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no hay datos epidemiol&#243;gicos generales sobre PPP&#46; Tampoco existen datos de incidencia y prevalencia de algunos trastornos espec&#237;ficos como el s&#237;ndrome de McCune Albright &#40;SMA&#41; y la testotoxicosis&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Etiopatogenia</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mucho m&#225;s infrecuente que la PPC&#44; puede ser de origen gen&#233;tico o adquirido &#40;v&#233;ase <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Gen&#233;tica</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La forma cong&#233;nita m&#225;s frecuente de PPP es la hiperplasia suprarrenal cong&#233;nita en el var&#243;n&#44; ya que produce un exceso de andr&#243;genos y&#44; secundariamente&#44; aparici&#243;n de caracteres sexuales masculinos de manera precoz&#46; En este trabajo&#44; nos centraremos en otros trastornos gen&#233;ticos causantes de PPP&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">S&#237;ndrome de McCune-Albright</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde la descripci&#243;n inicial de McCune y Albright en 1936<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a> hasta el momento actual&#44; el conocimiento de la fisiopatolog&#237;a y las bases moleculares de este s&#237;ndrome se han desarrollado extraordinariamente&#46; De manera que&#44; aunque tradicionalmente se describ&#237;a la tr&#237;ada cl&#225;sica de PPP&#44; manchas caf&#233; con leche y displasia fibrosa &#243;sea &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs&#46; 1 y 2</a>&#41;&#44; en la actualidad&#44; se considera un s&#237;ndrome heterog&#233;neo con un amplio espectro de manifestaciones endocrinas y no endocrinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8-10</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este cuadro cl&#237;nico se produce por una mutaci&#243;n som&#225;tica activante de la subunidad &#945; de la prote&#237;na G &#40;20q13&#46;2&#41;&#44; primordial en la se&#241;alizaci&#243;n intracelular de c&#233;lulas endocrinas y de otros tejidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En la mayor&#237;a de las ocasiones&#44; se trata de una mutaci&#243;n sin sentido ocasionada por una sustituci&#243;n de una arginina en posici&#243;n 201 por una histidina&#46; Con menor frecuencia podemos encontrar una serina&#44; leucina o glicina sustituida por una histidina&#46; Por otra parte&#44; es preciso rese&#241;ar que aquellas mutaciones que aparecen en etapas precoces de la embriog&#233;nesis presentan una distribuci&#243;n muy amplia en distintos tejidos&#44; constituyendo un fenotipo m&#225;s severo&#44; mientras que las mutaciones que ocurren m&#225;s tard&#237;amente en el desarrollo afectan a menor n&#250;mero de tejidos y&#44; por consiguiente&#44; presentan un fenotipo m&#225;s leve o incompleto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Por tanto&#44; la expresividad cl&#237;nica es muy heterog&#233;nea y&#44; en ocasiones&#44; no es f&#225;cil encontrar la triada cl&#225;sica ni descubrir la mutaci&#243;n en sangre perif&#233;rica&#44; lo que puede complicar el diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8-10</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de pubertad precoz es la anomal&#237;a endocrina m&#225;s frecuente asociada a este s&#237;ndrome&#44; apareciendo entre los 2 y 6 a&#241;os&#46; Este cuadro se caracteriza por aparici&#243;n de telarquia fluctuante junto con episodios c&#237;clicos de sangrado vaginal y aceleraci&#243;n de la velocidad de crecimiento&#46; Es preciso rese&#241;ar que en este s&#237;ndrome no es habitual una progresi&#243;n puberal normal&#59; es decir&#44; pueden aparecer episodios repetitivos de sangrado vaginal sin un desarrollo mamario importante&#46; Estos episodios c&#237;clicos son fruto de la alteraci&#243;n de la subunidad &#945; de la prote&#237;na G que resulta en una activaci&#243;n del ovario&#44; formando quistes productores de estr&#243;genos&#46; De esta forma&#44; la resoluci&#243;n espont&#225;nea de estos quistes produce una ca&#237;da de los estr&#243;genos seguida de episodios de sangrado vaginal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evoluci&#243;n natural de esta entidad es muy variable&#44; alternando periodos asintom&#225;ticos con otros de frecuentes sangrados vaginales&#46; As&#237;&#44; en los episodios de sangrado vaginal abundante ser&#225; necesario descartar la presencia de quistes ov&#225;ricos de gran tama&#241;o que puedan producir torsi&#243;n ov&#225;rica&#46; Por otra parte&#44; estas ni&#241;as presentan un mal pron&#243;stico de talla ya que desarrollan una aceleraci&#243;n progresiva del crecimiento con una fusi&#243;n precoz de las ep&#237;fisis&#46; De manera infrecuente pueden desarrollar otros trastornos endocrinos&#44; como hipercortisolismo&#44; hipertiroidismo&#44; acromegalia&#44; hiperplasia adrenal aut&#243;noma y osteomalacia