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La mayor&#237;a de ellos son end&#233;micos&#46; Sus datos epidemiol&#243;gicos y la circulaci&#243;n de serogrupos var&#237;an seg&#250;n las &#225;reas geogr&#225;ficas&#44; y todos ellos pueden producir epidemias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las cepas del serogrupo B que causan enfermedad invasiva son m&#225;s diversas gen&#233;ticamente que las de otros serogrupos&#46; La infecci&#243;n por meningococo B es la principal causa de enfermedad invasiva en pa&#237;ses desarrollados&#44; en los que lactantes y adolescentes son las poblaciones m&#225;s vulnerables a presentar las formas m&#225;s graves de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Epidemiolog&#237;a y carga de la enfermedad</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Distribuci&#243;n geogr&#225;fica y estacional</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor parte de los casos de enfermedad meningoc&#243;cica suceden durante el invierno y el inicio de la primavera<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;7</span></a>&#46; La epidemiolog&#237;a de la enfermedad var&#237;a seg&#250;n el &#225;rea geogr&#225;fica y el serogrupo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; El serogrupo A es responsable de las grandes epidemias en &#193;frica&#44; mientras que los grupos B y C predominan en pa&#237;ses industrializados&#44; siendo los responsables de la mayor&#237;a de los casos en Europa y el continente americano&#46; El serogrupo W135 provoca epidemias como la de Arabia Saud&#237; y&#44; a finales del 2012&#44; ha sido motivo de un n&#250;mero importante de casos en pa&#237;ses del cintur&#243;n africano y en Argentina y Chile<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El serogrupo Y es la causa m&#225;s com&#250;n de enfermedad meningoc&#243;cica en Estados Unidos y Colombia&#44; y es muy frecuente en Canad&#225; e Israel&#46; El serogrupo Y ha producido epidemias en Ghana y alg&#250;n otro pa&#237;s africano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La raz&#243;n de la distinta distribuci&#243;n de los serogrupos a nivel mundial es desconocida&#44; aunque las diferencias inmunitarias en la poblaci&#243;n y los factores ambientales desempe&#241;an un papel fundamental&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Situaci&#243;n de la enfermedad meningoc&#243;cica en Europa</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n datos del European Centre for Disease Prevention and Control &#40;ECDC&#41;&#44; la incidencia de la enfermedad meningoc&#243;cica en Europa oscila entre 0&#44;13 y 3&#44;37 casos por 100&#46;000 habitantes &#40;a&#241;o 2009&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Los serogrupos que han predominado en la &#250;ltima d&#233;cada del siglo XX en Europa han sido el B y el C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; No obstante&#44; en la &#250;ltima d&#233;cada&#44; la incidencia de enfermedad meningoc&#243;cica invasiva ha mostrado una reducci&#243;n importante&#44; debido a la incorporaci&#243;n de las vacunas antimeningoc&#243;cicas conjugadas C en el calendario de vacunaci&#243;n infantil sistem&#225;tica en muchos pa&#237;ses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> &#40;de 1&#44;9 por 100&#46;000 habitantes a 0&#44;92 por 100&#46;000 habitantes&#41;&#46; Por ello&#44; el serogrupo B es el que actualmente predomina en Europa&#46; Este serogrupo suele causar ondas epid&#233;micas de ciclo largo&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia de la enfermedad meningoc&#243;cica var&#237;a con la edad&#44; con las tasas m&#225;s altas en lactantes&#44; seguidos de los adolescentes y los adultos j&#243;venes&#46; Seg&#250;n datos del 2009&#44; en Europa la incidencia en lactantes fue de 15&#44;9 casos por 100&#46;000 habitantes&#44; seguida por la de los ni&#241;os entre 1 y 4 a&#241;os &#40;5&#44;4 por 100&#46;000 habitantes&#41; y los adolescentes de 15-19 a&#241;os &#40;2&#44;0 por 100&#46;000 habitantes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;4</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El serogrupo B es el causante de la mayor parte de los casos de esta enfermedad en Europa&#46; De los casos notificados de 2009 de los que se dispon&#237;a del grupo capsular &#40;en total el 88&#37;&#41;&#44; el 71&#37; fue producido por el serogrupo B &#40;particularmente en aquellos pa&#237;ses que introdujeron vacunas conjugadas para el serogrupo C&#41;&#44; el 13&#37; por el serogrupo C y el 4&#37; por el serogrupo Y&#46; Entre 1993 y 1996 el serogrupo B ya hab&#237;a sido causante del 68&#37; de los casos declarados en Europa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;4&#44;11</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la distribuci&#243;n por serogrupos seg&#250;n la edad&#44; gran parte de los casos producidos por el serogrupo B afectan a ni&#241;os peque&#241;os&#46; El an&#225;lisis de 4&#46;435 casos de enfermedad meningoc&#243;cica invasiva comunicados en Inglaterra y Gales durante 4 a&#241;os &#40;2006-2010&#41; mostr&#243; que el 58&#37; de los casos producidos por el serogrupo B ocurr&#237;an en ni&#241;os menores de 5 a&#241;os y que&#44; en este grupo de edad&#44; el serogrupo B era claramente mayoritario&#44; siendo el responsable del 94&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Situaci&#243;n de la enfermedad meningoc&#243;cica en Espa&#241;a</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro pa&#237;s&#44; la enfermedad meningoc&#243;cica es de declaraci&#243;n obligatoria&#44; urgente e individual&#44; y se registra por la Red Nacional de Vigilancia Epidemiol&#243;gica mediante la notificaci&#243;n al Sistema de Enfermedades de Declaraci&#243;n Obligatoria &#40;EDO&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n datos publicados en los boletines epidemiol&#243;gicos semanales&#44; durante el periodo de 2006-2007 la tasa de incidencia de casos declarados &#40;casos confirmados y sospechosos no confirmados&#41; fue de 1&#44;37 por 100&#46;000 habitantes&#44; y descendi&#243; a 1&#44;21 por 100&#46;000 habitantes en 2010<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; Sin embargo&#44; aunque se han observado importantes reducciones en las tasas de hospitalizaci&#243;n y mortalidad por esta enfermedad durante los &#250;ltimos a&#241;os&#44; su morbimortalidad contin&#250;a siendo importante en menores de 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diferencias entre las tasas de incidencia en las distintas comunidades aut&#243;nomas&#46; Durante el periodo 2006-2007&#44; algunas comunidades registraron tasas de incidencia de hasta 4&#44;19 por 100&#46;000 habitantes&#44; y en 2009-2010 algunas alcanzaron tasas de hasta 3&#44;33 por 100&#46;000 habitantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#44; se pueden observar datos de incidencia correspondientes al a&#241;o 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La introducci&#243;n de la vacuna frente al serogrupo C en el a&#241;o 2000 ha determinado un cambio importante en la epidemiolog&#237;a de la enfermedad meningoc&#243;cica en nuestro pa&#237;s&#44; dejando al serogrupo B como el principal responsable de la enfermedad invasiva&#46; Sin embargo&#44; en ausencia de una vacuna efectiva contra el serogrupo B&#44; es dif&#237;cil modificar o reducir la morbimortalidad por esta enfermedad en nuestro medio&#46; Las tasas de incidencia de casos confirmados durante los &#250;ltimos a&#241;os &#40;aproximadamente desde 2006 hasta 2010&#41; han oscilado de 0&#44;17 a 0&#44;12 para el serogrupo C y de 1&#44;12 a 0&#44;69 para el serogrupo B&#46; El descenso del n&#250;mero de casos del serogrupo B que se ha observado&#44; particularmente en el a&#241;o 2010&#44; es similar al descenso que se ha observado en otros pa&#237;ses europeos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Puede tener su origen en la naturaleza c&#237;clica de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2-6</span></a> y estar determinado por diversos factores ambientales y conductas asociadas a riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Esta naturaleza c&#237;clica obliga a mantener una vigilancia estricta que permita generar datos para utilizaci&#243;n potencial de vacunas basadas en formulaciones diferentes&#44; as&#237; como monitorizar el impacto de las intervenciones con dichas vacunas&#46; Por ejemplo&#44; en la d&#233;cada de 1975-1985 la enfermedad meningoc&#243;cica en Galicia alcanz&#243; tasas de 30 casos por 100&#46;000 habitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Del resto de serogrupos &#40;A&#44; W135 e Y&#41; se notifican solo de 10 a 30 casos en toda Espa&#241;a&#44; seg&#250;n la temporada &#40;incidencias del 0&#44;02 al 0&#44;06 por 100&#46;000 habitantes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Consecuencias de la enfermedad meningoc&#243;cica</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se estima que entre el 10 y el 14&#37; de los casos de enfermedad meningoc&#243;cica son letales&#44; y entre un 8 y un 20&#37; de los que sobreviven tienen secuelas neurol&#243;gicas a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Entre las secuelas asociadas a la meningitis bacteriana y septicemia meningoc&#243;cica se encuentran&#58; p&#233;rdida auditiva&#44; amputaciones&#44; complicaciones cut&#225;neas&#44; problemas psicosociales&#44; hidrocefalia&#44; problemas neurol&#243;gicos y de desarrollo e insuficiencia renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;19</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante considerar el impacto econ&#243;mico y la carga de hospitalizaci&#243;n generada por la enfermedad meningoc&#243;cica en nuestro pa&#237;s&#46; Un estudio sobre las hospitalizaciones y los fallecimientos relativos a la enfermedad meningoc&#243;cica&#44; basado en los datos de CMBD entre 1997 y 2008&#44; mostr&#243; una incidencia anual de hospitalizaci&#243;n de 2&#44;33 por 100&#46;000 habitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; con un coste anual asociado de m&#225;s de 5 millones de euros&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Mecanismo de transmisi&#243;n y manifestaciones cl&#237;nicas</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Estado de portador y transmisi&#243;n del meningococo</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La especie humana es el &#250;nico reservorio conocido de <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; meningitidis</span>&#44; siendo el tracto respiratorio superior la principal fuente de infecci&#243;n&#46; La presencia del meningococo en el tracto respiratorio superior puede ser transitoria&#44; producir colonizaci&#243;n y&#44; por lo tanto&#44; crear un estado de portador o desarrollar una enfermedad invasiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La transmisi&#243;n del meningococo se produce de persona a persona&#44; ya sea a partir de portadores asintom&#225;ticos o de enfermos&#44; a trav&#233;s de las secreciones del tracto respiratorio superior<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;20</span></a>&#46; El periodo de incubaci&#243;n es habitualmente de 3 o 4 d&#237;as&#44; pero puede variar entre 2 y 7 d&#237;as&#46; Las personas que no desarrollan la enfermedad en los 7 d&#237;as posteriores a la colonizaci&#243;n pueden permanecer como portadores asintom&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Aunque la mayor parte de los estudios de portaci&#243;n asintom&#225;tica son estudios trasversales&#44; alg&#250;n estudio con muestras secuenciales de nasofaringe llega a la conclusi&#243;n de que puede llegar a ser cr&#243;nica&#44; durar meses&#44; ser intermitente &#40;cepas diferentes colonizando consecutivamente&#41; o simplemente transitoria&#44; durante unos d&#237;as&#47;semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de portadores en la poblaci&#243;n general es muy variable y oscila entre el 0&#44;6 y el 34&#44;4&#37; seg&#250;n varios estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#8211;27</span></a>&#46; La tasa de portadores es superior entre aquellos que viven en &#225;reas confinadas&#44; como guarder&#237;as&#44; escuelas&#44; universidades&#44; dormitorios o barracones militares&#59; en las personas expuestas al humo del tabaco de forma activa o pasiva&#44; y en aquellas con enfermedades del tracto respiratorio superior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Manifestaciones cl&#237;nicas</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; la sepsis y la meningitis son las formas cl&#237;nicas habituales de la enfermedad meningoc&#243;cica&#46; Pueden aparecer de forma aislada o presentarse las 2 a la vez en el mismo paciente&#46; La sepsis meningoc&#243;cica se presenta con fiebre&#44; petequias y erupci&#243;n maculopapular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; La mayor&#237;a de las veces&#44; estas lesiones cut&#225;neas aparecen en las primeras 24 h del inicio de la fiebre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Un 10-20&#37; de los pacientes puede presentar una sepsis fulminante con p&#250;rpura&#44; hipotensi&#243;n&#44; disfunci&#243;n mioc&#225;rdica y&#44; finalmente&#44; fallo multiorg&#225;nico en pocas horas&#44; con una elevada mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La meningitis sin sepsis suele presentarse con v&#243;mitos&#44; fotofobia&#44; cefalea&#44; rigidez de nuca&#44; alteraci&#243;n variable del nivel de consciencia &#40;desde obnubilaci&#243;n a coma&#41; y&#44; en lactantes&#44; fontanela abombada o rechazo del alimento&#46; En la meningitis aislada no suelen aparecer lesiones cut&#225;neas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es preciso tener presente que&#44; en ocasiones&#44; la sintomatolog&#237;a de la enfermedad meningoc&#243;cica&#44; tanto la sepsis como la meningitis&#44; es inespec&#237;fica en las primeras horas y puede confundirse con un proceso infeccioso de etiolog&#237;a viral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;30</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Excepcionalmente&#44; el meningococo puede ocasionar otras formas cl&#237;nicas&#44; como artritis&#44; neumon&#237;a&#44; endocarditis o pericarditis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Diagn&#243;stico</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico temprano de la meningococemia es particularmente dif&#237;cil y requiere un elevado grado de sospecha cl&#237;nica y una confirmaci&#243;n microbiol&#243;gica por el laboratorio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;31</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prueba diagn&#243;stica m&#225;s sensible es la reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41;&#44; cuyo resultado no se ve afectado por tratamiento antibi&#243;tico previo&#46; Se utiliza tambi&#233;n para la identificaci&#243;n definitiva de genogrupos &#40;serogrupos&#41; y genosubtipos &#40;serosubtipos&#41;&#44; siendo la PCR en tiempo real la m&#225;s usada&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; el cultivo de la bacteria de un fluido corporal normalmente est&#233;ril&#44; como la sangre o el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo &#40;LCR&#41;&#44; o la tinci&#243;n de Gram del LCR&#44; a&#250;n contin&#250;an siendo los m&#233;todos m&#225;s ampliamente utilizados en el medio hospitalario&#44; aunque es importante rese&#241;ar que la sensibilidad disminuye ostensiblemente si la muestra se obtiene tras haber iniciado tratamiento antibi&#243;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;16</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los m&#233;todos que no incluyen cultivos&#44; como el uso de kits comerciales para la detecci&#243;n de ant&#237;genos polisac&#225;ridos en el LCR&#44; se han desarrollado para facilitar y mejorar el diagn&#243;stico del laboratorio&#46; Estos m&#233;todos son r&#225;pidos y espec&#237;ficos&#44; y pueden proporcionar un diagn&#243;stico preciso del grupo&#44; pero pueden producir con facilidad falsos negativos y presentan reactividad cruzada con otros serogrupos&#44; especialmente en la enfermedad por el serogrupo B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Por ello&#44; estos m&#233;todos no se incluyen generalmente entre los aceptados para confirmar un caso&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aislamiento de la bacteria en los frotis nasofar&#237;ngeos exclusivamente no tiene valor diagn&#243;stico&#44; tan solo indica una colonizaci&#243;n&#44; por lo que no se recomienda su utilizaci&#243;n para el diagn&#243;stico de la enfermedad invasiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Tratamiento</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad meningoc&#243;cica es una enfermedad potencialmente fatal y deber&#237;a ser siempre contemplada como una urgencia m&#233;dica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; El tratamiento antibi&#243;tico precoz es uno de los factores m&#225;s importantes en el pron&#243;stico de la enfermedad&#59; por tanto&#44; se debe empezar el tratamiento en la misma consulta del centro de salud&#44; antes de derivar al paciente al hospital&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cefotaxima o la ceftriaxona son los antibi&#243;ticos de elecci&#243;n hasta disponer del resultado del antibiograma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;32</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la hospitalizaci&#243;n tan solo est&#225; indicado adoptar precauciones para evitar el contacto directo con las secreciones respiratorias &#40;aislamiento de gotas&#41; que pudieran expelerse durante las primeras 24h del inicio del tratamiento antibi&#243;tico&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Prevenci&#243;n</span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Quimioprofilaxis</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen 2 tipos de foco de transmisi&#243;n de la infecci&#243;n&#58; el portador asintom&#225;tico y el paciente sintom&#225;tico&#46; Para evitar casos secundarios&#44; se deber&#225; actuar eliminando el estado de portador en aquellos sujetos susceptibles de estar colonizados en su tracto respiratorio superior&#44; como los compa&#241;eros de guarder&#237;a&#44; colegio o domicilio de un afectado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo de contraer la enfermedad a partir de los contactos con un paciente es m&#225;s alto durante los primeros d&#237;as de la enfermedad &#40;desde una semana antes del inicio de los s&#237;ntomas hasta 24 h despu&#233;s de que el afectado haya iniciado el tratamiento antibi&#243;tico adecuado&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;16</span></a>&#46; La tasa de ataque de la enfermedad meningoc&#243;cica en las personas en contacto estrecho con pacientes se ha calculado entre 400 a 800 veces mayor que la de la poblaci&#243;n general&#46; En estos casos&#44; el cultivo far&#237;ngeo no es &#250;til para decidir qui&#233;n debe recibir quimioprofilaxis&#44; por lo que no se recomienda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La quimioprofilaxis tiene como objetivo reducir el riesgo de adquirir la enfermedad invasiva erradicando el estado de portador en el grupo de contactos&#46; Esta quimioprofilaxis reduce el riesgo de enfermar en los contactos en m&#225;s de un 80&#37;&#46; Los antibi&#243;ticos administrados como quimioprofilaxis tienen el objetivo de eliminar el estado de portador nasofar&#237;ngeo y deben administrarse lo antes posible&#44; ya que si han pasado m&#225;s de 14 d&#237;as desde el inicio de la enfermedad en el caso &#237;ndice&#44; es posible que la quimioprofilaxis tenga poco o ning&#250;n efecto beneficioso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;16</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los antibi&#243;ticos recomendados y m&#225;s utilizados en la pr&#225;ctica cl&#237;nica destacan la rifampicina y el ciprofloxacino&#46; Tambi&#233;n han mostrado eficacia el ofloxacino&#44; la azitromicina &#40;aunque est&#225; en discusi&#243;n su utilidad por las resistencias observadas&#41; y la ceftriaxona<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;31</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que los casos secundarios pueden aparecer varias semanas despu&#233;s del contacto con el caso &#237;ndice&#44; la vacunaci&#243;n antimeningoc&#243;cica puede ser un gran apoyo a la quimioprofilaxis cuando un brote es causado por un serogrupo del que se dispone de vacuna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no se recomiendan los programas de quimioprofilaxis masiva para el control de grandes brotes de la enfermedad&#46; Diversos factores hacen esta medida poco viable y con pocas probabilidades de &#233;xito&#44; como son las m&#250;ltiples fuentes de exposici&#243;n&#44; el prolongado riesgo de exposici&#243;n&#44; los problemas log&#237;sticos y su elevado coste<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Vacunaci&#243;n</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estrategia de prevenci&#243;n m&#225;s efectiva para el control de la enfermedad meningoc&#243;cica es la vacunaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;34</span></a>&#46; Para conseguir un &#243;ptimo impacto en la prevenci&#243;n de esta enfermedad se requiere incorporar estas vacunas de forma temprana a los calendarios de vacunaci&#243;n infantil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Tipos de vacunas meningoc&#243;cicas</span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Vacunas polisacar&#237;dicas no conjugadas</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las primeras vacunas meningoc&#243;cicas efectivas basadas en el polisac&#225;rido capsular purificado de la bacteria se desarrollaron en los a&#241;os sesenta frente a los serogrupos A y C&#44; seguidas por vacunas similares para los serogrupos Y y W135 en los a&#241;os ochenta&#46; Estas vacunas han desempe&#241;ado un papel destacado en la prevenci&#243;n de la enfermedad durante d&#233;cadas&#44; pero tienen limitaciones importantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#58; no son inmun&#243;genas en lactantes&#44; no inducen memoria inmunol&#243;gica y no generan protecci&#243;n de mucosas ni&#44; por tanto&#44; inmunidad de grupo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;36</span></a>&#46; El desarrollo de vacunas conjugadas frente a estos serogrupos ha representado un paso fundamental para consolidar la protecci&#243;n a largo plazo&#46; Sin embargo&#44; disponer de una vacuna protectora para el serotipo B no ha sido posible siguiendo las estrategias basadas en su polisac&#225;rido capsular&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Vacunas conjugadas</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los a&#241;os noventa se desarrollaron vacunas glucoconjugadas contra el serogrupo C y a partir de 1999 se introdujeron en muchos pa&#237;ses europeos &#40;primero Inglaterra y Espa&#241;a&#44; y luego progresivamente en el resto&#41;&#44; Australia&#44; EE&#46; UU&#46; y Canad&#225;&#46; La conjugaci&#243;n permiti&#243; superar las limitaciones de las vacunas polisacar&#237;dicas&#46; Las formulaciones glucoconjugadas multivalentes siguieron a las monovalentes del serogrupo C&#44; y en 2005 se aprob&#243; en EE&#46; UU&#46; la primera vacuna glucoconjugada contra los serogrupos A&#44; C&#44; Y y W135&#46; Actualmente&#44; existen 3 vacunas conjugadas tetravalentes para los serogrupos A&#44; C&#44; Y y W135&#44; que se diferencian en la prote&#237;na transportadora<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;37</span></a>&#44; si bien en Espa&#241;a&#44; por el momento solo 2 de ellas est&#225;n disponibles&#44; como de prescripci&#243;n m&#233;dica y uso hospitalario&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde diciembre del 2010 se dispone de una vacuna glucoconjugada monovalente para el serogrupo A&#44; desarrollada para controlar la enfermedad por este serogrupo&#44; que tiene una elevada incidencia en el cintur&#243;n africano de la meningitis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;37</span></a>&#46; Esta vacuna surge de una experiencia novedosa que ha sabido aunar el esfuerzo de organismos internacionales&#44; como la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud&#44; y la empresa privada&#44; dando como fruto una vacuna que ayudar&#237;a a controlar esta enfermedad en una zona donde la escasez y la limitaci&#243;n de recursos dificultan&#44; en gran medida&#44; la soluci&#243;n de grandes problemas de salud&#44; como es el caso de la meningitis por meningococo A&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de vacunas antimeningoc&#243;cicas conjugadas ha significado un paso decisivo para la prevenci&#243;n de la enfermedad&#46; Quedar&#237;a pendiente por el momento el control de la meningitis por el serogrupo B&#46;</p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Efectividad de las estrategias vacunales</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A lo largo del tiempo&#44; diferentes estrategias vacunales han mostrado una buena efectividad para el control de la infecci&#243;n por meningococo&#46; A mediados de los noventa&#44; en Europa hubo un incremento de la incidencia de enfermedad invasiva por el serogrupo C&#46; Tras la introducci&#243;n de las vacunas conjugadas para