia, descartándose otras posibles causas de hiperamoniemia. Finalmente, destacar la eficacia terapéutica de la retirada del AV, junto con el empleo del NCG combinado con otros fármacos, en la normalización de los niveles de amonio, llevando a la reversibilidad total del cuadro y la ausencia de secuelas a corto y medio plazo.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Conflicto de intereses</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres377108" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec356170" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres377107" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec356169" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Caso clínico" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Discusión" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2013-05-08" "fechaAceptado" => "2013-09-23" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec356170" "palabras" => array:5 [ 0 => "Valproico" 1 => "Hiperamoniemia" 2 => "Neonato" 3 => "Efecto adverso" 4 => "Ácido carglúmico ;" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec356169" "palabras" => array:6 [ 0 => "Valproate" 1 => "Hyperammonemia" 2 => "Newborn" 3 => "Adverse effect" 4 => "Carglumic acid" 5 => "Infant" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La encefalopatía hiperamoniémica inducida por ácido valproico (EHV) es una entidad grave e inusual. Para su diagnóstico, precisa un elevado índice de sospecha, pues resulta reversible con la retirada del fármaco y el tratamiento precoz de la hiperamoniemia. Presentamos el caso de un neonato tratado con valproico (AV) por convulsiones refractarias, que desarrolló una EHV grave que revirtió con la retirada del AV y el tratamiento con ácido carglúmico, junto con otras medidas para control de la hiperamoniemia.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy (VHE) is an unusual and serious complication of valproate (VA) treatment. When an early diagnosis is made, it can be reversed with VA withdrawal and early treatment for hyperammonemia. We describe the case of a 20 days old male, who developed a serious VHE after receiving VA for refractory neonatal seizures. 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 31 | 13 | 44 |
| 2024 Octubre | 259 | 42 | 301 |
| 2024 Septiembre | 212 | 47 | 259 |
| 2024 Agosto | 217 | 56 | 273 |
| 2024 Julio | 199 | 39 | 238 |
| 2024 Junio | 231 | 44 | 275 |
| 2024 Mayo | 230 | 51 | 281 |
| 2024 Abril | 241 | 54 | 295 |
| 2024 Marzo | 253 | 61 | 314 |
| 2024 Febrero | 201 | 70 | 271 |
| 2024 Enero | 215 | 31 | 246 |
| 2023 Diciembre | 191 | 41 | 232 |
| 2023 Noviembre | 225 | 51 | 276 |
| 2023 Octubre | 300 | 55 | 355 |
| 2023 Septiembre | 168 | 37 | 205 |
| 2023 Agosto | 134 | 27 | 161 |
| 2023 Julio | 126 | 37 | 163 |
| 2023 Junio | 133 | 41 | 174 |
| 2023 Mayo | 243 | 35 | 278 |
| 2023 Abril | 115 | 29 | 144 |
| 2023 Marzo | 150 | 33 | 183 |
| 2023 Febrero | 142 | 34 | 176 |
| 2023 Enero | 134 | 44 | 178 |
| 2022 Diciembre | 107 | 47 | 154 |