hipofosfat&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8-10</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La manifestaci&#243;n cl&#237;nica no endocrina m&#225;s frecuente del SMA es la displasia &#243;sea&#44; que condiciona una morbimortalidad considerable por la presencia de dolores &#243;seos importantes y por el incremento notable del riesgo de fracturas patol&#243;gicas y de transformaci&#243;n sarcomatosa maligna&#46; No obstante&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se est&#225; mejorando notablemente la calidad de vida de estos pacientes gracias al empleo de bifosfonatos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ni&#241;os afectos de SMA pueden presentar macroorquidismo sin otros signos cl&#237;nicos ni biol&#243;gicos de pubertad precoz&#46; Este hecho es debido a mutaciones de la subunidad &#945; de la prote&#237;na G que se presentan &#250;nicamente en las c&#233;lulas de Sertoli&#44; produciendo una hipertrofia de estas&#46; De forma infrecuente&#44; menos del 15&#37; de las ocasiones&#44; los ni&#241;os con SMA asocian PPP&#46; Esta expresividad cl&#237;nica tan diferente observada en ni&#241;os y ni&#241;as parece que pudiera estar relacionada con un fen&#243;meno de <span class="elsevierStyleItalic">imprinting</span>&#44; de tal forma que si la mutaci&#243;n se expresa en c&#233;lulas de Sertoli conduce a macroorquidismo&#44; mientras que si lo hace en las c&#233;lulas de Leydig se expresar&#237;a como PPP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Testotoxicosis o pubertad precoz familiar del var&#243;n</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es una forma de PPP isosexual e independiente de la activaci&#243;n de LHRH&#44; que acontece &#250;nicamente en varones y es producida por elevaci&#243;n de los niveles de testosterona de forma aut&#243;noma&#44; condicionando la aparici&#243;n de caracteres sexuales secundarios en los varones afectos de forma muy precoz &#40;entre el primer y cuarto a&#241;o de vida&#41;&#44; con incremento de la velocidad de crecimiento y aceleraci&#243;n de la maduraci&#243;n &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta perturbaci&#243;n precoz de la s&#237;ntesis de testosterona es producida por una mutaci&#243;n activante del receptor de LH que se hereda de forma dominante&#44; aunque pueden existir mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; afectando &#250;nicamente a varones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La testotoxicosis puede producir trastornos psicol&#243;gicos en el ni&#241;o afectado&#44; derivados de la activaci&#243;n muy precoz de la pubertad&#44; as&#237; como virilizaci&#243;n r&#225;pida&#44; cierre prematuro epifisario y talla baja adulta&#46; Por otro lado&#44; estos pacientes pertenecen al grupo de PPP&#44; pero a diferencia del resto de entidades causantes de PPP en el var&#243;n&#44; en este caso existe aumento de tama&#241;o testicular bilateral&#44; lo que puede hacer sospechar una PPC&#46; No obstante&#44; la ausencia de elevaci&#243;n de LH tras test de estimulaci&#243;n junto a los antecedentes familiares&#44; deben orientarnos a este cuadro cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hipoplasia suprarrenal cong&#233;nita por mutaci&#243;n del gen DAX1 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">dosage-sensitive sex reversal&#44; adrenal congenital hypoplasia&#44; critical region on X chromosome</span>&#41;</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ni&#241;os con mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">DAX1</span> presentan insuficiencia suprarrenal por hipoplasia de estas gl&#225;ndulas y&#44; t&#237;picamente&#44; en la etapa adulta desarrollan hipogonadismo hipogonadotropo&#46; Sin embargo&#44; hay casos descritos de PPP en la primera infancia&#46; Este hecho parece estar relacionado con los niveles tan elevados de ACTH existentes que pudieran actuar sobre la c&#233;lula de Leydig&#44; estimulando la s&#237;ntesis de testosterona&#46; Por tanto&#44; las mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">DAX1</span> tienen un efecto dual sobre el desarrollo puberal&#58; PPP en la infancia e hipogonadismo en la etapa adulta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; habi&#233;ndose descrito&#44; finalmente&#44; un efecto de mini-pubertad con aumento testicular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Adquirida</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PPP adquirida es secundaria al aumento de esteroides sexuales ex&#243;genos o end&#243;genos&#46; Aunque es infrecuente&#44; se han descrito sujetos que han presentado caracteres sexuales secundarios de forma precoz tras la ingesta de anticonceptivos orales o esteroides anabolizantes&#44; as&#237; como tras el contacto&#44; a trav&#233;s de la piel&#44; con preparados que contienen estr&#243;genos o testosterona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De causa end&#243;gena&#44; en los varones hay que descartar tumores secretores de andr&#243;genos originados en el test&#237;culo &#40;tumores de