este subgrupo en los programas de inmunizaci&#243;n sistem&#225;tica de muchos pa&#237;ses europeos&#44; la enfermedad por el serogrupo C se redujo dr&#225;sticamente y se demostr&#243; adem&#225;s su capacidad para producir una inmunidad de grupo&#46; Esta reducci&#243;n postvacunal del serogrupo C ha sido la causa del predominio actual del serogrupo B<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;36&#44;38</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Datos concretos de pa&#237;ses europeos&#44; como el Reino Unido&#44; Holanda o Espa&#241;a&#44; demuestran este hecho&#46; En el Reino Unido&#44; el uso de la vacuna conjugada contra el meningococo C &#40;introducida en su calendario de vacunaci&#243;n sistem&#225;tica infantil en 1999 y con <span class="elsevierStyleItalic">catch up</span> &#91;vacunaci&#243;n de rescate&#93; hasta los 18 a&#241;os&#41; se asoci&#243; a una reducci&#243;n significativa y mantenida de la enfermedad meningoc&#243;cica invasiva por este serogrupo&#44; con tasas en 2008-2009 de solo 0&#44;02 por 100&#46;000 habitantes &#40;reducci&#243;n de 955 casos a 13&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;38</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Holanda&#44; la vacuna conjugada contra el meningococo C se introdujo en el programa de inmunizaci&#243;n sistem&#225;tica en un esquema de una dosis &#250;nica a la edad de 14 meses en 2002&#46; Adem&#225;s&#44; se realiz&#243; una campa&#241;a nacional de <span class="elsevierStyleItalic">catch-up</span> en ni&#241;os de 1-18 a&#241;os &#40;cobertura de aproximadamente un 94&#37;&#41; con la misma vacuna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el a&#241;o 2000 se introdujo en los calendarios vacunales de Espa&#241;a a los 2&#44; 4 y 6 meses de edad&#44; juntamente con un programa de <span class="elsevierStyleItalic">catch-up</span> en menores de 6 a&#241;os&#44; ampliado posteriormente a los 18 a&#241;os&#44; aunque de manera muy heterog&#233;nea seg&#250;n las comunidades aut&#243;nomas y el a&#241;o de introducci&#243;n&#46; En lactantes y ni&#241;os de hasta 9 a&#241;os de edad&#44; la incidencia de la enfermedad se redujo de 7&#44;04 por 100&#46;000 habitantes &#40;1999-2000&#41; a 1&#44;08 por 100&#46;000<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; La efectividad del programa ha sido del 95&#44;2&#37; para lactantes y de un 97&#44;8&#37; para el de <span class="elsevierStyleItalic">catch-up</span> de los menores de 6 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; La protecci&#243;n de la poblaci&#243;n ha sido menos pronunciada que en otros pa&#237;ses&#44; puesto que la campa&#241;a de <span class="elsevierStyleItalic">catch-up</span> se dirigi&#243; inicialmente a ni&#241;os menores de 6 a&#241;os&#44; no incluyendo a los adolescentes&#44; el grupo de edad en el que las tasas de portadores son m&#225;s altas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; A los 4 a&#241;os de la introducci&#243;n de la vacuna conjugada en Espa&#241;a en el calendario vacunal&#44; si bien se observ&#243; una efectividad del 94&#37;&#44; se detect&#243; tambi&#233;n una p&#233;rdida de efectividad de la vacuna en aquellos ni&#241;os vacunados pero que no recibieron una dosis de refuerzo a los 12 meses de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Este hecho llev&#243; a la modificaci&#243;n de la pauta vacunal inicial&#44; retrasando la administraci&#243;n de la tercera dosis a partir del segundo a&#241;o de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Evoluci&#243;n de los casos de meningitis por serogrupos en Espa&#241;a tras la vacunaci&#243;n sistem&#225;tica frente al serogrupo C</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la introducci&#243;n de la vacuna conjugada &#40;a&#241;o 2000&#41; se observa que la infecci&#243;n por el serogrupo C ha disminuido significativamente&#44; mientras que la enfermedad por el serogrupo B no se ha modificado y es actualmente la m&#225;s frecuente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; En un periodo de 10 a&#241;os&#44; se ha producido un descenso del 88&#37; en la tasa de incidencia de la meningitis C &#40;temporada 1999-2000 respecto a 2009-2010&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Asimismo sucede con datos relativos a hospitalizaci&#243;n y muerte&#44; habi&#233;ndose producido una reducci&#243;n muy importante de estas tasas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; No obstante&#44; la reducci&#243;n global en el n&#250;mero de casos es inferior a la que se observa en el Reino Unido u Holanda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; probablemente a causa de unas bajas coberturas de las campa&#241;as de <span class="elsevierStyleItalic">catch-up</span> en adolescentes en algunas comunidades aut&#243;nomas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> muestra tambi&#233;n que la introducci&#243;n de la vacuna conjugada ha reducido los casos producidos por el serogrupo C&#44; mientras que la enfermedad por el serogrupo B ha presentado cambios menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Vacunas contra el serogrupo B</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El polisac&#225;rido capsular del serogrupo B tiene una elevada similitud antig&#233;nica con sac&#225;ridos del tejido neuronal humano y es poco inmun&#243;geno en humanos&#46; La utilizaci&#243;n de polisac&#225;ridos del meningococo del serogrupo B para la fabricaci&#243;n de vacunas est&#225; limitada por el riesgo te&#243;rico de que estas vacunas vencieran la tolerancia inmunol&#243;gica e indujeran autoinmunidad&#46; Por ello&#44; las estrategias para desarrollar vacunas para el serogrupo B se han centrado principalmente en ant&#237;genos no capsulares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;43</span></a>&#46;</p><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Vacunas de ves&#237;culas de membrana externa &#40;tipo <span class="elsevierStyleItalic">outer membrane vesicle</span>&#41;</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros intentos de preparar una vacuna contra el serotipo B de <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; meningitidis</span> se hicieron con las ves&#237;culas de membrana externa <span class="elsevierStyleItalic">Outer Membrane Vehicle</span> &#40;OMV&#41;&#44; que contienen varios ant&#237;genos inmunog&#233;nicos&#44; incluido un lipooligosac&#225;rido y la porina A &#40;PorA&#41;&#46; Sin embargo&#44; el lipooligosac&#225;rido es una endotoxina para el hu&#233;sped y&#44; aunque se ha tratado de eliminar mediante detergentes&#44; no se consigue del todo&#44; lo que genera mayor reactogenicidad&#44; por lo que ha sido desechado en la composici&#243;n de estas vacunas&#46; As&#237;&#44; el principal ant&#237;geno de este tipo de vacunas es la PorA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque las vacunas basadas en OMV evocan una respuesta inmunol&#243;gica robusta&#44; la PorA es altamente variable en las cepas del serogrupo B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Por este motivo&#44; las vacunas basadas en este componente producen una respuesta inmunol&#243;gica espec&#237;fica de la cepa&#46; Adem&#225;s&#44; en el lactante no es suficientemente inmun&#243;gena<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;44&#44;46</span></a>&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las vacunas tipo OMV son las &#250;nicas vacunas actualmente disponibles para controlar las epidemias causadas por una cepa hipervirulenta concreta de meningococo B &#40;MenB&#41; y solo proporcionan una protecci&#243;n a corto plazo&#46; Estas vacunas solo son efectivas en epidemias debidas a una cepa que exprese espec&#237;ficamente la PorA contenida en la vacuna&#46; Se han desarrollado vacunas OMV contra el MenB y se han usado en Cuba &#40;de forma sistem&#225;tica durante 20 a&#241;os&#41;&#44; en Noruega &#40;en ensayos cl&#237;nicos controlados&#41;&#44; en Nueva Zelanda &#40;en una epidemia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#44; recientemente en Normand&#237;a &#40;Francia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> y hace a&#241;os en Brasil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Este hecho limita su uso en regiones como Norteam&#233;rica o Europa&#44; donde la enfermedad por el serogrupo B se debe a una amplia variedad de serosubtipos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37&#44;44&#44;45&#44;50&#44;51</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios con vacunas basadas en OMV muestran que una vacuna con m&#250;ltiples ant&#237;genos probablemente cubrir&#225; un mayor n&#250;mero de cepas de <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; meningitidis</span>&#44; facilitando una repuesta inmunol&#243;gica frente a un mayor n&#250;mero de cepas distintas y&#44; por tanto&#44; una mayor protecci&#243;n contra la enfermedad meningoc&#243;cica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se muestra un resumen de los estudios realizados con vacunas de tipo OMV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0175">Vacunas de &#250;ltima generaci&#243;n</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La considerable diversidad de las prote&#237;nas externas de la membrana que causan la enfermedad del serogrupo B&#44; as&#237; como variaciones geogr&#225;ficas y posibles variaciones temporales&#44; podr&#237;an limitar la utilidad de vacunas no capsulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Como se ha visto previamente&#44; el desarrollo de una vacuna frente al subgrupo B se ha basado en diferentes ant&#237;genos candidatos&#44; pero&#44; por el momento&#44; con pocos resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0180">Vacuna rLP2086</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; se est&#225;n estudiando vacunas basadas en la prote&#237;na de uni&#243;n al Factor H &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Factor H binding protein</span> &#91;fHbp&#93;&#41;&#44; de la que hay 2 familias&#58; A y B&#46; Por tanto&#44; seg&#250;n la composici&#243;n de las vacunas &#40;conteniendo una o las 2 familias de la prote&#237;na&#41;&#44; estas podr&#225;n ser mono o bivalentes&#46; Se ha observado que la vacuna bivalente &#40;en desarrollo por laboratorios Pfizer&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#44; compuesta por los 2 tipos de fHBP&#44; gener&#243; mayor actividad bactericida contra las cepas de MenB que expresaban estos tipos de fHBP que las vacunas monovalentes&#46; El suero inmune de esta vacuna bivalente obtenido de conejos fue testado mediante el ensayo de la actividad bactericida del suero&#44; o <span class="elsevierStyleItalic">serum bactericidal activity</span> &#40;SBA&#41;&#44; frente a diversas cepas de MenB&#44; y se neutralizaron 87 de las 100 cepas testadas&#46; El ensayo realizado con suero inmune humano neutraliz&#243; 36 de los 45 aislados&#46; El mejor factor predictivo para la neutralizaci&#243;n mediante el test de SBA fue el nivel de expresi&#243;n de fHBP en la superficie <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;54</span></a>&#46; La vacuna bivalente se encuentra en ensayos cl&#237;nicos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0185">Vacuna 4 CMenB</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Novartis Vaccines and Diagnostics ha desarrollado una nueva vacuna contra el serogrupo B&#44; basada en 4 componentes que&#44; por su car&#225;cter novedoso y pr&#243;xima disponibilidad&#44; es objeto de un apartado espec&#237;fico&#46;</p></span></span></span></span></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0190">Vacuna de 4 componentes frente al meningococo B&#58; nuevo desarrollo vacunal contra el meningococo del serogrupo B</span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0195">Vacunolog&#237;a inversa</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tradicionalmente&#44; las vacunas se han basado en el cultivo de un microorganismo en el laboratorio y en el aislamiento y posible manipulaci&#243;n de sus componentes&#46; Luego se analiza la capacidad que tiene cada ant&#237;geno para inducir una respuesta inmunol&#243;gica&#46; Este m&#233;todo&#44; adem&#225;s de requerir mucho tiempo para la identificaci&#243;n de ant&#237;genos v&#225;lidos para vacunas&#44; no sirve para vacunas contra pat&#243;genos que no tienen ant&#237;genos inmunodominantes&#44; como los capsulares o las toxinas&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacunolog&#237;a inversa parte de la secuencia gen&#243;mica del microorganismo&#46; Esta secuencia es estudiada mediante un software bioinform&#225;tico espec&#237;fico que analiza marcos abiertos de lectura &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Open Reading Frames</span> &#91;ORF&#93;&#41;&#44; es decir&#44; genes conocidos y fragmentos de ADN que potencialmente pueden codificar diferentes tipos de prote&#237;nas de expresi&#243;n de la superficie de la bacteria &#40;aun sin conocer su funci&#243;n&#44; regulaci&#243;n&#44; etc&#46;&#41;&#44; estableciendo aquellas regiones que pueden tener ciertas funciones&#46; As&#237;&#44; se consigue predecir los ant&#237;genos que tienen m&#225;s probabilidades de ser candidatos para una vacuna&#46; Tras la selecci&#243;n de estos ant&#237;genos&#44; se preparan las vacunas con ellos y se testan en modelos animales&#44; para desarrollar posteriormente la vacuna final<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;56</span></a>&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La t&#233;cnica de la vacunolog&#237;a inversa tiene la ventaja de que el genoma del microorganismo representa&#44; virtualmente&#44; un listado de todas las prote&#237;nas que el pat&#243;geno puede expresar en cualquier momento&#44; independientemente de si se expresan <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> o <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46; De esta forma&#44; es posible escoger las prote&#237;nas que potencialmente se expresan en la superficie&#44; partiendo del genoma en vez del microorganismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; No obstante&#44; aun con algunas limitaciones &#40;no permite detectar ant&#237;genos no proteicos&#44; como los polisac&#225;ridos o glucol&#237;pidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a>&#41;&#44; ha supuesto un hito de gran impacto en el desarrollo de vacunas proteicas frente a microorganismos complejos&#46;</p><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0200">Dise&#241;o de la vacuna de 4 componentes frente al meningococo B mediante vacunolog&#237;a inversa</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El meningococo del serogrupo B representa el primer ejemplo de un desarrollo de vacunas exitoso mediante la vacunolog&#237;a inversa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a>&#46; Para preparar la vacuna&#44; primero se realiz&#243; un cribado inicial del genoma de una cepa de MenB&#44; que identific&#243; alrededor de 600 ORF&#46; Todos los ORF se amplificaron por PCR y se clonaron en <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span>&#46; En total&#44; se expresaron un total de 350 prote&#237;nas recombinantes&#44; que se purificaron y se usaron para inmunizar ratones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;55&#44;58&#44;59</span></a>&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la inmunizaci&#243;n de ratones con estas prote&#237;nas&#44; se obtuvo suero que fue analizado mediante diferentes ensayos como el <span class="elsevierStyleItalic">Western blot</span>&#44; para la confirmaci&#243;n de la expresi&#243;n de las prote&#237;nas <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> y su localizaci&#243;n en la membrana externa&#44; y las t&#233;cnicas <span class="elsevierStyleItalic">enzyme-linked immunosorbent assay</span> &#40;ELISA&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">fluorescence-activated cell sorter</span>&#44; para verificar su localizaci&#243;n en la superficie&#46; Posteriormente&#44; se analiz&#243; la actividad bactericida del suero&#44; para conocer la correlaci&#243;n con la protecci&#243;n en humanos&#46; El an&#225;lisis de inmunogenicidad identific&#243; 28 ant&#237;genos proteicos con capacidad de producir anticuerpos bactericidas en suero<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;55&#44;58&#44;59</span></a>&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De estos 28 ant&#237;genos&#44; algunos estaban muy conservados en un grupo de cepas de MenB y eran reconocidos por el suero de pacientes convalecientes de enfermedad meningoc&#243;cica&#46; Para priorizar entre los ant&#237;genos seleccionados se consider&#243; la capacidad de inducir una amplia protecci&#243;n a trav&#233;s del SBA o la observada por protecci&#243;n pasiva en los ensayos realizados con cr&#237;as de ratas y ratones&#46; Los 3 ant&#237;genos que cumplieron estos criterios fueron ant&#237;geno de <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria</span> de uni&#243;n a heparina <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Neisserial heparin-binding antigen</span> &#91;NHBA&#93;&#41;&#44; o <span class="elsevierStyleItalic">genomme-derived neisserial antigens</span> &#40;GNA2132&#41;&#44; GNA1870 o fHbp &#40;prote&#237;na de uni&#243;n al Factor H&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Factor H binding protein</span>&#41; y GNA1994 o adhesina A de <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria &#40;Neisserial adhesin A</span> &#91;NadA&#93;&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; tambi&#233;n se incluyeron los ant&#237;genos GNA1030 y GNA2091 porque indujeron inmunidad protectora en algunos ensayos y se fusionaron con NHBA y fHbp&#44; respectivamente&#46; Sin embargo&#44; ninguno de ellos produjo suficiente respuesta protectora para cubrir todas las cepas probadas&#46; Debido a que la combinaci&#243;n de varios ant&#237;genos en una vacuna confiere mejor protecci&#243;n&#44; se combinaron los ant&#237;genos principales en una vacuna multicomponente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> &#40;adaptada de Tan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#41; muestra el proceso de obtenci&#243;n de la vacuna&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0205">Componentes de la vacuna &#40;ant&#237;genos&#41; y dosis de cada componente</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inicialmente&#44; la vacuna se formul&#243; con 3 componentes y se llam&#243; vacuna recombinante &#40;rMenB&#41;&#44; e inclu&#237;a los ant&#237;genos fHbp&#44; NadA y NHBA&#46; Posteriormente&#44; se a&#241;adi&#243; la OMV de una cepa de Noruega &#40;OMVnw&#41; y se realizaron algunos ensayos con esta combinaci&#243;n &#40;rMenB &#43; OMVnw&#41;&#46; Finalmente&#44; se sustituy&#243; la OMVnw por la cepa de Nueva Zelanda&#44; que proporciona m&#225;s cobertura&#44; dando lugar a la rMenB &#43; OMVnz o tambi&#233;n 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB&#44; por sus 4 componentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacuna se administra por v&#237;a intramuscular con una dosis de 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#46; Contiene<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;50&#44;61</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0520" class="elsevierStylePara elsevierViewall">50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de prote&#237;na recombinante de fusi&#243;n NHBA de <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria meningitidis</span> B&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0525" class="elsevierStylePara elsevierViewall">50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de prote&#237;na recombinante NadA de <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria meningitidis</span> B&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0530" class="elsevierStylePara elsevierViewall">50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de prote&#237;na recombinante de fusi&#243;n fHbp de <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria meningitidis</span> B&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0535" class="elsevierStylePara elsevierViewall">25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de ves&#237;culas de membrana &#40;OMV&#41; de <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria meningitidis</span> B cepa NZ98&#47;254&#44; medidas como la cantidad de prote&#237;na que contiene el PorA P1&#46;4&#46;</p></li></ul></p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los componentes NadA&#44; GNA2091-fHbp y NHBA-GNA1030 est&#225;n absorbidos en 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de hidr&#243;xido de aluminio&#44; 3&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de NaCl y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM de histidina&#46;</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ant&#237;genos incluidos en la vacuna tienen las siguientes funciones en la bacteria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">NadA&#58; existen 5 variantes conocidas &#40;Nad1-Nad5&#41;&#46; Su funci&#243;n es promover la adhesi&#243;n e invasi&#243;n de las c&#233;lulas epiteliales del hu&#233;sped&#44; por lo que puede tener un papel importante en los portadores de la enfermedad&#46; Adem&#225;s&#44; se une a las c&#233;lulas dendr&#237;ticas derivadas de los monocitos y a los macr&#243;fagos&#44; lo que puede mejorar la respuesta inmunol&#243;gica del NadA tras su ingesti&#243;n y presentaci&#243;n a los linfocitos&#46; As&#237;&#44; la creaci&#243;n de anticuerpos espec&#237;ficos contra esta prote&#237;na podr&#237;a interferir en la colonizaci&#243;n y&#44; por tanto&#44; prevenir el estado de portador&#44; aunque se desconoce todav&#237;a el impacto real sobre la condici&#243;n de portador&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">fHbp&#58; es una lipoprote&#237;na de superficie de <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; meningitidis</span> y se clasifica seg&#250;n unos autores en 3 variantes &#40;1-3&#41; y&#44; seg&#250;n otros&#44; en 2 subfamilias &#40;A para las variantes 2 y 3&#44; y B para la variante 1&#41;&#46; Esta lipoprote&#237;na se une al inhibidor de la v&#237;a alternativa al complemento del hu&#233;sped &#40;Factor H&#41;&#44; evadiendo as&#237; la acci&#243;n del complemento y aumentando la supervivencia de la bacteria&#46; <span class="elsevierStyleItalic">In vitro</span> se ha visto que se une tambi&#233;n a la enterobactina sider&#243;fora de la bacteria&#46; Bloquear esta lipoprote&#237;na mejorar&#237;a la capacidad de nuestro sistema inmunol&#243;gico para eliminar el microorganismo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">NHBA&#58; es una lipoprote&#237;na de superficie de <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; meningitidis</span>&#44; objetivo de proteasas humanas y meningoc&#243;cicas que&#44; <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; se une a la heparina&#46; En ausencia de la c&#225;psula bacteriana&#44; su uni&#243;n a la heparina mejora la supervivencia de la bacteria en el suero humano y podr&#237;a facilitar su uni&#243;n a tejidos del hu&#233;sped&#46; No obstante&#44; este ant&#237;geno es a&#250;n poco conocido&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">OMVnz&#58; las ves&#237;culas OMV proceden de una cepa epid&#233;mica de Nueva Zelanda&#44; NZ 98&#47;254 &#40;B&#58;4&#58;P1&#46;7-2&#44;4&#41; y fueron utilizadas para la creaci&#243;n de vacunas para hacer frente a una epidemia en ese pa&#237;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Sin embargo&#44; su protecci&#243;n es muy espec&#237;fica&#44; ya que se debe principalmente a su ant&#237;geno inmunodominante PorA&#44; que es muy variable&#46; Su inclusi&#243;n en la vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB incrementa su inmunogenicidad&#44; adem&#225;s de ofrecer protecci&#243;n para las cepas que expresan el serosubtipo de PorA P1&#46;4&#46;</p></li></ul></p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para evaluar la inmunogenicidad de cada uno de los componentes proteicos de la vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB en los estudios cl&#237;nicos&#44; se utilizan cepas espec&#237;ficas que expresan exclusivamente uno de los ant&#237;genos y no los dem&#225;s contenidos en la vacuna&#44; con el objetivo de analizar de forma independiente la respuesta a cada uno de los 4 componentes&#46; En los ensayos cl&#237;nicos&#44; las cepas utilizadas son 44&#47;76-SL &#40;respuesta fHbp&#41;&#44; NZ98&#47;254 &#40;respuesta PorA&#41;&#44; 5&#47;99 &#40;respuesta NadA&#41; y M10713 &#40;respuesta NHBA&#41;&#44; aunque esta cepa se identific&#243; m&#225;s tarde y se analiz&#243; solo en los estudios m&#225;s recientes&#46;</p></span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0210">Desarrollo cl&#237;nico y compatibilidad con otras vacunas</span><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n&#44; se muestran 2 tablas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0015">tablas 3 y 4</a>&#41; con la informaci&#243;n disponible de los ensayos cl&#237;nicos realizados con la vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB y sus principales resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo cl&#237;nico de la vacuna muestra que es segura e