| 2022 Noviembre | 159 | 81 | 240 |
| 2022 Octubre | 181 | 68 | 249 |
| 2022 Septiembre | 185 | 62 | 247 |
| 2022 Agosto | 134 | 85 | 219 |
| 2022 Julio | 109 | 66 | 175 |
| 2022 Junio | 117 | 66 | 183 |
| 2022 Mayo | 135 | 57 | 192 |
| 2022 Abril | 154 | 52 | 206 |
| 2022 Marzo | 168 | 77 | 245 |
| 2022 Febrero | 136 | 44 | 180 |
| 2022 Enero | 182 | 72 | 254 |
| 2021 Diciembre | 157 | 76 | 233 |
| 2021 Noviembre | 197 | 63 | 260 |
| 2021 Octubre | 153 | 69 | 222 |
| 2021 Septiembre | 117 | 55 | 172 |
| 2021 Agosto | 89 | 80 | 169 |
| 2021 Julio | 209 | 66 | 275 |
| 2021 Junio | 134 | 54 | 188 |
| 2021 Mayo | 126 | 68 | 194 |
| 2021 Abril | 695 | 139 | 834 |
| 2021 Marzo | 163 | 81 | 244 |
| 2021 Febrero | 131 | 48 | 179 |
| 2021 Enero | 146 | 51 | 197 |
| 2020 Diciembre | 128 | 49 | 177 |
| 2020 Noviembre | 113 | 28 | 141 |
| 2020 Octubre | 128 | 24 | 152 |
| 2020 Septiembre | 109 | 32 | 141 |
| 2020 Agosto | 116 | 35 | 151 |
| 2020 Julio | 122 | 43 | 165 |
| 2020 Junio | 84 | 33 | 117 |
| 2020 Mayo | 138 | 26 | 164 |
| 2020 Abril | 85 | 19 | 104 |
| 2020 Marzo | 72 | 27 | 99 |
| 2020 Febrero | 99 | 15 | 114 |
| 2020 Enero | 81 | 20 | 101 |
| 2019 Diciembre | 145 | 25 | 170 |
| 2019 Noviembre | 98 | 30 | 128 |
| 2019 Octubre | 122 | 19 | 141 |
| 2019 Septiembre | 107 | 31 | 138 |
| 2019 Agosto | 180 | 28 | 208 |
| 2019 Julio | 117 | 27 | 144 |
| 2019 Junio | 142 | 34 | 176 |
| 2019 Mayo | 347 | 22 | 369 |
| 2019 Abril | 274 | 45 | 319 |
| 2019 Marzo | 125 | 18 | 143 |
| 2019 Febrero | 110 | 26 | 136 |
| 2019 Enero | 97 | 15 | 112 |
| 2018 Diciembre | 199 | 27 | 226 |
| 2018 Noviembre | 164 | 28 | 192 |
| 2018 Octubre | 167 | 19 | 186 |
| 2018 Septiembre | 86 | 13 | 99 |
| 2018 Agosto | 6 | 0 | 6 |
| 2018 Julio | 12 | 0 | 12 |
| 2018 Junio | 11 | 0 | 11 |
| 2018 Mayo | 15 | 0 | 15 |
| 2018 Abril | 76 | 0 | 76 |
| 2018 Marzo | 67 | 0 | 67 |
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| 2018 Enero | 41 | 0 | 41 |
| 2017 Diciembre | 79 | 0 | 79 |
| 2017 Noviembre | 68 | 0 | 68 |
| 2017 Octubre | 56 | 0 | 56 |
| 2017 Septiembre | 55 | 0 | 55 |
| 2017 Agosto | 53 | 0 | 53 |
| 2017 Julio | 68 | 0 | 68 |
| 2017 Junio | 77 | 17 | 94 |
| 2017 Mayo | 129 | 13 | 142 |
| 2017 Abril | 56 | 21 | 77 |
| 2017 Marzo | 98 | 8 | 106 |
| 2017 Febrero | 273 | 4 | 277 |
| 2017 Enero | 99 | 6 | 105 |
| 2016 Diciembre | 129 | 11 | 140 |
| 2016 Noviembre | 258 | 16 | 274 |
| 2016 Octubre | 236 | 29 | 265 |
| 2016 Septiembre | 244 | 41 | 285 |
| 2016 Agosto | 233 | 36 | 269 |
| 2016 Julio | 100 | 42 | 142 |
| 2016 Febrero | 2 | 51 | 53 |
| 2016 Enero | 0 | 45 | 45 |
| 2015 Diciembre | 3 | 38 | 41 |
| 2015 Noviembre | 2 | 41 | 43 |
| 2015 Octubre | 14 | 44 | 58 |
| 2015 Agosto | 8 | 30 | 38 |
| 2015 Julio | 6 | 18 | 24 |
| 2015 Junio | 4 | 11 | 15 |
| 2015 Mayo | 30 | 15 | 45 |
| 2015 Abril | 4 | 23 | 27 |
| 2015 Marzo | 6 | 40 | 46 |
| 2015 Febrero | 7 | 42 | 49 |
| 2015 Enero | 1 | 3 | 4 |
| 2014 Diciembre | 2 | 0 | 2 |
| 2014 Noviembre | 3 | 1 | 4 |
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