c&#233;lulas de Leydig&#41; y en la gl&#225;ndula suprarrenal&#46; Por otro lado&#44; en las ni&#241;as con signos de PPP es menester descartar tumores secretores de estr&#243;genos localizados en ovario &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41; o en gl&#225;ndula suprarrenal&#44; sin olvidar la posible presencia de quistes ov&#225;ricos funcionales benignos como causa de hiperestrogenismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;18-20</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tumores germinales productores de gonadotropina cori&#243;nica humana &#40;HCG&#41; son capaces de producir PPP en los varones ya que la HCG tiene un efecto similar a la hormona luteinizante sobre el test&#237;culo&#44; estimulando la s&#237;ntesis de testosterona&#46; Estos tumores se localizan fundamentalmente en h&#237;gado&#44; cerebro&#44; mediastino y g&#243;nadas&#46; Por el contrario&#44; en las ni&#241;as&#44; estos tumores no son causantes de pubertad precoz porque la presencia aislada de LH&#44; sin un aumento concomitante de FSH&#44; es insuficiente para desarrollar cl&#237;nica de este tipo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;18-20</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Evaluaci&#243;n diagn&#243;stica</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Anamnesis</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debe interrogarse sobre la aparici&#243;n cronol&#243;gica de los diferentes caracteres sexuales&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debe valorarse la existencia o no de aceleraci&#243;n de crecimiento en las gr&#225;ficas de talla para edad y sexo&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debe preguntarse sobre la existencia de s&#237;ntomas de hipertensi&#243;n intracraneal &#40;cefalea&#44; v&#243;mitos&#44; disminuci&#243;n de la agudeza visual&#41;&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debe conocerse la posibilidad de haber ingerido f&#225;rmacos que contengan esteroides sexuales&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debe demandarse informaci&#243;n a los padres acerca de su talla &#40;c&#225;lculo de talla diana&#41; y de su desarrollo puberal&#44; incluyendo tambi&#233;n abuelos&#44; t&#237;os y hermanos del caso &#237;ndice<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4&#44;18-20</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Examen f&#237;sico</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante cualquier paciente con sospecha de PPP ser&#225; preciso recoger las siguientes variables <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4&#44;18-20</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Peso&#44; talla&#44; velocidad de crecimiento&#44; &#237;ndice de masa corporal&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presi&#243;n arterial&#44; frecuencia cardiaca&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Acn&#233;&#44; vello corporal&#44; estr&#237;as&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presencia de bocio&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Palpaci&#243;n abdominal &#40;tumor suprarrenal&#44; hep&#225;tico&#44; ov&#225;rico&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estadio puberal de Tanner&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Palpaci&#243;n y medici&#243;n de test&#237;culos para descartar asimetr&#237;a testicular&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Manchas caf&#233; con leche &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pruebas complementarias</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinaci&#243;n de gonadotropinas basales y tras est&#237;mulo con LHRH &#40;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> iv&#41; es primordial para el diagn&#243;stico diferencial entre PPC y PPP&#46; Si bien no existe unanimidad en la comunidad cient&#237;fica internacional sobre el punto de corte de LH para definir PPC y PPP&#44; la mayor&#237;a de autores lo sit&#250;an entre 5 y 8 U&#47;l<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s del estudio de gonadotropinas basales y tras est&#237;mulo&#44; existen otras determinaciones sangu&#237;neas que servir&#225;n de complemento en el diagn&#243;stico diferencial de PPP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4&#44;18-20</span></a>&#59; son las que siguen&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Testosterona&#58; sus niveles s&#233;ricos son de utilidad para el diagn&#243;stico de pubertad precoz en el ni&#241;o&#46; As&#237;&#44; valores por encima de 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml se consideran en rango puberal&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">17-&#946;-estradiol&#58; escasa sensibilidad&#44; ya que valores normales&#44; no descartan pubertad precoz&#59; sin embargo&#44; se encuentra muy elevada en presencia de tumores ov&#225;ricos y suprarrenales productores de estr&#243;genos&#44; as&#237; como ante quistes ov&#225;ricos aislados o asociados a