inmun&#243;gena tanto en ni&#241;os como en adultos&#44; genera memoria inmunol&#243;gica y es compatible con las vacunas de uso sistem&#225;tico&#46; Con respecto a la seguridad&#44; en lactantes y ni&#241;os menores de 2 a&#241;os&#44; las reacciones adversas locales y sist&#233;micas m&#225;s com&#250;nmente observadas fueron el dolor agudo a la presi&#243;n y eritema en el lugar de inyecci&#243;n&#44; fiebre e irritabilidad&#46; En los estudios cl&#237;nicos en lactantes&#44; la fiebre aparec&#237;a m&#225;s frecuentemente cuando 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB se coadministraba con las vacunas sistem&#225;ticas que cuando se administraba sola&#46; Cuando 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB se administr&#243; sola la frecuencia de aparici&#243;n de fiebre fue similar a la asociada con las vacunas sistem&#225;ticas administradas durante los ensayos cl&#237;nicos&#46; Cuando apareci&#243; la fiebre&#44; normalmente sigui&#243; un patr&#243;n predecible y autolimitado &#40;inicio a las 6 h&#44; pico al segundo d&#237;a&#44; cese al tercer d&#237;a&#41;&#44; cl&#237;nicamente poco significativo&#44; y se puede prevenir con la administraci&#243;n profil&#225;ctica de paracetamol&#46;</p></span><span id="sec0155" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0215">Cobertura vacunal &#40;Meningococcal Antigen Typing System&#41;</span><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para evaluar el impacto potencial de la vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB es necesario&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Demostrar su inmunogenicidad mediante el ensayo de SBA con el complemento humano &#40;hSBA&#41; y calcular la tasa de protecci&#243;n a partir de los marcadores de protecci&#243;n subrogada aceptados&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Calcular la cobertura de las cepas &#40;proporci&#243;n de cepas circulantes causantes de enfermedad en una regi&#243;n o pa&#237;s que son lisadas potencialmente por un suero inmune producido por la vacuna&#41;&#46; El potencial de una vacuna frente al serogrupo B radica en este c&#225;lculo&#46;</p></li></ul></p><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta ahora&#44; la eficacia de las vacunas frente a una enfermedad como esta&#44; de baja incidencia&#44; que impide realizar ensayos cl&#237;nicos de eficacia por la necesidad de un gran n&#250;mero de participantes&#44; ha sido asumida a trav&#233;s de par&#225;metros subrogados de protecci&#243;n y&#44; en el caso de la enfermedad meningoc&#243;cica&#44; a trav&#233;s de los resultados obtenidos en ensayos de SBA&#46; Sin embargo&#44; los ensayos de SBA han sido utilizados para demostrar la inmunogenicidad de esta nueva vacuna frente al serogrupo B&#44; enfrentando los sueros de individuos inmunizados con las 4 cepas de las que se hab&#237;an obtenido los diferentes ant&#237;genos incluidos en la formulaci&#243;n vacunal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Ahora bien&#44; la realizaci&#243;n de ensayos cl&#237;nicos para medir la eficacia protectora en general&#44; tal y como se ha hecho con vacunas de polisac&#225;rido conjugado&#44; no es viable&#46; En el caso de la evaluaci&#243;n de vacunas de polisac&#225;rido&#44; el ant&#237;geno es com&#250;n a todas las cepas de ese serogrupo&#44; por lo que los sueros son enfrentados a una &#250;nica cepa que expresa ese ant&#237;geno&#46; En el caso de la vacuna de 4 componentes frente al serogrupo B&#44; habr&#237;a que enfrentar cada suero a cientos de cepas que expresaran todas o la gran mayor&#237;a de variantes antig&#233;nicas posibles&#44; lo que&#44; sin duda&#44; es inviable&#46;</p><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Meningococcal Antigen Typing System &#40;MATS&#41; es un m&#233;todo estandarizado y reproducible&#44; que se ha desarrollado para evaluar la cobertura potencial de la vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB contra cepas individuales de meningococo&#44; por el que se obtiene el porcentaje de muestras de meningococo que son susceptibles de ser neutralizadas por los anticuerpos inducidos por la vacuna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#44; aunque podr&#237;a utilizarse para otras vacunas&#46;</p><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El MATS combina un enzimoinmunoensayo &#40;ELISA&#41; espec&#237;fico frente a cada uno de los ant&#237;genos vacunales&#44; detectando diferencias cualitativas y cuantitativas en la expresi&#243;n de dichos ant&#237;genos&#59; se mide&#44; pues&#44; tanto la reactividad cruzada inmunol&#243;gica como la cantidad de ant&#237;genos NHBA&#44; NadA y fHbp expresados&#46; Adicionalmente&#44; se incluye la informaci&#243;n del subtipo de PorA para incluir la cobertura potencial tambi&#233;n con este ant&#237;geno&#46; Los resultados obtenidos con el ELISA se han correlacionado con la lisis de las cepas en el ensayo de SBA&#44; y se ha observado que los aislados que superan un valor de umbral &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Positive Bacteridal Treshold</span> en ingl&#233;s &#91;PBT&#93;&#41; en la prueba ELISA para cualquiera de los 3 ant&#237;genos de la vacuna tienen &#8805; 80&#37; de probabilidad de ser neutralizados por el suero inmune en el ensayo de SBA&#46; Aquellas cepas que resultan positivas para 2 o m&#225;s ant&#237;genos tienen una mayor probabilidad &#40;96&#37;&#41; de ser lisadas en presencia de sueros de individuos inmunizados&#46; El ensayo de MATS permite analizar grandes paneles de cepas y predecir la cobertura potencial de la vacuna&#46;</p><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237; pues&#44; la cobertura vacunal de cepas se define como la proporci&#243;n de las cepas circulantes que superan el PBT para&#44; al menos&#44; un ant&#237;geno de la vacuna &#40;NadA&#44; NHBA o fHbp&#41; en el MATS o que se corresponden con el serosubtipo de la PorA del componente OMV de la vacuna &#40;P1&#46;4&#41;&#46;</p><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El MATS permite monitorizar posibles cambios de la poblaci&#243;n de MenB end&#233;mica en el tiempo&#44; monitorizar la distribuci&#243;n de los ant&#237;genos vacunales entre aislados de MenB de portadores o enfermos tras la introducci&#243;n de la vacuna y detectar la posible emergencia de variantes resistentes a la vacuna<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71&#44;72</span></a>&#46; En un estudio realizado con un panel de 1&#46;052 cepas de MenB de 5 pa&#237;ses europeos &#40;EU5&#58; Alemania&#44; Francia&#44; Inglaterra y Gales&#44; Italia y Noruega&#41;&#44; el MATS ha permitido predecir que un 73-87&#37; ser&#237;an cubiertas por 4 CMenB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Los datos obtenidos en un estudio similar en Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a> muestran una cobertura potencial del 69&#37;&#44; solo ligeramente inferior a la observada en el estudio EU5&#46; Esta diferencia puede estar relacionada con una distribuci&#243;n diferente de las l&#237;neas clonales de meningococo asociadas a casos cl&#237;nicos en Espa&#241;a&#46;</p></span><span id="sec0160" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0220">Estrategia de vacunaci&#243;n recomendada&#58; indicaciones propuestas a la Agencia Europea del Medicamento</span><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a> recoge las indicaciones propuestas a la Agencia Europea del Medicamento&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0165" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0225">Conclusiones</span><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las principales conclusiones del grupo de trabajo sobre la vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB del documento de consenso son las siguientes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB es inmun&#243;gena y segura en lactantes&#44; ni&#241;os&#44; adolescentes y adultos&#44; e induce memoria inmunol&#243;gica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB tiene una reactogenicidad sist&#233;mica &#40;incidencia de fiebre&#41; mayor que las vacunas sistem&#225;ticas cuando se coadministra con ellas &#40;aunque similar a las vacunas sistem&#225;ticas cuando se administra sola&#41; y el patr&#243;n de fiebre es predecible y autolimitado&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB es compatible con las dem&#225;s vacunas incluidas en el calendario sistem&#225;tico espa&#241;ol&#44; pudiendo administrarse simult&#225;neamente con las vacunas hexavalente y pentavalente actualmente disponibles&#44; as&#237; como con la vacuna antineumoc&#243;cica conjugada heptavalente&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0450" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cobertura potencial de la nueva vacuna 4CMenB se estima que est&#225; entre el 70-80&#37; de las cepas circulantes en Europa&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0455" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB&#44; en el momento actual&#44; es la &#250;nica estrategia disponible para prevenir la enfermedad meningoc&#243;cica por el serogrupo B&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0175" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0230">Conflicto de intereses</span><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Barranco D y Gorrotxategi Gorrotxategi P declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p><p id="par0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gil A declara haber participado en proyectos docentes y de investigaci&#243;n financiados por los laboratorios Sanofi&#44; Pfizer&#44; Crucell&#44; GSK y Novartis&#46;</p><p id="par0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Batalla J ha recibido honorarios del laboratorio Novaris por participar como docente en una sesi&#243;n de meningitis B&#46;</p><p id="par0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bayas JM ha recibido honorarios profesionales por conferencias&#44; asesoramiento y participaci&#243;n en grupos de trabajo financiados por GSK&#44; Sanofi Pasteur MSD&#44; Esteve&#44; Novartis y Pfizer&#46; Adem&#225;s&#44; ha sido investigador principal en ensayos cl&#237;nicos promovidos por GSK y Sanofi Pasteur MSD&#46;</p><p id="par0485" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Campins M declara haber participado en proyectos docentes y de investigaci&#243;n financiados por los laboratorios Sanofi&#44; Pfizer&#44; Crucell&#44; GSK y Novartis&#46;</p><p id="par0490" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lluch J declara haber participado en proyectos docentes y de investigaci&#243;n financiados por los laboratorios Sanofi&#44; Pfizer&#44; Crucell&#44; GSK y Novartis&#46;</p><p id="par0495" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Martinon-Torres F desarrolla su actividad investigadora gracias a la financiaci&#243;n del Instituto de Salud Carlos III &#40;Intensificaci&#243;n de la actividad investigadora y FIS PI1000540&#41; del plan nacional de I&#43;D&#43;I y fondos FEDER&#46;</p><p id="par0500" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mellado MJ ha recibido financiaci&#243;n para la realizaci&#243;n de Cursos de actualizaci&#243;n en Vacunas de GSK en 2006-2007&#44; para la realizaci&#243;n Curso de Vacunas de la Asociaci&#243;n Espa&#241;ola de Pediatr&#237;a financiado por Sanofi Pasteur MSD y para la participaci&#243;n en el Foro de vacunaci&#243;n Pedi&#225;trico de Rotavirus y varicela 2011&#46;</p><p id="par0505" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Moreno-P&#233;rez D ha colaborado en actividades docentes subvencionadas por GlaxoSmithKline&#44; Novartis&#44; Pfizer y Sanofi Pasteur MSD&#44; como investigador en ensayos cl&#237;nicos de ClaxoSmithKline y como consultor en Advisory Board de Pfizer y Astra-Zeneca&#46;</p><p id="par0510" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uriel B ha participado en asesor&#237;as para Novartis&#46;</p><p id="par0515" class="elsevierStylePara elsevierViewall">V&#225;zquez JA declara que el laboratorio que dirige ha recibido y recibe fondos y ayuda para investigaci&#243;n de Baxter&#44; Novartis&#44; Pfizer&#44; Sanofi-Pasteur&#44; GSK y Laboratorios Esteve a trav&#233;s de diferentes Convenios de colaboraci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0180" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0235">Colaboraci&#243;n</span><p id="par0540" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente trabajo ha sido realizado con la colaboraci&#243;n del laboratorio Novartis Vaccines and Diagnostics&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Introducci&#243;n</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La enfermedad meningoc&#243;cica es una infecci&#243;n grave causada por <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria meningitidis</span>&#44; cuyo serogrupo predominante actualmente es el B&#44; para el que ha sido complejo crear vacunas efectivas y&#44; por tanto&#44; dif&#237;cil modificar o reducir su morbimortalidad&#46; El objetivo de este trabajo ha sido revisar los datos existentes sobre la nueva vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB y sus posibles aportaciones en la prevenci&#243;n de esta infecci&#243;n&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">M&#233;todos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se realiz&#243; una b&#250;squeda de autor dirigida por 12 especialistas relacionados con la pediatr&#237;a&#44; vacunolog&#237;a y salud p&#250;blica&#44; que prioriz&#243; 74 publicaciones&#44; para preparar un documento de revisi&#243;n sobre la vacuna&#46; El documento se trabaj&#243; en una reuni&#243;n presencial y valid&#243; posteriormente mediante correo electr&#243;nico&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB&#44; basada en 4 componentes &#40;NadA&#44; fHbp&#44; NHBA y OMVnz&#41;&#44; se ha dise&#241;ado mediante vacunolog&#237;a inversa&#46; El Meningococcal Antigen Typing System &#40;MATS&#41; muestra una potencial cobertura del 70-80&#37; de las cepas circulantes en Europa&#46; Los ensayos cl&#237;nicos demuestran que la vacuna es inmun&#243;gena y segura en lactantes&#44; ni&#241;os&#44; adolescentes y adultos&#44; e induce memoria inmunol&#243;gica&#46; La incidencia de fiebre es similar a las de vacunas sist&#233;micas administrada sola&#44; pero mayor cuando se coadministra con ellas&#44; aunque el patr&#243;n de fiebre es predecible y autolimitado&#46; Es compatible con las dem&#225;s vacunas incluidas en el calendario sistem&#225;tico espa&#241;ol&#44; pudiendo administrarse simult&#225;neamente con las vacunas hexavalente y pentavalentes actualmente disponibles&#44; as&#237; como con la vacuna antineumoc&#243;cica conjugada heptavalente&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusiones</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB&#44; por el momento&#44; es la &#250;nica estrategia disponible para prevenir la enfermedad meningoc&#243;cica por el serogrupo B&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Tasas de incidencia de enfermedad meningoc&#243;cica por CC&#46; AA&#46; &#40;casos declarados&#41; por 100&#46;000 habitantes&#46; Espa&#241;a&#44; 2010</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Andaluc&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Arag&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Asturias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Baleares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Canarias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;77&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cantabria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Castilla-La Mancha&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Castilla y Le&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Catalu&#241;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">C&#46; Valenciana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;84&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Extremadura&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Galicia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;85&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Madrid&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;65&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Murcia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;63&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Navarra&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">P&#46; Vasco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;51&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La Rioja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ceuta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;91&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melilla&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Total Espa&#241;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Lugar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Periodo de estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo de edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Inmunogenicidad de la vacuna &#40;&#37; de individuos con aumento de los anticuerpos bactericidas en suero de 4 veces&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cuba&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1987-1989&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10-14 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">83&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1987-1989&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">83-94&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Chile&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1987-1989&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1-21 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Noruega&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1988-1991&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">13-21 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">57&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Brasil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1989-1990&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 meses-6 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">47-74&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1990-1991&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 meses-6 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0-74&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Chile&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1994&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#60; 12 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cepa hom&#243;loga &#62; 90Cepa heter&#243;loga 0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2-4 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cepa hom&#243;loga &#62; 67Cepa heter&#243;loga 31-35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7-30 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cepa hom&#243;loga &#62; 67Cepa heter&#243;loga 37-60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Holanda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1996&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">2&#8211;8 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16-100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nueva Zelanda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2001-2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 meses-20 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">73&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2004-2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 meses-5a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 meses-3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">84&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Francia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2006-2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 meses-19 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tras 2 dosis 37Tras 2 &#43; dosis en la 6&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> semana 88Tras 2 &#43; 1 dosis a los 15 meses 56&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reino Unido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Adultos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8-31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EE&#46; UU&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Adultos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41-81&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">NCT ID&#42;&#47;&#40;Novartis ID&#41; &#40;Ref&#46;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Autor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo de edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Pauta vacunal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Dise&#241;o del estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Objetivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Pa&#237;s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Principales criterios de valoraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ni&#241;os</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00381615&#47;&#40;V72P6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Findlow et al&#46; Clin Infect Dis&#46; 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">55-89 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cuatro dosis de rMenB o 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB &#40;con vacunas sistem&#225;ticas&#41; a los 2&#44; 4&#44; 6 y 12 meses de edad o una dosis de rMenB o 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB &#40;con las vacunas sistem&#225;ticas&#41; a los 12 meses de edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizado&#46; Control activo&#46; Asignaci&#243;n paralela&#46; Abierto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la seguridad y la inmunogenicidad de 2 formulaciones de dos vacunas MenB administradas a ni&#241;os sanos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">147&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reino Unido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA un mes despu&#233;s de la finalizaci&#243;n de la pauta de vacunaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00433914&#47;&#40;V72P9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Snape et al&#46; Pediatr Infect Dis J 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6-8 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 dosis de rMenB o 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB a los 6&#44; 8 y 12 meses de edad &#40;con las vacunas sistem&#225;ticas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizado&#46; Sin control&#46; Asignaci&#243;n paralela&#46; Simple ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la seguridad y la inmunogenicidad de dos formulaciones de 2 vacunas de MenB cuando se administran a lactantes sanos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reino Unido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA un mes despu&#233;s de la finalizaci&#243;n de la pauta de vacunaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT01026974&#47;&#40;V72P9E1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Philip J&#46; ESPID 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40-62 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Una dosis de refuerzo de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB a los 40 meses de edad &#40;recibidas previamente 2 dosis de rMenB o 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB en V72P9&#41; o 2 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB &#40;40 o 60 meses de edad&#41; en los pacientes que no han sido anteriormente vacunados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No aleatorizado&#46; No controlado&#46; Asignaci&#243;n paralela&#46; Abierto&#46; Comparaci&#243;n de dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Determinar la persistencia de anticuerpos en comparaci&#243;n con los ni&#241;os no vacunados y evaluar la seguridad&#44; tolerabilidad e inmunogenicidad de una dosis de refuerzo de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB en ni&#241;os sanos que hab&#237;an recibido previamente una serie de 3 dosis en V72P9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">157&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reino Unido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguimiento de seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA antes &#40;persistencia a los 40 meses&#41; y durante la pauta de vacunaci&#243;n &#40;respuesta a la dosis de refuerzo y en la poblaci&#243;n no vacunada&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT01027351&#47;&#40;V72P6E1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Saroey P&#46; ESPID 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40-62 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Una dosis de refuerzo de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB a los 40 meses de edad &#40;recibidas previamente 4 dosis de rMenB o 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB en V72P6&#41; o 2 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB empezando a los 40 meses de edad &#40;previamente recibida una sola dosis de rMenB o 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB en V72P6&#41; o 2 dosis a los 40 o 60 meses de edad &#40;en pacientes no vacunados previamente&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No aleatorizado&#46; No controlado&#46; Asignaci&#243;n paralela&#46; Abierto&#46; Comparaci&#243;n de dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Determinar la persistencia de anticuerpos en comparaci&#243;n con ni&#241;os no vacunados previamente y evaluar la seguridad&#44; tolerabilidad e inmunogenicidad de una dosis de rescate de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB en ni&#241;os que hab&#237;an recibido previamente una serie de 3 dosis en V72P96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">226&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reino Unido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguimiento de seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA antes &#40;persistencia a los 40 meses&#41; y durante la pauta de vacunaci&#243;n &#40;respuesta a la dosis de refuerzo y en la poblaci&#243;n no vacunada&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00721396&#47;&#40;V72P12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gossger et al&#46; JAMA&#46; 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">55-89 d&#237;as inclusive&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB &#40;con las vacunas sistem&#225;ticas&#41; a los 2&#44; 4 y 6 o 2&#44; 3 y 4 meses de edad&#44; o 3 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB solas a los 2&#44; 4 y 6 meses y vacunas sistem&#225;ticas a los 3&#44; 5 y 7 meses&#44; o vacunas sistem&#225;ticas solas a los 2&#44; 3 y 4 meses de edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizado&#46; Control activo&#46; Asignaci&#243;n paralela&#46; Abierto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la seguridad y la inmunogenicidad de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB cuando se administra con o sin vacunaci&#243;n infantil sistem&#225;tica de acuerdo a las diferentes pautas de vacunaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;885&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">B&#233;lgica&#44; Rep&#250;blica Checa&#44; Alemania&#44; Italia&#44; Espa&#241;a y Reino Unido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA durante la pauta de vacunaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00657709&#47;&#40;V72P13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vesikari et al&#46; International Pathogenic Neisseria Conference&#59; 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Esposito et al&#46; International Pathogenic Neisseria Conference&#46; 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">55-89 d&#237;as inclusive&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB &#40;uno de 3 lotes&#41; a los 2&#44; 4 y 6 meses de edad &#40;con las vacunas sistem&#225;ticas&#41; o vacunas sistem&#225;ticas solas o MenC &#43; vacunas sistem&#225;ticas a los 2&#44; 4 y 6 meses de edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizado&#46; Control activo&#46; Asignaci&#243;n paralela&#46; Abierto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la inmunogenicidad&#44; seguridad y consistencia de los tres lotes de vacunas de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB cuando se administran simult&#225;neamente a las vacunas sistem&#225;ticas infantiles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#46;630&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Austria&#44; Rep&#250;blica Checa&#44; Finlandia&#44; Alemania e Italia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA despu&#233;s de completar la pauta de vacunaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00847145&#47;&#40;V72P13E1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prymula et al&#46; ESPID 2011<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">365-394 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Una dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB &#177; MMRV a los 12 meses de edad &#40;habiendo recibido previamente 3 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB en V72P10&#41; o 2 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB a los 12 y 14 o 13 y 15 meses de edad &#40;en pacientes que no hab&#237;an recibido la vacuna previamente&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No aleatorizado&#46; No controlado&#46; Asignaci&#243;n paralela&#46; Abierto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Extensi&#243;n del ensayo V72P13 para evaluar la seguridad&#44; tolerabilidad e inmunogenicidad de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB cuando se administra como dosis de refuerzo a los 12 meses o como 2 dosis en ni&#241;os sanos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">402&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Austria&#44; Rep&#250;blica Checa&#44; Finlandia&#44; Alemania e Italia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA despu&#233;s de completar la pauta de vacunaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT01139021&#47;&#40;V72P13E2&#41; no acabado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Novartis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23-27 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Una dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB a los 24 meses &#40;previamente habiendo recibido 2 dosis en el ensayo V72P13E1&#41; o 2 dosis de rescate a los 24 y 26 meses en pacientes no vacunados previamente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No aleatorizado&#46; No controlado&#46; Asignaci&#243;n paralela&#46; Abierto&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Extensi&#243;n del ensayo V72P13E1 para evaluar la persistencia de anticuerpos un a&#241;o despu&#233;s de haber recibido la cuarta dosis de refuerzo o 2 dosis de rescate administradas a los 12 meses de edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">940&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Finlandia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA antes &#40;persistencia a los 24 meses&#41; y durante el calendario de inmunizaci&#243;n &#40;respuesta a las dosis de refuerzo y en pacientes sin haber sido vacunados previamente&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Adolescentes</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00297817&#47;&#40;V72P3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Novartis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11-18 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tres dosis de rMenB&#44; rMenB &#43; OMVnw o placebo utilizando un calendario de 0-2-6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizado&#46; Controlado con placebo&#46; Asignaci&#243;n paralela&#46; Simple ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la seguridad y la inmunogenicidad de 2 vacunas para la MenB en comparaci&#243;n con un placebo que se administra a adolescentes sanos &#40;entre 11 y 18 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">203&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EE&#46; UU&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA un mes despu&#233;s de la finalizaci&#243;n de la pauta de vacunaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00661713&#47;&#40;V72P10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Santolaya et al&#46; Lancet&#46; 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11-17 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 grupos cada uno recibiendo 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB o placebo seg&#250;n los siguientes calendarios&#58; una dosis a los 0 &#243; 6 meses&#59; 2 dosis a los 0-1&#44; 0-2 o 0-6 meses&#59; 3 dosis a los 0-1-2&#44; 0-2-6 o 0-1-6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizado&#46; Controlado con placebo&#46; Asignaci&#243;n paralela&#46; Doble ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la respuesta de anticuerpos y la persistencia a corto plazo despu&#233;s de una&#44; 2 o 3 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB y evaluar la programaci&#243;n &#243;ptima de vacunaci&#243;n en la poblaci&#243;n adolescente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;631&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Chile&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA durante la pauta de vacunaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT01148524&#47;&#40;V72P10E1&#41; no acabado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Novartis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13-19 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#47;A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No aleatorizado&#46; No controlado&#46; Asignaci&#243;n paralela&#46; Abierto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Extensi&#243;n del ensayo V72P10 para evaluar la persistencia de anticuerpos a los 18 meses despu&#233;s del ciclo de vacunaci&#243;n administrado en el ensayo V72P10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;625&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Chile&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA despu&#233;s de completar la pauta de vacunaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Adultos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00560313&#47;&#40;V72P4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Novartis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18-50 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB utilizando el calendario 0-2-6 meses &#40;Menveo&#174; administrada a los 7 meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No aleatorizado&#46; No controlado&#46; Asignaci&#243;n a un solo grupo&#46; Abierto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la seguridad&#44; tolerabilidad e inmunogenicidad de 3 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB y 1 dosis de Menveo&#174; administradas en adultos sanos en situaci&#243;n de riesgo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">54&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Italia y Alemania&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA un mes despu&#233;s de la finalizaci&#243;n de la pauta de vacunaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00962624&#47;&#40;MenOccy&#44;I72P1&#41; no acabado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Health Protection Agency&#44; United Kingdom&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18-65 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB utilizando la pauta de 0-2-6 meses &#40;Menveo&#174; administrada concomitantemente a los 0 meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No aleatorizado&#46; No controlado&#46; Asignaci&#243;n a un solo grupo&#46; Abierto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la inmunogenicidad de 3 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB y 1 sola dosis de Menveo&#174; en trabajadores sanos de laboratorio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reino Unido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA despu&#233;s de la finalizaci&#243;n de la pauta de vacunaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT01214850&#47;&#40;V72&#95;29&#41; no acabado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Novartis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18 a 24 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB a los 0-1 meses y Menveo&#174; a los 12 meses o Menveo&#174; y placebo a los 0 y 1 meses respectivamente o 2 dosis de IXIARO&#174; a los 0-1 meses y Menveo&#174; a los 12 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizado&#46; Control activo&#46; Asignaci&#243;n paralela&#46; Simple ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar el efecto de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB y Menveo&#174; en portadores far&#237;ngeos de <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; meningitidis</span> &#40;serogrupos A&#44; B&#44; C&#44; W135 e Y&#41; en adultos j&#243;venes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reino Unido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; Impacto sobre los portadores de <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; meningitidis</span> &#40;serogrupos A&#44; B&#44; C&#44; W135 e Y&#41; tras vacunaci&#243;n con 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB&#44; Menveo<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> o placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">NCT ID&#42;&#47;&#40;Novartis ID&#41; &#40;Ref&#46;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Autor &#40;si existe publicaci&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Inmunogenicidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Seguridad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Otros datos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ni&#241;os</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NCT00381615&#47;&#40;V72P6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Findlow et al&#46; Clin Infect Dis&#46; 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB demostr&#243; inmunogenicidad frente a un grupo de cepas de MenB cuando se administraba a lactantes sanos a los 2&#44; 4 y 6 meses&#44; siendo superior a la producida por rMenB&#46; La dosis de refuerzo administrada a los 12 meses produjo respuesta memoria&#46; Estos datos muestran que la protecci&#243;n de esta vacuna es superior a la de las vacunas monovalentes en lactantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Las vacunas rMenB y 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB fueron generalmente bien toleradas&#44; con un perfil de reactogenicidad similar&#44; aunque 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB se asoci&#243; a un mayor n&#250;mero de reacciones locales con induraci&#243;n y dolor y reacciones locales m&#225;s importantes&#46; Las reacciones sist&#233;micas fueron comparables entre las 2 vacunas estudiadas&#46; Hubo una minor&#237;a de participantes con fiebre&#44; siendo m&#225;s com&#250;n en el grupo de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB&#46; En general&#44; la reactogenicidad de las vacunas del estudio fue similar a la de las vacunas sistem&#225;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NCT00433914&#47;&#40;V72P9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Snape et al&#46; Pediatr Infect Dis J&#46; 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB induce respuesta inmunol&#243;gica en lactantes frente a 6 cepas de MenB&#44; por lo que tiene potencial para ofrecer una m&#225;s amplia protecci&#243;n frente a MenB que las vacunas monovalentes OMV existentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ambas vacunas fueron bien toleradas y las tasas de reacciones fueron comparables en los 2 grupos&#46; Aunque se produjo alg&#250;n caso de reacciones adversas severas&#44; no se relacion&#243; con las vacunas en estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT01026974&#47;&#40;V72P9E1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Philip&#46; ESPID 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Se produce una disminuci&#243;n de anticuerpos bactericidas a lo largo del tiempo despu&#233;s de la primovacunaci&#243;n con rMenB o 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB&#44; pero con memoria inmunol&#243;gica tras la dosis de refuerzo&#46; La dosis de refuerzo de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB puede ser necesaria para mantener la protecci&#243;n inmunol&#243;gica durante la infancia y adolescencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No estudiada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT01027351&#47;&#40;V72P6E1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Saroey&#46; ESPID 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Se produce una reducci&#243;n de anticuerpos bactericidas despu&#233;s de la vacunaci&#243;n infantil con rMenB o 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB&#44; pero con memoria inmunol&#243;gica tras la dosis de refuerzo&#46; Las dosis de refuerzo de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB pueden ser necesarias para mantener la protecci&#243;n inmunol&#243;gica durante la infancia y adolescencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No estudiada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00721396&#47;&#40;V72P12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gossger et al&#46; JAMA&#46; 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB es inmunog&#233;nica frente a 3 cepas de referencia cuando se administra con las vacunas sistem&#225;ticas &#40;vacuna combinada de difteria&#44; t&#233;tanos&#44; hepatitis B&#44; pertussis&#44; polio inactivada&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae</span> tipo b&#44; vacuna heptavalente conjugada neumoc&#243;cica&#41; a los 2&#44; 4 y 6 meses o a los 2&#44; 3 y 4 meses de edad&#44; produciendo una m&#237;nima interferencia con la respuesta de las vacunas sistem&#225;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB tiene un perfil reactog&#233;nico comparable a las vacunas sistem&#225;ticas &#40;vacuna combinada de difteria&#44; t&#233;tanos&#44; hepatitis B&#44; pertussis&#44; polio inactivada&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae</span> tipo b&#44; vacuna heptavalente conjugada neumoc&#243;cica&#41; cuando se administra sola&#46; Aun as&#237;&#44; los participantes que recibieron 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB y las vacunas sistem&#225;ticas mostraron una reactogenicidad algo incrementada en comparaci&#243;n con los que recibieron las vacunas sistem&#225;ticas solas&#46; La mayor&#237;a de los ni&#241;os del estudio tuvieron fiebre tras la primera y segunda dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB concomitante con las vacunas sistem&#225;ticas&#46; Cuando 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB se administra sola&#44; la tasa y magnitud de la fiebre es comparable a la de otras vacunas pedi&#225;tricas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La administraci&#243;n de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB concomitantemente a las vacunas sistem&#225;ticas &#40;vacuna combinada de difteria&#44; t&#233;tanos&#44; hepatitis B&#44; pertussis&#44; polio inactivada&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae</span> tipo b&#44; vacuna heptavalente conjugada neumoc&#243;cica&#41; no afecta a la inmunogenicidad de estas vacunas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00657709&#47;&#40;V72P13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vesikari et al&#46; International Pathogenic Neisseria Conference&#59; 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Esposito et al&#46; International Pathogenic Neisseria Conference&#46; 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La administraci&#243;n de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB junto a las vacunas sistem&#225;ticas &#40;vacuna combinada de difteria&#44; t&#233;tanos&#44; pertusis acelular&#44; polio inactivada&#44; hepatitis B y <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae</span> tipo B&#44; vacuna heptavalente conjugada neumoc&#243;cica&#41;&#44; a los 2&#44;4 y 6 meses proporcion&#243; una buena respuesta inmunog&#233;nica para las 3 cepas de MenB utilizadas&#44; y no afect&#243; a la respuesta inmunol&#243;gica de las otras vacunas &#40;con excepci&#243;n de la polio 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Los 3 lotes de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB estudiados tuvieron un perfil de seguridad aceptable cuando fueron administrados junto a la vacunaci&#243;n sistem&#225;tica&#46; El perfil de reactogenicidad tiene un patr&#243;n t&#237;pico con un pico a las 6 h y una reducci&#243;n marcada en el d&#237;a 2 posvacunaci&#243;n&#46; La mayor parte de reacciones fueron transitorias y mayoritariamente de leves a moderadas&#44; tanto de forma local como sist&#233;micas&#44; y muy pocos sujetos &#40;&#8804; 1&#37;&#41; abandonaron el estudio por estas causas&#46; Los participantes que recibieron 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB y las vacunas sistem&#225;ticas mostraron evidencia de una reactogenicidad incrementada comparado con los que recibieron las vacunas sistem&#225;ticas solas o los que recibieron MenC y vacunas sistem&#225;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Se obtuvo consistencia entre los 3 lotes de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB estudiados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00847145&#47;&#40;V72P13E1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prymula et al&#46; ESPID 2011<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">En este estudio se demostr&#243; que dos dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB administradas con 2 meses de diferencia proporcionaban respuesta inmunol&#243;gica suficiente contra 3 cepas de referencia&#44; independientemente de la administraci&#243;n concomitante a las otras vacunas sistem&#225;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">El impacto en la reactogenicidad fue m&#237;nimo&#44; lo que facilit&#243; la vacunaci&#243;n con 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB en ni&#241;os junto a las pautas de vacunaci&#243;n vigentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La administraci&#243;n de la vacuna del sarampi&#243;n&#44; parotiditis&#44; rub&#233;ola y varicela juntamente con 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB&#44; cuando esta se administra en 2 dosis separadas 2 meses&#44; no afecta a la respuesta inmunol&#243;gica de 4CMenB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Adolescentes</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NCT00661713&#47;&#40;V72P10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Santolaya et al&#46; Lancet&#46; 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tras una dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB&#44; se produjeron t&#237;tulos de hSBA protectores en m&#225;s de un 90&#37; de vacunados&#44; alcanzando casi un 100&#37; tras 2 dosis &#40;separadas 1&#44; 2 o 6 meses&#41;&#46; La tercera dosis no produjo un beneficio inmunol&#243;gico adicional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La reactogenicidad fue mayor despu&#233;s de la administraci&#243;n de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB que en placebo&#44; con reacciones locales y sist&#233;micas leves o moderadas&#46; La reactogenicidad fue similar despu&#233;s de cada inyecci&#243;n de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB y no aument&#243; con las dosis posteriores&#46; La reacci&#243;n m&#225;s descrita fue el dolor en el lugar de la inyecci&#243;n&#44; de tipo transitorio&#46; La tasa de fiebre superior a 38<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C fue baja y raramente superior a 39<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; No se registr&#243; ning&#250;n acontecimiento adverso grave relacionado con la vacuna y no se identificaron problemas importantes de seguridad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo de edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Inmunizaci&#243;n primaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Intervalos entre dosis primarias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis de recuerdo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lactantes de 2 a 5 meses de edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tres dosis de 0&#44;5 ml cada una&#44; la primera dosis administrada a los dos meses de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No menos de 1 mes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&#44; una dosis entre los 12 y 23 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Lactantes no vacunados de 6 a 11 meses de edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dos dosis de 0&#44;5 ml cada una&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No menos de 2 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&#44; una dosis en el segundo a&#241;o de vida con un intervalo de al menos 2 meses entre la primovacunaci&#243;n y la dosis de recuerdo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lactantes no vacunados de 12 a 23 meses de edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dos dosis de 0&#44;5 ml cada una&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No menos de 2 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&#44; una con un intervalo de 12 a 23 meses entre la primovacunaci&#243;n y la dosis de recuerdo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ni&#241;os de 2 a 10 a&#241;os de edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dos dosis de 0&#44;5 ml cada una&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No menos de 2 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No se ha establecido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Adolescentes &#40;desde 11 a&#241;os de edad&#41; y adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dos dosis de 0&#44;5 ml cada una&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No menos de 1 mes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No se ha establecido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Artículo especial
Prevención de la enfermedad meningocócica por el serogrupo B mediante una vacuna de 4 componentes
Prevention of serogroup B meningococcal disease using a four-component vaccine
A. Gila,
Autor para correspondencia
angel.gil@urjc.es

Autor para correspondencia.