SMA&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">DHEA-S&#44; androstendiona &#40;&#916;4&#41; y 17-OH-progesterona&#58; &#250;tiles en el ni&#241;o con sospecha de pubertad precoz&#46; Si encontramos cifras de DHEA-S por encima de 700<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;dl en un ni&#241;o en edad prepuberal&#44; es altamente sugerente de tumor suprarrenal&#46; Elevaciones moderadas&#44; tras prueba de imagen normal&#44; nos obligan a descartar una hiperplasia suprarrenal de presentaci&#243;n tard&#237;a&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleItalic">&#8211;</span></span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#946;-HCG &#40;fracci&#243;n &#946; de gonadotropina cori&#243;nica humana&#41;&#58; de utilidad como marcador tumoral en casos de pubertad precoz perif&#233;rica con tama&#241;o testicular menor de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml en el que no se encuentra alteraci&#243;n testicular ni suprarrenal &#40;cuando se trata de tumores germinales extragonadales&#58; h&#237;gado&#44; mediastino&#44; cerebro&#41;&#46; Los tumores germinales testiculares productores de &#946;-HCG producen asimetr&#237;a testicular &#40;a veces tama&#241;o testicular<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">T4 libre y TSH&#58; para descartar hipotiroidismo primario&#44; causa excepcional de pubertad precoz&#46;</p></li></ul></p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; disponemos de una serie de pruebas de imagen de enorme utilidad para el diagn&#243;stico diferencial de las distintas formas de pubertad precoz<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4&#44;18-21</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">C&#225;lculo de la edad &#243;sea mediante radiograf&#237;a de mano-mu&#241;eca izquierda&#58; en los casos de pubertad precoz hay paralelamente aceleraci&#243;n de la edad &#243;sea&#44; en comparaci&#243;n con las variantes de la normalidad&#46; No obstante&#44; en casos de reciente diagn&#243;stico de PPP&#44; la edad &#243;sea puede ser similar a la edad cronol&#243;gica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ecograf&#237;a testicular&#58; se realizar&#225; siempre que haya sospecha de pubertad precoz en el var&#243;n que presenta asimetr&#237;a testicular&#46; Asimismo en situaciones de sospecha de pubertad precoz con elevaci&#243;n de testosterona y volumen testicular inferior a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ecograf&#237;a abdominal&#58; de utilidad para valorar &#225;rea suprarrenal&#44; tanto en sospecha de tumores virilizantes en el var&#243;n&#44; como en ni&#241;as con sospecha de pubertad precoz perif&#233;rica por un tumor productor de estr&#243;genos&#46; Asimismo se realizar&#225; cuando haya indicios de tumor hep&#225;tico productor de &#946;-HCG&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ecograf&#237;a p&#233;lvica&#58; se realizar&#225; en todos los casos de pubertad precoz&#46; Por un lado&#44; permite descartar patolog&#237;a causante de PPP &#40;tumores ov&#225;ricos&#44; quistes ov&#225;ricos&#41; y&#44; por otro&#44; valora la existencia de signos de impregnaci&#243;n estrog&#233;nica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">RM craneal&#58; de obligada realizaci&#243;n en todos los casos de PPC&#44; tanto en ni&#241;os como ni&#241;as&#46; Tambi&#233;n se efectuar&#225; en casos de PPP en el ni&#241;o por sospecha de tumor productor de &#946;-HCG extragonadal no hep&#225;tico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Serie &#243;sea&#58; para excluir la presencia de displasia fibrosa asociada a SMA&#46;</p></li></ul>Finalmente&#44; ante una sospecha cl&#237;nica elevada&#44; procederemos al estudio gen&#233;tico&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio del gen del receptor de LH &#40;<span class="elsevierStyleItalic">LHR</span>&#41; en la testotoxicosis&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio del gen <span class="elsevierStyleItalic">DAX1</span> ante la sospecha de una hipoplasia suprarrenal cong&#233;nita&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio gen la subunidad &#945; de la prote&#237;na G&#58; la rentabilidad en sangre perif&#233;rica es modesta&#46; Por lo que es de inter&#233;s efectuar el estudio en tejidos afectos &#40;ovario&#44; hueso&#41;&#46;</p></li></ul></p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diagn&#243;stico diferencial</span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Telarquia prematura aislada</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desarrollo mamario uni o bilateral antes de los 8 a&#241;os de edad&#44; sin evidencia de otros signos de pubertad precoz tales como&#58; aceleraci&#243;n del crecimiento&#44; edad &#243;sea incrementada y aparici&#243;n de vello p&#250;bico y&#47;o axilar&#46; Es una entidad relativamente frecuente&#44; con una incidencia de hasta 21&#44;2 casos por 100&#46;000&#47;a&#241;o&#46; En la mayor&#237;a de ocasiones &#40;hasta un 60&#37;&#41; aparece antes de los 2 a&#241;os