, D. Barrancob, J. Batallac, J.M. Bayasd, M. Campinse, P. Gorrotxategi Gorrotxategif, J. Lluchg, F. Martinón-Torresh, M.J. Melladoi, D. Moreno-Pérezj, B. Urielk, J.A. Vázquezl
a Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Rey Juan Carlos, Alcorcón, Madrid, España
b Técnico de Salud Pública, Madrid, España
c Especialista en Medicina Preventiva y Salud Pública, Barcelona, España
d Servicio de Medicina Preventiva, Centro de Vacunación de Adultos, Hospital Clínic, Barcelona, España
e Servicio de Medicina Preventiva y Epidemiología, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, España
f Centro de Salud Pasai San Pedro, Pasaia, Gipuzkoa, España
g Especialista en Medicina Preventiva y Salud Pública, Valencia, España
h Unidad de Cuidados Intensivos Pediatría, Hospital Clínico Universitario de Santiago, Universidad de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, España
i Unidad de Enfermedades Infecciosas y Tropicales Pediátricas, Servicio de Pediatría, Hospital Carlos III, Madrid, España
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l Laboratorio de Referencia de Meningococos, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
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La mayor&#237;a de ellos son end&#233;micos&#46; Sus datos epidemiol&#243;gicos y la circulaci&#243;n de serogrupos var&#237;an seg&#250;n las &#225;reas geogr&#225;ficas&#44; y todos ellos pueden producir epidemias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las cepas del serogrupo B que causan enfermedad invasiva son m&#225;s diversas gen&#233;ticamente que las de otros serogrupos&#46; La infecci&#243;n por meningococo B es la principal causa de enfermedad invasiva en pa&#237;ses desarrollados&#44; en los que lactantes y adolescentes son las poblaciones m&#225;s vulnerables a presentar las formas m&#225;s graves de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Epidemiolog&#237;a y carga de la enfermedad</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Distribuci&#243;n geogr&#225;fica y estacional</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor parte de los casos de enfermedad meningoc&#243;cica suceden durante el invierno y el inicio de la primavera<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;7</span></a>&#46; La epidemiolog&#237;a de la enfermedad var&#237;a seg&#250;n el &#225;rea geogr&#225;fica y el serogrupo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; El serogrupo A es responsable de las grandes epidemias en &#193;frica&#44; mientras que los grupos B y C predominan en pa&#237;ses industrializados&#44; siendo los responsables de la mayor&#237;a de los casos en Europa y el continente americano&#46; El serogrupo W135 provoca epidemias como la de Arabia Saud&#237; y&#44; a finales del 2012&#44; ha sido motivo de un n&#250;mero importante de casos en pa&#237;ses del cintur&#243;n africano y en Argentina y Chile<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El serogrupo Y es la causa m&#225;s com&#250;n de enfermedad meningoc&#243;cica en Estados Unidos y Colombia&#44; y es muy frecuente en Canad&#225; e Israel&#46; El serogrupo Y ha producido epidemias en Ghana y alg&#250;n otro pa&#237;s africano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La raz&#243;n de la distinta distribuci&#243;n de los serogrupos a nivel mundial es desconocida&#44; aunque las diferencias inmunitarias en la poblaci&#243;n y los factores ambientales desempe&#241;an un papel fundamental&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Situaci&#243;n de la enfermedad meningoc&#243;cica en Europa</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n datos del European Centre for Disease Prevention and Control &#40;ECDC&#41;&#44; la incidencia de la enfermedad meningoc&#243;cica en Europa oscila entre 0&#44;13 y 3&#44;37 casos por 100&#46;000 habitantes &#40;a&#241;o 2009&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Los serogrupos que han predominado en la &#250;ltima d&#233;cada del siglo XX en Europa han sido el B y el C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; No obstante&#44; en la &#250;ltima d&#233;cada&#44; la incidencia de enfermedad meningoc&#243;cica invasiva ha mostrado una reducci&#243;n importante&#44; debido a la incorporaci&#243;n de las vacunas antimeningoc&#243;cicas conjugadas C en el calendario de vacunaci&#243;n infantil sistem&#225;tica en muchos pa&#237;ses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> &#40;de 1&#44;9 por 100&#46;000 habitantes a 0&#44;92 por 100&#46;000 habitantes&#41;&#46; Por ello&#44; el serogrupo B es el que actualmente predomina en Europa&#46; Este serogrupo suele causar ondas epid&#233;micas de ciclo largo&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia de la enfermedad meningoc&#243;cica var&#237;a con la edad&#44; con las tasas m&#225;s altas en lactantes&#44; seguidos de los adolescentes y los adultos j&#243;venes&#46; Seg&#250;n datos del 2009&#44; en Europa la incidencia en lactantes fue de 15&#44;9 casos por 100&#46;000 habitantes&#44; seguida por la de los ni&#241;os entre 1 y 4 a&#241;os &#40;5&#44;4 por 100&#46;000 habitantes&#41; y los adolescentes de 15-19 a&#241;os &#40;2&#44;0 por 100&#46;000 habitantes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;4</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El serogrupo B es el causante de la mayor parte de los casos de esta enfermedad en Europa&#46; De los casos notificados de 2009 de los que se dispon&#237;a del grupo capsular &#40;en total el 88&#37;&#41;&#44; el 71&#37; fue producido por el serogrupo B &#40;particularmente en aquellos pa&#237;ses que introdujeron vacunas conjugadas para el serogrupo C&#41;&#44; el 13&#37; por el serogrupo C y el 4&#37; por el serogrupo Y&#46; Entre 1993 y 1996 el serogrupo B ya hab&#237;a sido causante del 68&#37; de los casos declarados en Europa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;4&#44;11</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la distribuci&#243;n por serogrupos seg&#250;n la edad&#44; gran parte de los casos producidos por el serogrupo B afectan a ni&#241;os peque&#241;os&#46; El an&#225;lisis de 4&#46;435 casos de enfermedad meningoc&#243;cica invasiva comunicados en Inglaterra y Gales durante 4 a&#241;os &#40;2006-2010&#41; mostr&#243; que el 58&#37; de los casos producidos por el serogrupo B ocurr&#237;an en ni&#241;os menores de 5 a&#241;os y que&#44; en este grupo de edad&#44; el serogrupo B era claramente mayoritario&#44; siendo el responsable del 94&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Situaci&#243;n de la enfermedad meningoc&#243;cica en Espa&#241;a</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro pa&#237;s&#44; la enfermedad meningoc&#243;cica es de declaraci&#243;n obligatoria&#44; urgente e individual&#44; y se registra por la Red Nacional de Vigilancia Epidemiol&#243;gica mediante la notificaci&#243;n al Sistema de Enfermedades de Declaraci&#243;n Obligatoria &#40;EDO&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n datos publicados en los boletines epidemiol&#243;gicos semanales&#44; durante el periodo de 2006-2007 la tasa de incidencia de casos declarados &#40;casos confirmados y sospechosos no confirmados&#41; fue de 1&#44;37 por 100&#46;000 habitantes&#44; y descendi&#243; a 1&#44;21 por 100&#46;000 habitantes en 2010<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; Sin embargo&#44; aunque se han observado importantes reducciones en las tasas de hospitalizaci&#243;n y mortalidad por esta enfermedad durante los &#250;ltimos a&#241;os&#44; su morbimortalidad contin&#250;a siendo importante en menores de 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diferencias entre las tasas de incidencia en las distintas comunidades aut&#243;nomas&#46; Durante el periodo 2006-2007&#44; algunas comunidades registraron tasas de incidencia de hasta 4&#44;19 por 100&#46;000 habitantes&#44; y en 2009-2010 algunas alcanzaron tasas de hasta 3&#44;33 por 100&#46;000 habitantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#44; se pueden observar datos de incidencia correspondientes al a&#241;o 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La introducci&#243;n de la vacuna frente al serogrupo C en el a&#241;o 2000 ha determinado un cambio importante en la epidemiolog&#237;a de la enfermedad meningoc&#243;cica en nuestro pa&#237;s&#44; dejando al serogrupo B como el principal responsable de la enfermedad invasiva&#46; Sin embargo&#44; en ausencia de una vacuna efectiva contra el serogrupo B&#44; es dif&#237;cil modificar o reducir la morbimortalidad por esta enfermedad en nuestro medio&#46; Las tasas de incidencia de casos confirmados durante los &#250;ltimos a&#241;os &#40;aproximadamente desde 2006 hasta 2010&#41; han oscilado de 0&#44;17 a 0&#44;12 para el serogrupo C y de 1&#44;12 a 0&#44;69 para el serogrupo B&#46; El descenso del n&#250;mero de casos del serogrupo B que se ha observado&#44; particularmente en el a&#241;o 2010&#44; es similar al descenso que se ha observado en otros pa&#237;ses europeos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Puede tener su origen en la naturaleza c&#237;clica de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2-6</span></a> y estar determinado por diversos factores ambientales y conductas asociadas a riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Esta naturaleza c&#237;clica obliga a mantener una vigilancia estricta que permita generar datos para utilizaci&#243;n potencial de vacunas basadas en formulaciones diferentes&#44; as&#237; como monitorizar el impacto de las intervenciones con dichas vacunas&#46; Por ejemplo&#44; en la d&#233;cada de 1975-1985 la enfermedad meningoc&#243;cica en Galicia alcanz&#243; tasas de 30 casos por 100&#46;000 habitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Del resto de serogrupos &#40;A&#44; W135 e Y&#41; se notifican solo de 10 a 30 casos en toda Espa&#241;a&#44; seg&#250;n la temporada &#40;incidencias del 0&#44;02 al 0&#44;06 por 100&#46;000 habitantes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Consecuencias de la enfermedad meningoc&#243;cica</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se estima que entre el 10 y el 14&#37; de los casos de enfermedad meningoc&#243;cica son letales&#44; y entre un 8 y un 20&#37; de los que sobreviven tienen secuelas neurol&#243;gicas a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Entre las secuelas asociadas a la meningitis bacteriana y septicemia meningoc&#243;cica se encuentran&#58; p&#233;rdida auditiva&#44; amputaciones&#44; complicaciones cut&#225;neas&#44; problemas psicosociales&#44; hidrocefalia&#44; problemas neurol&#243;gicos y de desarrollo e insuficiencia renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;19</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante considerar el impacto econ&#243;mico y la carga de hospitalizaci&#243;n generada por la enfermedad meningoc&#243;cica en nuestro pa&#237;s&#46; Un estudio sobre las hospitalizaciones y los fallecimientos relativos a la enfermedad meningoc&#243;cica&#44; basado en los datos de CMBD entre 1997 y 2008&#44; mostr&#243; una incidencia anual de hospitalizaci&#243;n de 2&#44;33 por 100&#46;000 habitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; con un coste anual asociado de m&#225;s de 5 millones de euros&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Mecanismo de transmisi&#243;n y manifestaciones cl&#237;nicas</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Estado de portador y transmisi&#243;n del meningococo</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La especie humana es el &#250;nico reservorio conocido de <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; meningitidis</span>&#44; siendo el tracto respiratorio superior la principal fuente de infecci&#243;n&#46; La presencia del meningococo en el tracto respiratorio superior puede ser transitoria&#44; producir colonizaci&#243;n y&#44; por lo tanto&#44; crear un estado de portador o desarrollar una enfermedad invasiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La transmisi&#243;n del meningococo se produce de persona a persona&#44; ya sea a partir de portadores asintom&#225;ticos o de enfermos&#44; a trav&#233;s de las secreciones del tracto respiratorio superior<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;20</span></a>&#46; El periodo de incubaci&#243;n es habitualmente de 3 o 4 d&#237;as&#44; pero puede variar entre 2 y 7 d&#237;as&#46; Las personas que no desarrollan la enfermedad en los 7 d&#237;as posteriores a la colonizaci&#243;n pueden permanecer como portadores asintom&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Aunque la mayor parte de los estudios de portaci&#243;n asintom&#225;tica son estudios trasversales&#44; alg&#250;n estudio con muestras secuenciales de nasofaringe llega a la conclusi&#243;n de que puede llegar a ser cr&#243;nica&#44; durar meses&#44; ser intermitente &#40;cepas diferentes colonizando consecutivamente&#41; o simplemente transitoria&#44; durante unos d&#237;as&#47;semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de portadores en la poblaci&#243;n general es muy variable y oscila entre el 0&#44;6 y el 34&#44;4&#37; seg&#250;n varios estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#8211;27</span></a>&#46; La tasa de portadores es superior entre aquellos que viven en &#225;reas confinadas&#44; como guarder&#237;as&#44; escuelas&#44; universidades&#44; dormitorios o barracones militares&#59; en las personas expuestas al humo del tabaco de forma activa o pasiva&#44; y en aquellas con enfermedades del tracto respiratorio superior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Manifestaciones cl&#237;nicas</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; la sepsis y la meningitis son las formas cl&#237;nicas habituales de la enfermedad meningoc&#243;cica&#46; Pueden aparecer de forma aislada o presentarse las 2 a la vez en el mismo paciente&#46; La sepsis meningoc&#243;cica se presenta con fiebre&#44; petequias y erupci&#243;n maculopapular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; La mayor&#237;a de las veces&#44; estas lesiones cut&#225;neas aparecen en las primeras 24 h del inicio de la fiebre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Un 10-20&#37; de los pacientes puede presentar una sepsis fulminante con p&#250;rpura&#44; hipotensi&#243;n&#44; disfunci&#243;n mioc&#225;rdica y&#44; finalmente&#44; fallo multiorg&#225;nico en pocas horas&#44; con una elevada mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La meningitis sin sepsis suele presentarse con v&#243;mitos&#44; fotofobia&#44; cefalea&#44; rigidez de nuca&#44; alteraci&#243;n variable del nivel de consciencia &#40;desde obnubilaci&#243;n a coma&#41; y&#44; en lactantes&#44; fontanela abombada o rechazo del alimento&#46; En la meningitis aislada no suelen aparecer lesiones cut&#225;neas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es preciso tener presente que&#44; en ocasiones&#44; la sintomatolog&#237;a de la enfermedad meningoc&#243;cica&#44; tanto la sepsis como la meningitis&#44; es inespec&#237;fica en las primeras horas y puede confundirse con un proceso infeccioso de etiolog&#237;a viral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;30</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Excepcionalmente&#44; el meningococo puede ocasionar otras formas cl&#237;nicas&#44; como artritis&#44; neumon&#237;a&#44; endocarditis o pericarditis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Diagn&#243;stico</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico temprano de la meningococemia es particularmente dif&#237;cil y requiere un elevado grado de sospecha cl&#237;nica y una confirmaci&#243;n microbiol&#243;gica por el laboratorio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;31</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prueba diagn&#243;stica m&#225;s sensible es la reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41;&#44; cuyo resultado no se ve afectado por tratamiento antibi&#243;tico previo&#46; Se utiliza tambi&#233;n para la identificaci&#243;n definitiva de genogrupos &#40;serogrupos&#41; y genosubtipos &#40;serosubtipos&#41;&#44; siendo la PCR en tiempo real la m&#225;s usada&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; el cultivo de la bacteria de un fluido corporal normalmente est&#233;ril&#44; como la sangre o el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo &#40;LCR&#41;&#44; o la tinci&#243;n de Gram del LCR&#44; a&#250;n contin&#250;an siendo los m&#233;todos m&#225;s ampliamente utilizados en el medio hospitalario&#44; aunque es importante rese&#241;ar que la sensibilidad disminuye ostensiblemente si la muestra se obtiene tras haber iniciado tratamiento antibi&#243;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;16</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los m&#233;todos que no incluyen cultivos&#44; como el uso de kits comerciales para la detecci&#243;n de ant&#237;genos polisac&#225;ridos en el LCR&#44; se han desarrollado para facilitar y mejorar el diagn&#243;stico del laboratorio&#46; Estos m&#233;todos son r&#225;pidos y espec&#237;ficos&#44; y pueden proporcionar un diagn&#243;stico preciso del grupo&#44; pero pueden producir con facilidad falsos negativos y presentan reactividad cruzada con otros serogrupos&#44; especialmente en la enfermedad por el serogrupo B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Por ello&#44; estos m&#233;todos no se incluyen generalmente entre los aceptados para confirmar un caso&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aislamiento de la bacteria en los frotis nasofar&#237;ngeos exclusivamente no tiene valor diagn&#243;stico&#44; tan solo indica una colonizaci&#243;n&#44; por lo que no se recomienda su utilizaci&#243;n para el diagn&#243;stico de la enfermedad invasiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Tratamiento</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad meningoc&#243;cica es una enfermedad potencialmente fatal y deber&#237;a ser siempre contemplada como una urgencia m&#233;dica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; El tratamiento antibi&#243;tico precoz es uno de los factores m&#225;s importantes en el pron&#243;stico de la enfermedad&#59; por tanto&#44; se debe empezar el tratamiento en la misma consulta del centro de salud&#44; antes de derivar al paciente al hospital&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cefotaxima o la ceftriaxona son los antibi&#243;ticos de elecci&#243;n hasta disponer del resultado del antibiograma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;32</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la hospitalizaci&#243;n tan solo est&#225; indicado adoptar precauciones para evitar el contacto directo con las secreciones respiratorias &#40;aislamiento de gotas&#41; que pudieran expelerse durante las primeras 24h del inicio del tratamiento antibi&#243;tico&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Prevenci&#243;n</span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Quimioprofilaxis</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen 2 tipos de foco de transmisi&#243;n de la infecci&#243;n&#58; el portador asintom&#225;tico y el paciente sintom&#225;tico&#46; Para evitar casos secundarios&#44; se deber&#225; actuar eliminando el estado de portador en aquellos sujetos susceptibles de estar colonizados en su tracto respiratorio superior&#44; como los compa&#241;eros de guarder&#237;a&#44; colegio o domicilio de un afectado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo de contraer la enfermedad a partir de los contactos con un paciente es m&#225;s alto durante los primeros d&#237;as de la enfermedad &#40;desde una semana antes del inicio de los s&#237;ntomas hasta 24 h despu&#233;s de que el afectado haya iniciado el tratamiento antibi&#243;tico adecuado&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;16</span></a>&#46; La tasa de ataque de la enfermedad meningoc&#243;cica en las personas en contacto estrecho con pacientes se ha calculado entre 400 a 800 veces mayor que la de la poblaci&#243;n general&#46; En estos casos&#44; el cultivo far&#237;ngeo no es &#250;til para decidir qui&#233;n debe recibir quimioprofilaxis&#44; por lo que no se recomienda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La quimioprofilaxis tiene como objetivo reducir el riesgo de adquirir la enfermedad invasiva erradicando el estado de portador en el grupo de contactos&#46; Esta quimioprofilaxis reduce el riesgo de enfermar en los contactos en m&#225;s de un 80&#37;&#46; Los antibi&#243;ticos administrados como quimioprofilaxis tienen el objetivo de eliminar el estado de portador nasofar&#237;ngeo y deben administrarse lo antes posible&#44; ya que si han pasado m&#225;s de 14 d&#237;as desde el inicio de la enfermedad en el caso &#237;ndice&#44; es posible que la quimioprofilaxis tenga poco o ning&#250;n efecto beneficioso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;16</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los antibi&#243;ticos recomendados y m&#225;s utilizados en la pr&#225;ctica cl&#237;nica destacan la rifampicina y el ciprofloxacino&#46; Tambi&#233;n han mostrado eficacia el ofloxacino&#44; la azitromicina &#40;aunque est&#225; en discusi&#243;n su utilidad por las resistencias observadas&#41; y la ceftriaxona<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;31</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que los casos secundarios pueden aparecer varias semanas despu&#233;s del contacto con el caso &#237;ndice&#44; la vacunaci&#243;n antimeningoc&#243;cica puede ser un gran apoyo a la quimioprofilaxis cuando un brote es causado por un serogrupo del que se dispone de vacuna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no se recomiendan los programas de quimioprofilaxis masiva para el control de grandes brotes de la enfermedad&#46; Diversos factores hacen esta medida poco viable y con pocas probabilidades de &#233;xito&#44; como son las m&#250;ltiples fuentes de exposici&#243;n&#44; el prolongado riesgo de exposici&#243;n&#44; los problemas log&#237;sticos y su elevado coste<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Vacunaci&#243;n</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estrategia de prevenci&#243;n m&#225;s efectiva para el control de la enfermedad meningoc&#243;cica es la vacunaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;34</span></a>&#46; Para conseguir un &#243;ptimo impacto en la prevenci&#243;n de esta enfermedad se requiere incorporar estas vacunas de forma temprana a los calendarios de vacunaci&#243;n infantil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Tipos de vacunas meningoc&#243;cicas</span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Vacunas polisacar&#237;dicas no conjugadas</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las primeras vacunas meningoc&#243;cicas efectivas basadas en el polisac&#225;rido capsular purificado de la bacteria se desarrollaron en los a&#241;os sesenta frente a los serogrupos A y C&#44; seguidas por vacunas similares para los serogrupos Y y W135 en los a&#241;os ochenta&#46; Estas vacunas han desempe&#241;ado un papel destacado en la prevenci&#243;n de la enfermedad durante d&#233;cadas&#44; pero tienen limitaciones importantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#58; no son inmun&#243;genas en lactantes&#44; no inducen memoria inmunol&#243;gica y no generan protecci&#243;n de mucosas ni&#44; por tanto&#44; inmunidad de grupo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;36</span></a>&#46; El desarrollo de vacunas conjugadas frente a estos serogrupos ha representado un paso fundamental para consolidar la protecci&#243;n a largo plazo&#46; Sin embargo&#44; disponer de una vacuna protectora para el serotipo B no ha sido posible siguiendo las estrategias basadas en su polisac&#225;rido capsular&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Vacunas conjugadas</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los a&#241;os noventa se desarrollaron vacunas glucoconjugadas contra el serogrupo C y a partir de 1999 se introdujeron en muchos pa&#237;ses europeos &#40;primero Inglaterra y Espa&#241;a&#44; y luego progresivamente en el resto&#41;&#44; Australia&#44; EE&#46; UU&#46; y Canad&#225;&#46; La conjugaci&#243;n permiti&#243; superar las limitaciones de las vacunas polisacar&#237;dicas&#46; Las formulaciones glucoconjugadas multivalentes siguieron a las monovalentes del serogrupo C&#44; y en 2005 se aprob&#243; en EE&#46; UU&#46; la primera vacuna glucoconjugada contra los serogrupos A&#44; C&#44; Y y W135&#46; Actualmente&#44; existen 3 vacunas conjugadas tetravalentes para los serogrupos A&#44; C&#44; Y y W135&#44; que se diferencian en la prote&#237;na transportadora<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;37</span></a>&#44; si bien en Espa&#241;a&#44; por el momento solo 2 de ellas est&#225;n disponibles&#44; como de prescripci&#243;n m&#233;dica y uso hospitalario&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde diciembre del 2010 se dispone de una vacuna glucoconjugada monovalente para el serogrupo A&#44; desarrollada para controlar la enfermedad por este serogrupo&#44; que tiene una elevada incidencia en el cintur&#243;n africano de la meningitis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;37</span></a>&#46; Esta vacuna surge de una experiencia novedosa que ha sabido aunar el esfuerzo de organismos internacionales&#44; como la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud&#44; y la empresa privada&#44; dando como fruto una vacuna que ayudar&#237;a a controlar esta enfermedad en una zona donde la escasez y la limitaci&#243;n de recursos dificultan&#44; en gran medida&#44; la soluci&#243;n de grandes problemas de salud&#44; como es el caso de la meningitis por meningococo A&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de vacunas antimeningoc&#243;cicas conjugadas ha significado un paso decisivo para la prevenci&#243;n de la enfermedad&#46; Quedar&#237;a pendiente por el momento el control de la meningitis por el serogrupo B&#46;</p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Efectividad de las estrategias vacunales</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A lo largo del tiempo&#44; diferentes estrategias vacunales han mostrado una buena efectividad para el control de la infecci&#243;n por meningococo&#46; A mediados de los noventa&#44; en Europa hubo un incremento de la incidencia de enfermedad invasiva por el serogrupo C&#46; Tras la introducci&#243;n de las vacunas conjugadas para este subgrupo en los programas de inmunizaci&#243;n sistem&#225;tica de muchos pa&#237;ses europeos&#44; la enfermedad por el serogrupo C se redujo dr&#225;sticamente y se demostr&#243; adem&#225;s su capacidad para producir una inmunidad de grupo&#46; Esta reducci&#243;n postvacunal del serogrupo C ha sido la causa del predominio actual del serogrupo B<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;36&#44;38</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Datos concretos de pa&#237;ses europeos&#44; como el Reino Unido&#44; Holanda o Espa&#241;a&#44; demuestran este hecho&#46; En el Reino Unido&#44; el uso de la vacuna conjugada contra el meningococo C &#40;introducida en su calendario de vacunaci&#243;n sistem&#225;tica infantil en 1999 y con <span class="elsevierStyleItalic">catch up</span> &#91;vacunaci&#243;n de rescate&#93; hasta los 18 a&#241;os&#41; se asoci&#243; a una reducci&#243;n significativa y mantenida de la enfermedad meningoc&#243;cica invasiva por este serogrupo&#44; con tasas en 2008-2009 de solo 0&#44;02 por 100&#46;000 habitantes &#40;reducci&#243;n de 955 casos a 13&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;38</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Holanda&#44; la vacuna conjugada contra el meningococo C se introdujo en el programa de inmunizaci&#243;n sistem&#225;tica en un esquema de una dosis &#250;nica a la edad de 14 meses en 2002&#46; Adem&#225;s&#44; se realiz&#243; una campa&#241;a nacional de <span class="elsevierStyleItalic">catch-up</span> en ni&#241;os de 1-18 a&#241;os &#40;cobertura de aproximadamente un 94&#37;&#41; con la misma vacuna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el a&#241;o 2000 se introdujo en los calendarios vacunales de Espa&#241;a a los 2&#44; 4 y 6 meses de edad&#44; juntamente con un programa de <span class="elsevierStyleItalic">catch-up</span> en menores de 6 a&#241;os&#44; ampliado posteriormente a los 18 a&#241;os&#44; aunque de manera muy heterog&#233;nea seg&#250;n las comunidades aut&#243;nomas y el a&#241;o de introducci&#243;n&#46; En lactantes y ni&#241;os de hasta 9 a&#241;os de edad&#44; la incidencia de la enfermedad se redujo de 7&#44;04 por 100&#46;000 habitantes &#40;1999-2000&#41; a 1&#44;08 por 100&#46;000<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; La efectividad del programa ha sido del 95&#44;2&#37; para lactantes y de un 97&#44;8&#37; para el de <span class="elsevierStyleItalic">catch-up</span> de los menores de 6 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; La protecci&#243;n de la poblaci&#243;n ha sido menos pronunciada que en otros pa&#237;ses&#44; puesto que la campa&#241;a de <span class="elsevierStyleItalic">catch-up</span> se dirigi&#243; inicialmente a ni&#241;os menores de 6 a&#241;os&#44; no incluyendo a los adolescentes&#44; el grupo de edad en el que las tasas de portadores son m&#225;s altas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; A los 4 a&#241;os de la introducci&#243;n de la vacuna conjugada en Espa&#241;a en el calendario vacunal&#44; si bien se observ&#243; una efectividad del 94&#37;&#44; se detect&#243; tambi&#233;n una p&#233;rdida de efectividad de la vacuna en aquellos ni&#241;os vacunados pero que no recibieron una dosis de refuerzo a los 12 meses de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Este hecho llev&#243; a la modificaci&#243;n de la pauta vacunal inicial&#44; retrasando la administraci&#243;n de la tercera dosis a partir del segundo a&#241;o de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Evoluci&#243;n de los casos de meningitis por serogrupos en Espa&#241;a tras la vacunaci&#243;n sistem&#225;tica frente al serogrupo C</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la introducci&#243;n de la vacuna conjugada &#40;a&#241;o 2000&#41; se observa que la infecci&#243;n por el serogrupo C ha disminuido significativamente&#44; mientras que la enfermedad por el serogrupo B no se ha modificado y es actualmente la m&#225;s frecuente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; En un periodo de 10 a&#241;os&#44; se ha producido un descenso del 88&#37; en la tasa de incidencia de la meningitis C &#40;temporada 1999-2000 respecto a 2009-2010&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Asimismo sucede con datos relativos a hospitalizaci&#243;n y muerte&#44; habi&#233;ndose producido una reducci&#243;n muy importante de estas tasas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; No obstante&#44; la reducci&#243;n global en el n&#250;mero de casos es inferior a la que se observa en el Reino Unido u Holanda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; probablemente a causa de unas bajas coberturas de las campa&#241;as de <span class="elsevierStyleItalic">catch-up</span> en adolescentes en algunas comunidades aut&#243;nomas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> muestra tambi&#233;n que la introducci&#243;n de la vacuna conjugada ha reducido los casos producidos por el serogrupo C&#44; mientras que la enfermedad por el serogrupo B ha presentado cambios menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Vacunas contra el serogrupo B</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El polisac&#225;rido capsular del serogrupo B tiene una elevada similitud antig&#233;nica con sac&#225;ridos del tejido neuronal humano y es poco inmun&#243;geno en humanos&#46; La utilizaci&#243;n de polisac&#225;ridos del meningococo del serogrupo B para la fabricaci&#243;n de vacunas est&#225; limitada por el riesgo te&#243;rico de que estas vacunas vencieran la tolerancia inmunol&#243;gica e indujeran autoinmunidad&#46; Por ello&#44; las estrategias para desarrollar vacunas para el serogrupo B se han centrado principalmente en ant&#237;genos no capsulares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;43</span></a>&#46;</p><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Vacunas de ves&#237;culas de membrana externa &#40;tipo <span class="elsevierStyleItalic">outer membrane vesicle</span>&#41;</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros intentos de preparar una vacuna contra el serotipo B de <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; meningitidis</span> se hicieron con las ves&#237;culas de membrana externa <span class="elsevierStyleItalic">Outer Membrane Vehicle</span> &#40;OMV&#41;&#44; que contienen varios ant&#237;genos inmunog&#233;nicos&#44; incluido un lipooligosac&#225;rido y la porina A &#40;PorA&#41;&#46; Sin embargo&#44; el lipooligosac&#225;rido es una endotoxina para el hu&#233;sped y&#44; aunque se ha tratado de eliminar mediante detergentes&#44; no se consigue del todo&#44; lo que genera mayor reactogenicidad&#44; por lo que ha sido desechado en la composici&#243;n de estas vacunas&#46; As&#237;&#44; el principal ant&#237;geno de este tipo de vacunas es la PorA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque las vacunas basadas en OMV evocan una respuesta inmunol&#243;gica robusta&#44; la PorA es altamente variable en las cepas del serogrupo B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Por este motivo&#44; las vacunas basadas en este componente producen una respuesta inmunol&#243;gica espec&#237;fica de la cepa&#46; Adem&#225;s&#44; en el lactante no es suficientemente inmun&#243;gena<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;44&#44;46</span></a>&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las vacunas tipo OMV son las &#250;nicas vacunas actualmente disponibles para controlar las epidemias causadas por una cepa hipervirulenta concreta de meningococo B &#40;MenB&#41; y solo proporcionan una protecci&#243;n a corto plazo&#46; Estas vacunas solo son efectivas en epidemias debidas a una cepa que exprese espec&#237;ficamente la PorA contenida en la vacuna&#46; Se han desarrollado vacunas OMV contra el MenB y se han usado en Cuba &#40;de forma sistem&#225;tica durante 20 a&#241;os&#41;&#44; en Noruega &#40;en ensayos cl&#237;nicos controlados&#41;&#44; en Nueva Zelanda &#40;en una epidemia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#44; recientemente en Normand&#237;a &#40;Francia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> y hace a&#241;os en Brasil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Este hecho limita su uso en regiones como Norteam&#233;rica o Europa&#44; donde la enfermedad por el serogrupo B se debe a una amplia variedad de serosubtipos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37&#44;44&#44;45&#44;50&#44;51</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios con vacunas basadas en OMV muestran que una vacuna con m&#250;ltiples ant&#237;genos probablemente cubrir&#225; un mayor n&#250;mero de cepas de <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; meningitidis</span>&#44; facilitando una repuesta inmunol&#243;gica frente a un mayor n&#250;mero de cepas distintas y&#44; por tanto&#44; una mayor protecci&#243;n contra la enfermedad meningoc&#243;cica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se muestra un resumen de los estudios realizados con vacunas de tipo OMV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0175">Vacunas de &#250;ltima generaci&#243;n</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La considerable diversidad de las prote&#237;nas externas de la membrana que causan la enfermedad del serogrupo B&#44; as&#237; como variaciones geogr&#225;ficas y posibles variaciones temporales&#44; podr&#237;an limitar la utilidad de vacunas no capsulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Como se ha visto previamente&#44; el desarrollo de una vacuna frente al subgrupo B se ha basado en diferentes ant&#237;genos candidatos&#44; pero&#44; por el momento&#44; con pocos resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0180">Vacuna rLP2086</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; se est&#225;n estudiando vacunas basadas en la prote&#237;na de uni&#243;n al Factor H &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Factor H binding protein</span> &#91;fHbp&#93;&#41;&#44; de la que hay 2 familias&#58; A y B&#46; Por tanto&#44; seg&#250;n la composici&#243;n de las vacunas &#40;conteniendo una o las 2 familias de la prote&#237;na&#41;&#44; estas podr&#225;n ser mono o bivalentes&#46; Se ha observado que la vacuna bivalente &#40;en desarrollo por laboratorios Pfizer&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#44; compuesta por los 2 tipos de fHBP&#44; gener&#243; mayor actividad bactericida contra las cepas de MenB que expresaban estos tipos de fHBP que las vacunas monovalentes&#46; El suero inmune de esta vacuna bivalente obtenido de conejos fue testado mediante el ensayo de la actividad bactericida del suero&#44; o <span class="elsevierStyleItalic">serum bactericidal activity</span> &#40;SBA&#41;&#44; frente a diversas cepas de MenB&#44; y se neutralizaron 87 de las 100 cepas testadas&#46; El ensayo realizado con suero inmune humano neutraliz&#243; 36 de los 45 aislados&#46; El mejor factor predictivo para la neutralizaci&#243;n mediante el test de SBA fue el nivel de expresi&#243;n de fHBP en la superficie <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;54</span></a>&#46; La vacuna bivalente se encuentra en ensayos cl&#237;nicos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0185">Vacuna 4 CMenB</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Novartis Vaccines and Diagnostics ha desarrollado una nueva vacuna contra el serogrupo B&#44; basada en 4 componentes que&#44; por su car&#225;cter novedoso y pr&#243;xima disponibilidad&#44; es objeto de un apartado espec&#237;fico&#46;</p></span></span></span></span></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0190">Vacuna de 4 componentes frente al meningococo B&#58; nuevo desarrollo vacunal contra el meningococo del serogrupo B</span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0195">Vacunolog&#237;a inversa</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tradicionalmente&#44; las vacunas se han basado en el cultivo de un microorganismo en el laboratorio y en el aislamiento y posible manipulaci&#243;n de sus componentes&#46; Luego se analiza la capacidad que tiene cada ant&#237;geno para inducir una respuesta inmunol&#243;gica&#46; Este m&#233;todo&#44; adem&#225;s de requerir mucho tiempo para la identificaci&#243;n de ant&#237;genos v&#225;lidos para vacunas&#44; no sirve para vacunas contra pat&#243;genos que no tienen ant&#237;genos inmunodominantes&#44; como los capsulares o las toxinas&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacunolog&#237;a inversa parte de la secuencia gen&#243;mica del microorganismo&#46; Esta secuencia es estudiada mediante un software bioinform&#225;tico espec&#237;fico que analiza marcos abiertos de lectura &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Open Reading Frames</span> &#91;ORF&#93;&#41;&#44; es decir&#44; genes conocidos y fragmentos de ADN que potencialmente pueden codificar diferentes tipos de prote&#237;nas de expresi&#243;n de la superficie de la bacteria &#40;aun sin conocer su funci&#243;n&#44; regulaci&#243;n&#44; etc&#46;&#41;&#44; estableciendo aquellas regiones que pueden tener ciertas funciones&#46; As&#237;&#44; se consigue predecir los ant&#237;genos que tienen m&#225;s probabilidades de ser candidatos para una vacuna&#46; Tras la selecci&#243;n de estos ant&#237;genos&#44; se preparan las vacunas con ellos y se testan en modelos animales&#44; para desarrollar posteriormente la vacuna final<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;56</span></a>&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La t&#233;cnica de la vacunolog&#237;a inversa tiene la ventaja de que el genoma del microorganismo representa&#44; virtualmente&#44; un listado de todas las prote&#237;nas que el pat&#243;geno puede expresar en cualquier momento&#44; independientemente de si se expresan <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> o <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46; De esta forma&#44; es posible escoger las prote&#237;nas que potencialmente se expresan en la superficie&#44; partiendo del genoma en vez del microorganismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; No obstante&#44; aun con algunas limitaciones &#40;no permite detectar ant&#237;genos no proteicos&#44; como los polisac&#225;ridos o glucol&#237;pidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a>&#41;&#44; ha supuesto un hito de gran impacto en el desarrollo de vacunas proteicas frente a microorganismos complejos&#46;</p><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0200">Dise&#241;o de la vacuna de 4 componentes frente al meningococo B mediante vacunolog&#237;a inversa</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El meningococo del serogrupo B representa el primer ejemplo de un desarrollo de vacunas exitoso mediante la vacunolog&#237;a inversa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a>&#46; Para preparar la vacuna&#44; primero se realiz&#243; un cribado inicial del genoma de una cepa de MenB&#44; que identific&#243; alrededor de 600 ORF&#46; Todos los ORF se amplificaron por PCR y se clonaron en <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span>&#46; En total&#44; se expresaron un total de 350 prote&#237;nas recombinantes&#44; que se purificaron y se usaron para inmunizar ratones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;55&#44;58&#44;59</span></a>&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la inmunizaci&#243;n de ratones con estas prote&#237;nas&#44; se obtuvo suero que fue analizado mediante diferentes ensayos como el <span class="elsevierStyleItalic">Western blot</span>&#44; para la confirmaci&#243;n de la expresi&#243;n de las prote&#237;nas <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> y su localizaci&#243;n en la membrana externa&#44; y las t&#233;cnicas <span class="elsevierStyleItalic">enzyme-linked immunosorbent assay</span> &#40;ELISA&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">fluorescence-activated cell sorter</span>&#44; para verificar su localizaci&#243;n en la superficie&#46; Posteriormente&#44; se analiz&#243; la actividad bactericida del suero&#44; para conocer la correlaci&#243;n con la protecci&#243;n en humanos&#46; El an&#225;lisis de inmunogenicidad identific&#243; 28 ant&#237;genos proteicos con capacidad de producir anticuerpos bactericidas en suero<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;55&#44;58&#44;59</span></a>&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De estos 28 ant&#237;genos&#44; algunos estaban muy conservados en un grupo de cepas de MenB y eran reconocidos por el suero de pacientes convalecientes de enfermedad meningoc&#243;cica&#46; Para priorizar entre los ant&#237;genos seleccionados se consider&#243; la capacidad de inducir una amplia protecci&#243;n a trav&#233;s del SBA o la observada por protecci&#243;n pasiva en los ensayos realizados con cr&#237;as de ratas y ratones&#46; Los 3 ant&#237;genos que cumplieron estos criterios fueron ant&#237;geno de <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria</span> de uni&#243;n a heparina <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Neisserial heparin-binding antigen</span> &#91;NHBA&#93;&#41;&#44; o <span class="elsevierStyleItalic">genomme-derived neisserial antigens</span> &#40;GNA2132&#41;&#44; GNA1870 o fHbp &#40;prote&#237;na de uni&#243;n al Factor H&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Factor H binding protein</span>&#41; y GNA1994 o adhesina A de <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria &#40;Neisserial adhesin A</span> &#91;NadA&#93;&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; tambi&#233;n se incluyeron los ant&#237;genos GNA1030 y GNA2091 porque indujeron inmunidad protectora en algunos ensayos y se fusionaron con NHBA y fHbp&#44; respectivamente&#46; Sin embargo&#44; ninguno de ellos produjo suficiente respuesta protectora para cubrir todas las cepas probadas&#46; Debido a que la combinaci&#243;n de varios ant&#237;genos en una vacuna confiere mejor protecci&#243;n&#44; se combinaron los ant&#237;genos principales en una vacuna multicomponente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> &#40;adaptada de Tan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#41; muestra el proceso de obtenci&#243;n de la vacuna&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0205">Componentes de la vacuna &#40;ant&#237;genos&#41; y dosis de cada componente</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inicialmente&#44; la vacuna se formul&#243; con 3 componentes y se llam&#243; vacuna recombinante &#40;rMenB&#41;&#44; e inclu&#237;a los ant&#237;genos fHbp&#44; NadA y NHBA&#46; Posteriormente&#44; se a&#241;adi&#243; la OMV de una cepa de Noruega &#40;OMVnw&#41; y se realizaron algunos ensayos con esta combinaci&#243;n &#40;rMenB &#43; OMVnw&#41;&#46; Finalmente&#44; se sustituy&#243; la OMVnw por la cepa de Nueva Zelanda&#44; que proporciona m&#225;s cobertura&#44; dando lugar a la rMenB &#43; OMVnz o tambi&#233;n 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB&#44; por sus 4 componentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacuna se administra por v&#237;a intramuscular con una dosis de 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#46; Contiene<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;50&#44;61</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0520" class="elsevierStylePara elsevierViewall">50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de prote&#237;na recombinante de fusi&#243;n NHBA de <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria meningitidis</span> B&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0525" class="elsevierStylePara elsevierViewall">50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de prote&#237;na recombinante NadA de <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria meningitidis</span> B&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0530" class="elsevierStylePara elsevierViewall">50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de prote&#237;na recombinante de fusi&#243;n fHbp de <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria meningitidis</span> B&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0535" class="elsevierStylePara elsevierViewall">25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de ves&#237;culas de membrana &#40;OMV&#41; de <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria meningitidis</span> B cepa NZ98&#47;254&#44; medidas como la cantidad de prote&#237;na que contiene el PorA P1&#46;4&#46;</p></li></ul></p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los componentes NadA&#44; GNA2091-fHbp y NHBA-GNA1030 est&#225;n absorbidos en 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de hidr&#243;xido de aluminio&#44; 3&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de NaCl y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM de histidina&#46;</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ant&#237;genos incluidos en la vacuna tienen las siguientes funciones en la bacteria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">NadA&#58; existen 5 variantes conocidas &#40;Nad1-Nad5&#41;&#46; Su funci&#243;n es promover la adhesi&#243;n e invasi&#243;n de las c&#233;lulas epiteliales del hu&#233;sped&#44; por lo que puede tener un papel importante en los portadores de la enfermedad&#46; Adem&#225;s&#44; se une a las c&#233;lulas dendr&#237;ticas derivadas de los monocitos y a los macr&#243;fagos&#44; lo que puede mejorar la respuesta inmunol&#243;gica del NadA tras su ingesti&#243;n y presentaci&#243;n a los linfocitos&#46; As&#237;&#44; la creaci&#243;n de anticuerpos espec&#237;ficos contra esta prote&#237;na podr&#237;a interferir en la colonizaci&#243;n y&#44; por tanto&#44; prevenir el estado de portador&#44; aunque se desconoce todav&#237;a el impacto real sobre la condici&#243;n de portador&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">fHbp&#58; es una lipoprote&#237;na de superficie de <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; meningitidis</span> y se clasifica seg&#250;n unos autores en 3 variantes &#40;1-3&#41; y&#44; seg&#250;n otros&#44; en 2 subfamilias &#40;A para las variantes 2 y 3&#44; y B para la variante 1&#41;&#46; Esta lipoprote&#237;na se une al inhibidor de la v&#237;a alternativa al complemento del hu&#233;sped &#40;Factor H&#41;&#44; evadiendo as&#237; la acci&#243;n del complemento y aumentando la supervivencia de la bacteria&#46; <span class="elsevierStyleItalic">In vitro</span> se ha visto que se une tambi&#233;n a la enterobactina sider&#243;fora de la bacteria&#46; Bloquear esta lipoprote&#237;na mejorar&#237;a la capacidad de nuestro sistema inmunol&#243;gico para eliminar el microorganismo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">NHBA&#58; es una lipoprote&#237;na de superficie de <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; meningitidis</span>&#44; objetivo de proteasas humanas y meningoc&#243;cicas que&#44; <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; se une a la heparina&#46; En ausencia de la c&#225;psula bacteriana&#44; su uni&#243;n a la heparina mejora la supervivencia de la bacteria en el suero humano y podr&#237;a facilitar su uni&#243;n a tejidos del hu&#233;sped&#46; No obstante&#44; este ant&#237;geno es a&#250;n poco conocido&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">OMVnz&#58; las ves&#237;culas OMV proceden de una cepa epid&#233;mica de Nueva Zelanda&#44; NZ 98&#47;254 &#40;B&#58;4&#58;P1&#46;7-2&#44;4&#41; y fueron utilizadas para la creaci&#243;n de