de edad y tiende a la regresi&#243;n espont&#225;nea &#40;entre 6 meses a 6 a&#241;os&#41;&#46; El otro pico de presentaci&#243;n es entre los 5 y 7 a&#241;os&#44; y es en estas situaciones donde se han descrito mayor porcentaje de telarquias exageradas y mayor prevalencia de pacientes &#40;hasta un 14&#37; seg&#250;n las series&#41; que pueden progresar a un cuadro cl&#237;nico de PPC&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A d&#237;a de hoy&#44; la etiolog&#237;a de este trastorno es desconocida&#44; aunque se barajan varias hip&#243;tesis&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> activaci&#243;n transitoria parcial del eje hipot&#225;lamo-hipofisario-gonadal&#44; con aumento de niveles s&#233;ricos de FSH&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> fallo de la involuci&#243;n folicular con o sin formaci&#243;n ov&#225;rica qu&#237;stica&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> sensibilidad excesiva del tejido mamario a la misma cantidad de estr&#243;genos&#59; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> contaminantes ambientales o productos alimentarios con actividad estrog&#233;nica&#59; <span class="elsevierStyleItalic">e&#41;</span> posibles formas incompletas de SMA &#40;en particular&#44; formas muy floridas de telarquia prematura&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Menarquia prematura aislada</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Proceso de sangrado vaginal peri&#243;dico en ni&#241;as de edades comprendidas entre 1 y 9 a&#241;os&#44; sin acompa&#241;arse de otros signos de desarrollo sexual secundario&#46; De etiolog&#237;a desconocida&#44; aunque se especula con las mismas teor&#237;as que en el caso de la telarquia prematura&#46; Se trata de un diagn&#243;stico de exclusi&#243;n donde previamente deben descartarse otras entidades que cursan con sangrado peri&#243;dico&#58; s&#237;ndrome de McCune-Albright&#44; procesos tumorales vaginales o uterinos&#44; enfermedad inflamatoria p&#233;lvica&#44; cuerpo extra&#241;o en vagina o exposici&#243;n a estr&#243;genos ex&#243;genos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#8211;24</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante procesos adquiridos de PPP&#44; se proceder&#225;&#44; si es posible&#44; a resolver la causa &#40;quistes&#44; tumores&#44; esteroides ex&#243;genos&#41;&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una atenci&#243;n especial merece el tratamiento del SMA y de la Testotoxicosis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0010">tablas 2&#8211;4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">S&#237;ndrome de McCune-Albright</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los objetivos del tratamiento en este tipo de pacientes ser&#225;n evitar trastornos psicol&#243;gicos derivados de un adelanto puberal&#44; frenar los sangrados c&#237;clicos y conseguir un buen pron&#243;stico de talla final&#46; A d&#237;a de hoy&#44; desafortunadamente&#44; no existe ning&#250;n tratamiento que haya demostrado cumplir dichos objetivos en este tipo de pacientes&#44; debido a varias razones&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> inexistencia de ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> estudios piloto&#44; sin grupo control&#44; con un n&#250;mero muy reducido de pacientes&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> ausencia de datos de talla adulta&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> en muchas ocasiones&#44; es necesario asociar an&#225;logos de GnRH al presentar secundariamente una activaci&#243;n central de la pubertad &#40;PP mixta&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4&#44;10&#44;25</span></a>&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el tratamiento de esta entidad&#44; cl&#225;sicamente&#44; se han utilizado dos grupos terap&#233;uticos&#58; inhibidores de la aromatasa e inhibidores del receptor de estr&#243;genos &#40;v&#233;ase la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; As&#237;&#44; a mediados de los a&#241;os ochenta&#44; aparecieron datos prometedores en 5 ni&#241;as tratadas con un inhibidor de aromatasa de primera generaci&#243;n&#44; la testolactona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#59; sin embargo&#44; el seguimiento a largo plazo de este mismo grupo de pacientes mostr&#243; que los sangrados vaginales no se deten&#237;an y persist&#237;a la recurrencia de quistes ov&#225;ricos&#44; con el riesgo de torsi&#243;n que esto supone&#46; Adem&#225;s&#44; el cumplimiento terap&#233;utico no era el adecuado debido a la ingente cantidad de pastillas diarias que deb&#237;an tomar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Con posterioridad&#44; se dise&#241;&#243; un nuevo estudio piloto en 16 pacientes con fadrozol &#40;inhibidor de segunda generaci&#243;n&#41; obteniendo&#44; de igual forma que con testolactona&#44; unos resultados desalentadores junto a un efecto inhibidor dependiente de la dosis de la s&#237;ntesis de cortisol