vacunas para hacer frente a una epidemia en ese pa&#237;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Sin embargo&#44; su protecci&#243;n es muy espec&#237;fica&#44; ya que se debe principalmente a su ant&#237;geno inmunodominante PorA&#44; que es muy variable&#46; Su inclusi&#243;n en la vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB incrementa su inmunogenicidad&#44; adem&#225;s de ofrecer protecci&#243;n para las cepas que expresan el serosubtipo de PorA P1&#46;4&#46;</p></li></ul></p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para evaluar la inmunogenicidad de cada uno de los componentes proteicos de la vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB en los estudios cl&#237;nicos&#44; se utilizan cepas espec&#237;ficas que expresan exclusivamente uno de los ant&#237;genos y no los dem&#225;s contenidos en la vacuna&#44; con el objetivo de analizar de forma independiente la respuesta a cada uno de los 4 componentes&#46; En los ensayos cl&#237;nicos&#44; las cepas utilizadas son 44&#47;76-SL &#40;respuesta fHbp&#41;&#44; NZ98&#47;254 &#40;respuesta PorA&#41;&#44; 5&#47;99 &#40;respuesta NadA&#41; y M10713 &#40;respuesta NHBA&#41;&#44; aunque esta cepa se identific&#243; m&#225;s tarde y se analiz&#243; solo en los estudios m&#225;s recientes&#46;</p></span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0210">Desarrollo cl&#237;nico y compatibilidad con otras vacunas</span><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n&#44; se muestran 2 tablas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0015">tablas 3 y 4</a>&#41; con la informaci&#243;n disponible de los ensayos cl&#237;nicos realizados con la vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB y sus principales resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo cl&#237;nico de la vacuna muestra que es segura e inmun&#243;gena tanto en ni&#241;os como en adultos&#44; genera memoria inmunol&#243;gica y es compatible con las vacunas de uso sistem&#225;tico&#46; Con respecto a la seguridad&#44; en lactantes y ni&#241;os menores de 2 a&#241;os&#44; las reacciones adversas locales y sist&#233;micas m&#225;s com&#250;nmente observadas fueron el dolor agudo a la presi&#243;n y eritema en el lugar de inyecci&#243;n&#44; fiebre e irritabilidad&#46; En los estudios cl&#237;nicos en lactantes&#44; la fiebre aparec&#237;a m&#225;s frecuentemente cuando 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB se coadministraba con las vacunas sistem&#225;ticas que cuando se administraba sola&#46; Cuando 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB se administr&#243; sola la frecuencia de aparici&#243;n de fiebre fue similar a la asociada con las vacunas sistem&#225;ticas administradas durante los ensayos cl&#237;nicos&#46; Cuando apareci&#243; la fiebre&#44; normalmente sigui&#243; un patr&#243;n predecible y autolimitado &#40;inicio a las 6 h&#44; pico al segundo d&#237;a&#44; cese al tercer d&#237;a&#41;&#44; cl&#237;nicamente poco significativo&#44; y se puede prevenir con la administraci&#243;n profil&#225;ctica de paracetamol&#46;</p></span><span id="sec0155" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0215">Cobertura vacunal &#40;Meningococcal Antigen Typing System&#41;</span><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para evaluar el impacto potencial de la vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB es necesario&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Demostrar su inmunogenicidad mediante el ensayo de SBA con el complemento humano &#40;hSBA&#41; y calcular la tasa de protecci&#243;n a partir de los marcadores de protecci&#243;n subrogada aceptados&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Calcular la cobertura de las cepas &#40;proporci&#243;n de cepas circulantes causantes de enfermedad en una regi&#243;n o pa&#237;s que son lisadas potencialmente por un suero inmune producido por la vacuna&#41;&#46; El potencial de una vacuna frente al serogrupo B radica en este c&#225;lculo&#46;</p></li></ul></p><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta ahora&#44; la eficacia de las vacunas frente a una enfermedad como esta&#44; de baja incidencia&#44; que impide realizar ensayos cl&#237;nicos de eficacia por la necesidad de un gran n&#250;mero de participantes&#44; ha sido asumida a trav&#233;s de par&#225;metros subrogados de protecci&#243;n y&#44; en el caso de la enfermedad meningoc&#243;cica&#44; a trav&#233;s de los resultados obtenidos en ensayos de SBA&#46; Sin embargo&#44; los ensayos de SBA han sido utilizados para demostrar la inmunogenicidad de esta nueva vacuna frente al serogrupo B&#44; enfrentando los sueros de individuos inmunizados con las 4 cepas de las que se hab&#237;an obtenido los diferentes ant&#237;genos incluidos en la formulaci&#243;n vacunal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Ahora bien&#44; la realizaci&#243;n de ensayos cl&#237;nicos para medir la eficacia protectora en general&#44; tal y como se ha hecho con vacunas de polisac&#225;rido conjugado&#44; no es viable&#46; En el caso de la evaluaci&#243;n de vacunas de polisac&#225;rido&#44; el ant&#237;geno es com&#250;n a todas las cepas de ese serogrupo&#44; por lo que los sueros son enfrentados a una &#250;nica cepa que expresa ese ant&#237;geno&#46; En el caso de la vacuna de 4 componentes frente al serogrupo B&#44; habr&#237;a que enfrentar cada suero a cientos de cepas que expresaran todas o la gran mayor&#237;a de variantes antig&#233;nicas posibles&#44; lo que&#44; sin duda&#44; es inviable&#46;</p><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Meningococcal Antigen Typing System &#40;MATS&#41; es un m&#233;todo estandarizado y reproducible&#44; que se ha desarrollado para evaluar la cobertura potencial de la vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB contra cepas individuales de meningococo&#44; por el que se obtiene el porcentaje de muestras de meningococo que son susceptibles de ser neutralizadas por los anticuerpos inducidos por la vacuna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#44; aunque podr&#237;a utilizarse para otras vacunas&#46;</p><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El MATS combina un enzimoinmunoensayo &#40;ELISA&#41; espec&#237;fico frente a cada uno de los ant&#237;genos vacunales&#44; detectando diferencias cualitativas y cuantitativas en la expresi&#243;n de dichos ant&#237;genos&#59; se mide&#44; pues&#44; tanto la reactividad cruzada inmunol&#243;gica como la cantidad de ant&#237;genos NHBA&#44; NadA y fHbp expresados&#46; Adicionalmente&#44; se incluye la informaci&#243;n del subtipo de PorA para incluir la cobertura potencial tambi&#233;n con este ant&#237;geno&#46; Los resultados obtenidos con el ELISA se han correlacionado con la lisis de las cepas en el ensayo de SBA&#44; y se ha observado que los aislados que superan un valor de umbral &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Positive Bacteridal Treshold</span> en ingl&#233;s &#91;PBT&#93;&#41; en la prueba ELISA para cualquiera de los 3 ant&#237;genos de la vacuna tienen &#8805; 80&#37; de probabilidad de ser neutralizados por el suero inmune en el ensayo de SBA&#46; Aquellas cepas que resultan positivas para 2 o m&#225;s ant&#237;genos tienen una mayor probabilidad &#40;96&#37;&#41; de ser lisadas en presencia de sueros de individuos inmunizados&#46; El ensayo de MATS permite analizar grandes paneles de cepas y predecir la cobertura potencial de la vacuna&#46;</p><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237; pues&#44; la cobertura vacunal de cepas se define como la proporci&#243;n de las cepas circulantes que superan el PBT para&#44; al menos&#44; un ant&#237;geno de la vacuna &#40;NadA&#44; NHBA o fHbp&#41; en el MATS o que se corresponden con el serosubtipo de la PorA del componente OMV de la vacuna &#40;P1&#46;4&#41;&#46;</p><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El MATS permite monitorizar posibles cambios de la poblaci&#243;n de MenB end&#233;mica en el tiempo&#44; monitorizar la distribuci&#243;n de los ant&#237;genos vacunales entre aislados de MenB de portadores o enfermos tras la introducci&#243;n de la vacuna y detectar la posible emergencia de variantes resistentes a la vacuna<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71&#44;72</span></a>&#46; En un estudio realizado con un panel de 1&#46;052 cepas de MenB de 5 pa&#237;ses europeos &#40;EU5&#58; Alemania&#44; Francia&#44; Inglaterra y Gales&#44; Italia y Noruega&#41;&#44; el MATS ha permitido predecir que un 73-87&#37; ser&#237;an cubiertas por 4 CMenB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Los datos obtenidos en un estudio similar en Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a> muestran una cobertura potencial del 69&#37;&#44; solo ligeramente inferior a la observada en el estudio EU5&#46; Esta diferencia puede estar relacionada con una distribuci&#243;n diferente de las l&#237;neas clonales de meningococo asociadas a casos cl&#237;nicos en Espa&#241;a&#46;</p></span><span id="sec0160" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0220">Estrategia de vacunaci&#243;n recomendada&#58; indicaciones propuestas a la Agencia Europea del Medicamento</span><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a> recoge las indicaciones propuestas a la Agencia Europea del Medicamento&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0165" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0225">Conclusiones</span><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las principales conclusiones del grupo de trabajo sobre la vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB del documento de consenso son las siguientes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB es inmun&#243;gena y segura en lactantes&#44; ni&#241;os&#44; adolescentes y adultos&#44; e induce memoria inmunol&#243;gica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB tiene una reactogenicidad sist&#233;mica &#40;incidencia de fiebre&#41; mayor que las vacunas sistem&#225;ticas cuando se coadministra con ellas &#40;aunque similar a las vacunas sistem&#225;ticas cuando se administra sola&#41; y el patr&#243;n de fiebre es predecible y autolimitado&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB es compatible con las dem&#225;s vacunas incluidas en el calendario sistem&#225;tico espa&#241;ol&#44; pudiendo administrarse simult&#225;neamente con las vacunas hexavalente y pentavalente actualmente disponibles&#44; as&#237; como con la vacuna antineumoc&#243;cica conjugada heptavalente&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0450" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cobertura potencial de la nueva vacuna 4CMenB se estima que est&#225; entre el 70-80&#37; de las cepas circulantes en Europa&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0455" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB&#44; en el momento actual&#44; es la &#250;nica estrategia disponible para prevenir la enfermedad meningoc&#243;cica por el serogrupo B&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0175" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0230">Conflicto de intereses</span><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Barranco D y Gorrotxategi Gorrotxategi P declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p><p id="par0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gil A declara haber participado en proyectos docentes y de investigaci&#243;n financiados por los laboratorios Sanofi&#44; Pfizer&#44; Crucell&#44; GSK y Novartis&#46;</p><p id="par0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Batalla J ha recibido honorarios del laboratorio Novaris por participar como docente en una sesi&#243;n de meningitis B&#46;</p><p id="par0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bayas JM ha recibido honorarios profesionales por conferencias&#44; asesoramiento y participaci&#243;n en grupos de trabajo financiados por GSK&#44; Sanofi Pasteur MSD&#44; Esteve&#44; Novartis y Pfizer&#46; Adem&#225;s&#44; ha sido investigador principal en ensayos cl&#237;nicos promovidos por GSK y Sanofi Pasteur MSD&#46;</p><p id="par0485" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Campins M declara haber participado en proyectos docentes y de investigaci&#243;n financiados por los laboratorios Sanofi&#44; Pfizer&#44; Crucell&#44; GSK y Novartis&#46;</p><p id="par0490" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lluch J declara haber participado en proyectos docentes y de investigaci&#243;n financiados por los laboratorios Sanofi&#44; Pfizer&#44; Crucell&#44; GSK y Novartis&#46;</p><p id="par0495" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Martinon-Torres F desarrolla su actividad investigadora gracias a la financiaci&#243;n del Instituto de Salud Carlos III &#40;Intensificaci&#243;n de la actividad investigadora y FIS PI1000540&#41; del plan nacional de I&#43;D&#43;I y fondos FEDER&#46;</p><p id="par0500" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mellado MJ ha recibido financiaci&#243;n para la realizaci&#243;n de Cursos de actualizaci&#243;n en Vacunas de GSK en 2006-2007&#44; para la realizaci&#243;n Curso de Vacunas de la Asociaci&#243;n Espa&#241;ola de Pediatr&#237;a financiado por Sanofi Pasteur MSD y para la participaci&#243;n en el Foro de vacunaci&#243;n Pedi&#225;trico de Rotavirus y varicela 2011&#46;</p><p id="par0505" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Moreno-P&#233;rez D ha colaborado en actividades docentes subvencionadas por GlaxoSmithKline&#44; Novartis&#44; Pfizer y Sanofi Pasteur MSD&#44; como investigador en ensayos cl&#237;nicos de ClaxoSmithKline y como consultor en Advisory Board de Pfizer y Astra-Zeneca&#46;</p><p id="par0510" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uriel B ha participado en asesor&#237;as para Novartis&#46;</p><p id="par0515" class="elsevierStylePara elsevierViewall">V&#225;zquez JA declara que el laboratorio que dirige ha recibido y recibe fondos y ayuda para investigaci&#243;n de Baxter&#44; Novartis&#44; Pfizer&#44; Sanofi-Pasteur&#44; GSK y Laboratorios Esteve a trav&#233;s de diferentes Convenios de colaboraci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0180" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0235">Colaboraci&#243;n</span><p id="par0540" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente trabajo ha sido realizado con la colaboraci&#243;n del laboratorio Novartis Vaccines and Diagnostics&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Tasas de incidencia de enfermedad meningoc&#243;cica por CC&#46; AA&#46; &#40;casos declarados&#41; por 100&#46;000 habitantes&#46; Espa&#241;a&#44; 2010</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Andaluc&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;53&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Arag&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Asturias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Baleares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Canarias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;77&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cantabria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Castilla-La Mancha&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Castilla y Le&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Catalu&#241;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#46; Valenciana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;84&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Extremadura&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Galicia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;85&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Madrid&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;65&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Murcia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;63&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Navarra&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">P&#46; Vasco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;51&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La Rioja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ceuta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;91&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melilla&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Total Espa&#241;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Lugar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Periodo de estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo de edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Inmunogenicidad de la vacuna &#40;&#37; de individuos con aumento de los anticuerpos bactericidas en suero de 4 veces&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cuba&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1987-1989&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10-14 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">83&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1987-1989&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 meses-24 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">83-94&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Chile&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1987-1989&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1-21 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">51&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Noruega&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1988-1991&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13-21 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">57&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Brasil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1989-1990&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 meses-6 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">47-74&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1990-1991&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 meses-6 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0-74&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Chile&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1994&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 12 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cepa hom&#243;loga &#62; 90Cepa heter&#243;loga 0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2-4 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cepa hom&#243;loga &#62; 67Cepa heter&#243;loga 31-35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7-30 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cepa hom&#243;loga &#62; 67Cepa heter&#243;loga 37-60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Holanda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1996&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#8211;8 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">16-100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nueva Zelanda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2001-2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 meses-20 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">73&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2004-2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6 meses-5a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">6 meses-3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">84&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Francia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2006-2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 meses-19 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tras 2 dosis 37Tras 2 &#43; dosis en la 6&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> semana 88Tras 2 &#43; 1 dosis a los 15 meses 56&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Reino Unido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Adultos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8-31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">EE&#46; UU&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Adultos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">41-81&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">NCT ID&#42;&#47;&#40;Novartis ID&#41; &#40;Ref&#46;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Autor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo de edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Pauta vacunal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Dise&#241;o del estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Objetivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Pa&#237;s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Principales criterios de valoraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ni&#241;os</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00381615&#47;&#40;V72P6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Findlow et al&#46; Clin Infect Dis&#46; 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">55-89 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cuatro dosis de rMenB o 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB &#40;con vacunas sistem&#225;ticas&#41; a los 2&#44; 4&#44; 6 y 12 meses de edad o una dosis de rMenB o 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB &#40;con las vacunas sistem&#225;ticas&#41; a los 12 meses de edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizado&#46; Control activo&#46; Asignaci&#243;n paralela&#46; Abierto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la seguridad y la inmunogenicidad de 2 formulaciones de dos vacunas MenB administradas a ni&#241;os sanos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">147&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reino Unido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA un mes despu&#233;s de la finalizaci&#243;n de la pauta de vacunaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00433914&#47;&#40;V72P9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Snape et al&#46; Pediatr Infect Dis J 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6-8 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 dosis de rMenB o 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB a los 6&#44; 8 y 12 meses de edad &#40;con las vacunas sistem&#225;ticas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizado&#46; Sin control&#46; Asignaci&#243;n paralela&#46; Simple ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la seguridad y la inmunogenicidad de dos formulaciones de 2 vacunas de MenB cuando se administran a lactantes sanos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reino Unido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA un mes despu&#233;s de la finalizaci&#243;n de la pauta de vacunaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT01026974&#47;&#40;V72P9E1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Philip J&#46; ESPID 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40-62 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Una dosis de refuerzo de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB a los 40 meses de edad &#40;recibidas previamente 2 dosis de rMenB o 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB en V72P9&#41; o 2 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB &#40;40 o 60 meses de edad&#41; en los pacientes que no han sido anteriormente vacunados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No aleatorizado&#46; No controlado&#46; Asignaci&#243;n paralela&#46; Abierto&#46; Comparaci&#243;n de dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Determinar la persistencia de anticuerpos en comparaci&#243;n con los ni&#241;os no vacunados y evaluar la seguridad&#44; tolerabilidad e inmunogenicidad de una dosis de refuerzo de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB en ni&#241;os sanos que hab&#237;an recibido previamente una serie de 3 dosis en V72P9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">157&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reino Unido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguimiento de seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA antes &#40;persistencia a los 40 meses&#41; y durante la pauta de vacunaci&#243;n &#40;respuesta a la dosis de refuerzo y en la poblaci&#243;n no vacunada&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT01027351&#47;&#40;V72P6E1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Saroey P&#46; ESPID 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40-62 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Una dosis de refuerzo de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB a los 40 meses de edad &#40;recibidas previamente 4 dosis de rMenB o 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB en V72P6&#41; o 2 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB empezando a los 40 meses de edad &#40;previamente recibida una sola dosis de rMenB o 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB en V72P6&#41; o 2 dosis a los 40 o 60 meses de edad &#40;en pacientes no vacunados previamente&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No