y aldosterona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s recientemente&#44; aparecieron los inhibidores de tercera generaci&#243;n&#58; letrozol y anastrozol&#46; En un estudio de 9 pacientes con SMA tratadas con letrozol durante 12 a 36 meses se mostr&#243; una desaceleraci&#243;n de la velocidad de crecimiento&#44; una disminuci&#243;n de la edad &#243;sea&#44; as&#237; como una reducci&#243;n en el n&#250;mero de sangrados vaginales&#46; No obstante&#44; durante el estudio se objetiv&#243; un aumento del tama&#241;o ov&#225;rico&#44; as&#237; como un incremento de la formaci&#243;n de quistes ov&#225;ricos&#44; con un caso descrito de rotura de un quiste tras 2 a&#241;os de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Teniendo en cuenta estas &#250;ltimas observaciones&#44; habr&#225; que esperar nuevos datos en mayor n&#250;mero de pacientes con un periodo de estudio m&#225;s prolongado&#46; Respecto al anastrozol&#44; recientemente se ha constatado su ineficacia en el tratamiento de la PPP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El otro f&#225;rmaco utilizado en el tratamiento m&#233;dico de estas pacientes ha sido el tamoxifeno&#44; un inhibidor del receptor de estr&#243;genos&#46; Los datos preliminares&#44; tras un a&#241;o de tratamiento&#44; de un estudio piloto con tamoxifeno publicado en 2003<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> parec&#237;an alentadores&#44; a pesar de haber objetivado aumento de tama&#241;o uterino y ov&#225;rico durante el per&#237;odo de estudio&#46; Sin embargo&#44; llama la atenci&#243;n que desde el a&#241;o 2003 no se hayan comunicado nuevos datos&#46;</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; no existe un consenso firme en cuanto a la actitud terap&#233;utica ante la presencia de quistes ov&#225;ricos en estas pacientes&#46; En este sentido&#44; parece que la tendencia actual ante la presencia de un quiste en una ni&#241;a o adolescente es considerar la realizaci&#243;n de punci&#243;n-aspiraci&#243;n del mismo&#44; mediante laparoscopia&#44; cuando supere un volumen de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml &#40;3&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm de di&#225;metro&#41; y&#44; muy especialmente&#44; cuando supere 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml &#40;5&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm de di&#225;metro&#41; dado el enorme riesgo de torsi&#243;n ov&#225;rica existente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Estas consideraciones podr&#237;an ser perfectamente aplicables a ni&#241;as afectas de SMA&#44; donde el riesgo de torsi&#243;n es todav&#237;a mayor&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Testotoxicosis</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los objetivos del tratamiento son similares a los del grupo anterior y&#44; al igual que en el SMA&#44; carecemos de ensayos cl&#237;nicos aleatorizados que hayan evaluado la eficacia real de las distintas opciones terap&#233;uticas utilizadas&#46; Adem&#225;s&#44; disponemos de pocos datos a talla adulta y&#44; en muchas ocasiones&#44; ha sido necesaria la asociaci&#243;n de an&#225;logos de GnRH &#40;v&#233;ase la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta situaci&#243;n&#44; debemos actuar sobre el exceso de andr&#243;genos existente&#44; inhibiendo su s&#237;ntesis o bloqueando su acci&#243;n&#46; De esta forma&#44; tradicionalmente se han planteado dos formas de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> inhibir la s&#237;ntesis de testosterona mediante la utilizaci&#243;n de ketoconazol&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> bloquear el receptor de andr&#243;genos e inhibir la s&#237;ntesis de estr&#243;genos&#44; que son los esteroides sexuales que act&#250;an directamente sobre las ep&#237;fisis y producen un cierre prematuro de estas&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; disponemos de datos de talla adulta en 5 pacientes tratados con ketoconazol&#46; En este grupo de ni&#241;os afectados de testotoxicosis&#44; la talla final media fue de 173<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm &#40;talla diana&#58; 175<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#41;&#44; el tratamiento fue bien tolerado y ninguno de los ni&#241;os incluidos present&#243; una activaci&#243;n central precoz de la pubertad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Por el contrario&#44; no disponemos de datos de talla adulta del tratamiento que combina testolactona y espironolactona&#46; &#218;nicamente aparecieron datos preliminares a los 6 a&#241;os de seguimiento&#44; objetivando desaceleraci&#243;n de la velocidad de crecimiento y del adelanto puberal&#59; sin embargo&#44; todos los pacientes desarrollaron PPC y precisaron la asociaci&#243;n de an&#225;logos de GnRH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Por otra parte&#44; este r&#233;gimen de tratamiento presenta el inconveniente de que su monitorizaci&#243;n se realiza mediante par&#225;metros cl&#237;nicos &#40;velocidad de crecimiento&#44; maduraci&#243;n &#243;sea y estadio puberal&#41;&#44; ya que no hay cambios en los niveles de testosterona&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha utilizado un progest&#225;geno bloqueador del receptor de andr&#243;genos &#40;ciproterona&#41; como &#250;nica terapia de testotoxicosis&#44; siendo bien tolerado&#44; aunque con modestos resultados en cuanto a talla final y con activaci&#243;n central de la pubertad de forma precoz en un 40&#37; de los pacientes&#46; En este mismo trabajo&#44; aparecen datos de talla adulta en ni&#241;os tratados con ketoconazol siendo la eficacia similar a la ciproterona y con el mismo porcentaje de casos de PPC secundaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Esta modesta eficacia de testolactona puede ser debida a que la dosis utilizada ha sido notablemente inferior a la empleada en estudios previos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con posterioridad&#44; han ido surgiendo distintas modalidades terap&#233;uticas que han asociado un inhibidor de aromatasa de tercera generaci&#243;n con bloqueadores del receptor de andr&#243;genos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35-37</span></a>&#46; Estos trabajos tienen en com&#250;n el escaso n&#250;mero de pacientes y la ausencia de datos a talla adulta&#46; En la misma l&#237;nea&#44; el estudio piloto en fase II <span class="elsevierStyleItalic">BATT</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> incluye a 14 pacientes a los que se les pauta tratamiento con un antiandr&#243;geno no esteroideo muy potente &#40;bicalutamida&#41; a dosis progresivas&#44; junto con un inhibidor de aromatasa de tercera generaci&#243;n &#40;anastrozol&#41;&#46; Los resultados preliminares de este estudio&#44; tras un a&#241;o de tratamiento&#44; son muy modestos y no exentos de efectos secundarios &#40;v&#233;ase la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; es preciso rese&#241;ar que tanto en el SMA como en la testotoxicosis deberemos tener en cuenta no s&#243;lo la eficacia y los posibles efectos secundarios de la terapia a instaurar&#44; sino tambi&#233;n la manera de dosificar los f&#225;rmacos &#40;los comprimidos son dif&#237;ciles de ingerir&#44; m&#225;s a&#250;n&#44; si es cada 6 horas&#41; y el coste de los mismos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; un paciente afecto de testotoxicosis&#44; de unos 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg de peso&#44; que reciba terapia con bicalutamida y anastrozol y que&#44; a su vez&#44; necesite terapia con an&#225;logos de GnRH &#40;fen&#243;meno de escape frecuente con esta terapia&#41;&#44; estar&#225; gastando aproximadamente 540 euros mensuales&#46;</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">&#193;reas de controversia y perspectivas futuras</span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diagn&#243;stico del s&#237;ndrome de McCune-Albright</span><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ser&#225; preciso continuar investigando aquellos pacientes con fenotipo no cl&#225;sico &#40;falta de todos los criterios&#41;&#44; en especial&#44; aquellos sujetos con telarquia prematura exagerada y test de LHRH prepuberal&#46; Para ello&#44; ser&#225; primordial el avance en los conocimientos moleculares asociados a este trastorno y&#44; muy en particular&#44; en la b&#250;squeda de m&#233;todos diagn&#243;sticos que puedan evitar la necesidad de estudios en tejidos como hueso y&#47;o ovario&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento del s&#237;ndrome McCune-Albright</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay evidencia cient&#237;fica suficiente para recomendar ninguna terapia en este s&#237;ndrome &#40;grado de recomendaci&#243;n y nivel de evidencia cient&#237;fica AI&#41;&#46; Es preciso continuar con los estudios iniciados y conocer datos a talla adulta&#44; evaluando los posibles efectos secundarios del tratamiento instaurado a m&#225;s largo plazo&#46; A la espera de conocer los resultados de estas investigaciones&#44; ser&#225; preciso individualizar cada paciente y pautar el tratamiento del que se disponga de m&#225;s experiencia&#44; teniendo en cuenta su tolerancia&#44; as&#237; como su coste &#40;grado de recomendaci&#243;n y nivel de evidencia cient&#237;fica CIII&#41;&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento de testotoxicosis</span><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay evidencia cient&#237;fica suficiente para recomendar terapia con ketoconazol en este s&#237;ndrome &#40;grado de recomendaci&#243;n y nivel de evidencia cient&#237;fica AI&#41;&#46; No obstante&#44; a nuestro entender&#44; presenta una serie de ventajas sobre el resto de f&#225;rmacos utilizados hasta el momento&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> datos a talla adulta&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> bien tolerado&#44; ocasionalmente produce hipertransaminasemia transitoria a las