aleatorizado&#46; No controlado&#46; Asignaci&#243;n paralela&#46; Abierto&#46; Comparaci&#243;n de dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Determinar la persistencia de anticuerpos en comparaci&#243;n con ni&#241;os no vacunados previamente y evaluar la seguridad&#44; tolerabilidad e inmunogenicidad de una dosis de rescate de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB en ni&#241;os que hab&#237;an recibido previamente una serie de 3 dosis en V72P96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">226&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reino Unido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguimiento de seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA antes &#40;persistencia a los 40 meses&#41; y durante la pauta de vacunaci&#243;n &#40;respuesta a la dosis de refuerzo y en la poblaci&#243;n no vacunada&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00721396&#47;&#40;V72P12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gossger et al&#46; JAMA&#46; 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">55-89 d&#237;as inclusive&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB &#40;con las vacunas sistem&#225;ticas&#41; a los 2&#44; 4 y 6 o 2&#44; 3 y 4 meses de edad&#44; o 3 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB solas a los 2&#44; 4 y 6 meses y vacunas sistem&#225;ticas a los 3&#44; 5 y 7 meses&#44; o vacunas sistem&#225;ticas solas a los 2&#44; 3 y 4 meses de edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizado&#46; Control activo&#46; Asignaci&#243;n paralela&#46; Abierto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la seguridad y la inmunogenicidad de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB cuando se administra con o sin vacunaci&#243;n infantil sistem&#225;tica de acuerdo a las diferentes pautas de vacunaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;885&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">B&#233;lgica&#44; Rep&#250;blica Checa&#44; Alemania&#44; Italia&#44; Espa&#241;a y Reino Unido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA durante la pauta de vacunaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00657709&#47;&#40;V72P13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vesikari et al&#46; International Pathogenic Neisseria Conference&#59; 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Esposito et al&#46; International Pathogenic Neisseria Conference&#46; 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">55-89 d&#237;as inclusive&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB &#40;uno de 3 lotes&#41; a los 2&#44; 4 y 6 meses de edad &#40;con las vacunas sistem&#225;ticas&#41; o vacunas sistem&#225;ticas solas o MenC &#43; vacunas sistem&#225;ticas a los 2&#44; 4 y 6 meses de edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizado&#46; Control activo&#46; Asignaci&#243;n paralela&#46; Abierto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la inmunogenicidad&#44; seguridad y consistencia de los tres lotes de vacunas de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB cuando se administran simult&#225;neamente a las vacunas sistem&#225;ticas infantiles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#46;630&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Austria&#44; Rep&#250;blica Checa&#44; Finlandia&#44; Alemania e Italia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA despu&#233;s de completar la pauta de vacunaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00847145&#47;&#40;V72P13E1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prymula et al&#46; ESPID 2011<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">365-394 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Una dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB &#177; MMRV a los 12 meses de edad &#40;habiendo recibido previamente 3 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB en V72P10&#41; o 2 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB a los 12 y 14 o 13 y 15 meses de edad &#40;en pacientes que no hab&#237;an recibido la vacuna previamente&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No aleatorizado&#46; No controlado&#46; Asignaci&#243;n paralela&#46; Abierto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Extensi&#243;n del ensayo V72P13 para evaluar la seguridad&#44; tolerabilidad e inmunogenicidad de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB cuando se administra como dosis de refuerzo a los 12 meses o como 2 dosis en ni&#241;os sanos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">402&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Austria&#44; Rep&#250;blica Checa&#44; Finlandia&#44; Alemania e Italia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA despu&#233;s de completar la pauta de vacunaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT01139021&#47;&#40;V72P13E2&#41; no acabado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Novartis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23-27 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Una dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB a los 24 meses &#40;previamente habiendo recibido 2 dosis en el ensayo V72P13E1&#41; o 2 dosis de rescate a los 24 y 26 meses en pacientes no vacunados previamente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No aleatorizado&#46; No controlado&#46; Asignaci&#243;n paralela&#46; Abierto&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Extensi&#243;n del ensayo V72P13E1 para evaluar la persistencia de anticuerpos un a&#241;o despu&#233;s de haber recibido la cuarta dosis de refuerzo o 2 dosis de rescate administradas a los 12 meses de edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">940&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Finlandia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA antes &#40;persistencia a los 24 meses&#41; y durante el calendario de inmunizaci&#243;n &#40;respuesta a las dosis de refuerzo y en pacientes sin haber sido vacunados previamente&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Adolescentes</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00297817&#47;&#40;V72P3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Novartis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11-18 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tres dosis de rMenB&#44; rMenB &#43; OMVnw o placebo utilizando un calendario de 0-2-6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizado&#46; Controlado con placebo&#46; Asignaci&#243;n paralela&#46; Simple ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la seguridad y la inmunogenicidad de 2 vacunas para la MenB en comparaci&#243;n con un placebo que se administra a adolescentes sanos &#40;entre 11 y 18 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">203&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EE&#46; UU&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA un mes despu&#233;s de la finalizaci&#243;n de la pauta de vacunaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00661713&#47;&#40;V72P10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Santolaya et al&#46; Lancet&#46; 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11-17 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 grupos cada uno recibiendo 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB o placebo seg&#250;n los siguientes calendarios&#58; una dosis a los 0 &#243; 6 meses&#59; 2 dosis a los 0-1&#44; 0-2 o 0-6 meses&#59; 3 dosis a los 0-1-2&#44; 0-2-6 o 0-1-6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizado&#46; Controlado con placebo&#46; Asignaci&#243;n paralela&#46; Doble ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la respuesta de anticuerpos y la persistencia a corto plazo despu&#233;s de una&#44; 2 o 3 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB y evaluar la programaci&#243;n &#243;ptima de vacunaci&#243;n en la poblaci&#243;n adolescente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;631&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Chile&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA durante la pauta de vacunaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT01148524&#47;&#40;V72P10E1&#41; no acabado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Novartis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13-19 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#47;A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No aleatorizado&#46; No controlado&#46; Asignaci&#243;n paralela&#46; Abierto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Extensi&#243;n del ensayo V72P10 para evaluar la persistencia de anticuerpos a los 18 meses despu&#233;s del ciclo de vacunaci&#243;n administrado en el ensayo V72P10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;625&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Chile&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA despu&#233;s de completar la pauta de vacunaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Adultos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00560313&#47;&#40;V72P4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Novartis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18-50 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB utilizando el calendario 0-2-6 meses &#40;Menveo&#174; administrada a los 7 meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No aleatorizado&#46; No controlado&#46; Asignaci&#243;n a un solo grupo&#46; Abierto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la seguridad&#44; tolerabilidad e inmunogenicidad de 3 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB y 1 dosis de Menveo&#174; administradas en adultos sanos en situaci&#243;n de riesgo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">54&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Italia y Alemania&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA un mes despu&#233;s de la finalizaci&#243;n de la pauta de vacunaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00962624&#47;&#40;MenOccy&#44;I72P1&#41; no acabado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Health Protection Agency&#44; United Kingdom&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18-65 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB utilizando la pauta de 0-2-6 meses &#40;Menveo&#174; administrada concomitantemente a los 0 meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No aleatorizado&#46; No controlado&#46; Asignaci&#243;n a un solo grupo&#46; Abierto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la inmunogenicidad de 3 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB y 1 sola dosis de Menveo&#174; en trabajadores sanos de laboratorio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reino Unido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; La inmunogenicidad se midi&#243; con la prueba de SBA despu&#233;s de la finalizaci&#243;n de la pauta de vacunaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT01214850&#47;&#40;V72&#95;29&#41; no acabado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Novartis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18 a 24 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB a los 0-1 meses y Menveo&#174; a los 12 meses o Menveo&#174; y placebo a los 0 y 1 meses respectivamente o 2 dosis de IXIARO&#174; a los 0-1 meses y Menveo&#174; a los 12 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizado&#46; Control activo&#46; Asignaci&#243;n paralela&#46; Simple ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar el efecto de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB y Menveo&#174; en portadores far&#237;ngeos de <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; meningitidis</span> &#40;serogrupos A&#44; B&#44; C&#44; W135 e Y&#41; en adultos j&#243;venes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reino Unido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad y tolerabilidad durante el ensayo cl&#237;nico&#46; Impacto sobre los portadores de <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; meningitidis</span> &#40;serogrupos A&#44; B&#44; C&#44; W135 e Y&#41; tras vacunaci&#243;n con 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB&#44; Menveo<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> o placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">NCT ID&#42;&#47;&#40;Novartis ID&#41; &#40;Ref&#46;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Autor &#40;si existe publicaci&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Inmunogenicidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Seguridad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Otros datos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ni&#241;os</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00381615&#47;&#40;V72P6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Findlow et al&#46; Clin Infect Dis&#46; 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB demostr&#243; inmunogenicidad frente a un grupo de cepas de MenB cuando se administraba a lactantes sanos a los 2&#44; 4 y 6 meses&#44; siendo superior a la producida por rMenB&#46; La dosis de refuerzo administrada a los 12 meses produjo respuesta memoria&#46; Estos datos muestran que la protecci&#243;n de esta vacuna es superior a la de las vacunas monovalentes en lactantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Las vacunas rMenB y 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB fueron generalmente bien toleradas&#44; con un perfil de reactogenicidad similar&#44; aunque 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB se asoci&#243; a un mayor n&#250;mero de reacciones locales con induraci&#243;n y dolor y reacciones locales m&#225;s importantes&#46; Las reacciones sist&#233;micas fueron comparables entre las 2 vacunas estudiadas&#46; Hubo una minor&#237;a de participantes con fiebre&#44; siendo m&#225;s com&#250;n en el grupo de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB&#46; En general&#44; la reactogenicidad de las vacunas del estudio fue similar a la de las vacunas sistem&#225;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00433914&#47;&#40;V72P9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Snape et al&#46; Pediatr Infect Dis J&#46; 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB induce respuesta inmunol&#243;gica en lactantes frente a 6 cepas de MenB&#44; por lo que tiene potencial para ofrecer una m&#225;s amplia protecci&#243;n frente a MenB que las vacunas monovalentes OMV existentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ambas vacunas fueron bien toleradas y las tasas de reacciones fueron comparables en los 2 grupos&#46; Aunque se produjo alg&#250;n caso de reacciones adversas severas&#44; no se relacion&#243; con las vacunas en estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT01026974&#47;&#40;V72P9E1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Philip&#46; ESPID 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Se produce una disminuci&#243;n de anticuerpos bactericidas a lo largo del tiempo despu&#233;s de la primovacunaci&#243;n con rMenB o 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB&#44; pero con memoria inmunol&#243;gica tras la dosis de refuerzo&#46; La dosis de refuerzo de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB puede ser necesaria para mantener la protecci&#243;n inmunol&#243;gica durante la infancia y adolescencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No estudiada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT01027351&#47;&#40;V72P6E1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Saroey&#46; ESPID 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Se produce una reducci&#243;n de anticuerpos bactericidas despu&#233;s de la vacunaci&#243;n infantil con rMenB o 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB&#44; pero con memoria inmunol&#243;gica tras la dosis de refuerzo&#46; Las dosis de refuerzo de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB pueden ser necesarias para mantener la protecci&#243;n inmunol&#243;gica durante la infancia y adolescencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No estudiada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00721396&#47;&#40;V72P12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gossger et al&#46; JAMA&#46; 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB es inmunog&#233;nica frente a 3 cepas de referencia cuando se administra con las vacunas sistem&#225;ticas &#40;vacuna combinada de difteria&#44; t&#233;tanos&#44; hepatitis B&#44; pertussis&#44; polio inactivada&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae</span> tipo b&#44; vacuna heptavalente conjugada neumoc&#243;cica&#41; a los 2&#44; 4 y 6 meses o a los 2&#44; 3 y 4 meses de edad&#44; produciendo una m&#237;nima interferencia con la respuesta de las vacunas sistem&#225;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La vacuna 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB tiene un perfil reactog&#233;nico comparable a las vacunas sistem&#225;ticas &#40;vacuna combinada de difteria&#44; t&#233;tanos&#44; hepatitis B&#44; pertussis&#44; polio inactivada&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae</span> tipo b&#44; vacuna heptavalente conjugada neumoc&#243;cica&#41; cuando se administra sola&#46; Aun as&#237;&#44; los participantes que recibieron 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB y las vacunas sistem&#225;ticas mostraron una reactogenicidad algo incrementada en comparaci&#243;n con los que recibieron las vacunas sistem&#225;ticas solas&#46; La mayor&#237;a de los ni&#241;os del estudio tuvieron fiebre tras la primera y segunda dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB concomitante con las vacunas sistem&#225;ticas&#46; Cuando 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB se administra sola&#44; la tasa y magnitud de la fiebre es comparable a la de otras vacunas pedi&#225;tricas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La administraci&#243;n de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB concomitantemente a las vacunas sistem&#225;ticas &#40;vacuna combinada de difteria&#44; t&#233;tanos&#44; hepatitis B&#44; pertussis&#44; polio inactivada&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae</span> tipo b&#44; vacuna heptavalente conjugada neumoc&#243;cica&#41; no afecta a la inmunogenicidad de estas vacunas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00657709&#47;&#40;V72P13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vesikari et al&#46; International Pathogenic Neisseria Conference&#59; 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Esposito et al&#46; International Pathogenic Neisseria Conference&#46; 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La administraci&#243;n de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB junto a las vacunas sistem&#225;ticas &#40;vacuna combinada de difteria&#44; t&#233;tanos&#44; pertusis acelular&#44; polio inactivada&#44; hepatitis B y <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae</span> tipo B&#44; vacuna heptavalente conjugada neumoc&#243;cica&#41;&#44; a los 2&#44;4 y 6 meses proporcion&#243; una buena respuesta inmunog&#233;nica para las 3 cepas de MenB utilizadas&#44; y no afect&#243; a la respuesta inmunol&#243;gica de las otras vacunas &#40;con excepci&#243;n de la polio 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Los 3 lotes de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB estudiados tuvieron un perfil de seguridad aceptable cuando fueron administrados junto a la vacunaci&#243;n sistem&#225;tica&#46; El perfil de reactogenicidad tiene un patr&#243;n t&#237;pico con un pico a las 6 h y una reducci&#243;n marcada en el d&#237;a 2 posvacunaci&#243;n&#46; La mayor parte de reacciones fueron transitorias y mayoritariamente de leves a moderadas&#44; tanto de forma local como sist&#233;micas&#44; y muy pocos sujetos &#40;&#8804; 1&#37;&#41; abandonaron el estudio por estas causas&#46; Los participantes que recibieron 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB y las vacunas sistem&#225;ticas mostraron evidencia de una reactogenicidad incrementada comparado con los que recibieron las vacunas sistem&#225;ticas solas o los que recibieron MenC y vacunas sistem&#225;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Se obtuvo consistencia entre los 3 lotes de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB estudiados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00847145&#47;&#40;V72P13E1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prymula et al&#46; ESPID 2011<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">En este estudio se demostr&#243; que dos dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB administradas con 2 meses de diferencia proporcionaban respuesta inmunol&#243;gica suficiente contra 3 cepas de referencia&#44; independientemente de la administraci&#243;n concomitante a las otras vacunas sistem&#225;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">El impacto en la reactogenicidad fue m&#237;nimo&#44; lo que facilit&#243; la vacunaci&#243;n con 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB en ni&#241;os junto a las pautas de vacunaci&#243;n vigentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La administraci&#243;n de la vacuna del sarampi&#243;n&#44; parotiditis&#44; rub&#233;ola y varicela juntamente con 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB&#44; cuando esta se administra en 2 dosis separadas 2 meses&#44; no afecta a la respuesta inmunol&#243;gica de 4CMenB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Adolescentes</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT00661713&#47;&#40;V72P10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Santolaya et al&#46; Lancet&#46; 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tras una dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB&#44; se produjeron t&#237;tulos de hSBA protectores en m&#225;s de un 90&#37; de vacunados&#44; alcanzando casi un 100&#37; tras 2 dosis &#40;separadas 1&#44; 2 o 6 meses&#41;&#46; La tercera dosis no produjo un beneficio inmunol&#243;gico adicional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La reactogenicidad fue mayor despu&#233;s de la administraci&#243;n de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB que en placebo&#44; con reacciones locales y sist&#233;micas leves o moderadas&#46; La reactogenicidad fue similar despu&#233;s de cada inyecci&#243;n de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMenB y no aument&#243; con las dosis posteriores&#46; La reacci&#243;n m&#225;s descrita fue el dolor en el lugar de la inyecci&#243;n&#44; de tipo transitorio&#46; La tasa de fiebre superior a 38<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C fue baja y raramente superior a 39<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; No se registr&#243; ning&#250;n acontecimiento adverso grave relacionado con la vacuna y no se identificaron problemas importantes de seguridad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo de edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Inmunizaci&#243;n primaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Intervalos entre dosis primarias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis de recuerdo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lactantes de 2 a 5 meses de edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tres dosis de 0&#44;5 ml cada una&#44; la primera dosis administrada a los dos meses de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No menos de 1 mes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&#44; una dosis entre los 12 y 23 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Lactantes no vacunados de 6 a 11 meses de edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Dos dosis de 0&#44;5 ml cada una&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No menos de 2 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&#44; una dosis en el segundo a&#241;o de vida con un intervalo de al menos 2 meses entre la primovacunaci&#243;n y la dosis de recuerdo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Lactantes no vacunados de 12 a 23 meses de edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Dos dosis de 0&#44;5 ml cada una&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No menos de 2 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&#44; una con un intervalo de 12 a 23 meses entre la primovacunaci&#243;n y la dosis de recuerdo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ni&#241;os de 2 a 10 a&#241;os de edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No se ha establecido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Adolescentes &#40;desde 11 a&#241;os de edad&#41; y adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No se ha establecido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 16954033
Idioma original: Español
DOI:10.1016/j.anpedi.2013.04.013
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