dosis utilizadas&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> es muy infrecuente la aparici&#243;n de PPC durante esta terapia&#59; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> control de la eficacia del tratamiento no s&#243;lo mediante el seguimiento de la velocidad de crecimiento y la regresi&#243;n de caracteres sexuales&#44; sino tambi&#233;n con los niveles circulantes de testosterona&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">e&#41;</span> bajo coste &#40;grado de recomendaci&#243;n y nivel de evidencia cient&#237;fica CIII&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Ni&#241;a</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Gen&#233;tica</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ndrome de McCune-Albright &#40;muy raro en ni&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Adquirida</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Quiste ov&#225;rico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tumor ov&#225;rico&#47;suprarrenal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Esteroides sexuales ex&#243;genos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Ni&#241;o&#47;ni&#241;a</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Hipotiroidismo primario &#40;excepcional&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">A&#241;o publicaci&#243;n &#40;referencia bibliogr&#225;fica&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Dise&#241;o&#47;tama&#241;o muestral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Duraci&#243;n estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Eficacia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Efectos secundarios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Testolactona &#40;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1993<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio piloto12 ni&#241;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DudosaFrecuente activaci&#243;n central de la pubertadIncumplimiento terap&#233;utico frecuente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dolor abdominalCefaleaDiarrea Hipertransaminasemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fadrozol &#40;240-480<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2003<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Estudio piloto16 ni&#241;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2-3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IneficazFrecuente activaci&#243;n central de la pubertad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dolor abdominalInhibici&#243;n de la s&#237;ntesis de cortisol y aldosterona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tamoxifeno &#40;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2003<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio piloto28 ni&#241;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n significativa de sangrado vaginal Desaceleraci&#243;n de la velocidad de crecimiento y de la maduraci&#243;n &#243;sea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aumento de tama&#241;o uterino y ov&#225;rico durante el tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Letrozol &#40;1&#44;5-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2007<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio piloto9 ni&#241;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1-3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n significativa de sangrado vaginal Desaceleraci&#243;n de la velocidad de crecimiento y de la maduraci&#243;n &#243;sea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aumento de tama&#241;o ov&#225;ricoIncremento de quistes ov&#225;ricosUna ni&#241;a present&#243; rotura de quiste ov&#225;rico tras 2 a&#241;os de tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anastrozol &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio piloto28 ni&#241;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ineficaz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bien tolerado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">A&#241;o publicaci&#243;n &#40;referencia bibliogr&#225;fica&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Dise&#241;o&#47;tama&#241;o muestral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Duraci&#243;n estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Eficacia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Efectos secundarios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Espironolactona &#40;5&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&#43; testolactona &#40;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1999<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio descriptivo10 ni&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No hay datos sobre talla adultaDesaceleraci&#243;n de la velocidad de crecimientoEstabilizaci&#243;n de la edad &#243;seaEl 100&#37; presenta activaci&#243;n central de la pubertad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Testolactona&#58; dolor abdominal&#44; cefalea&#44; diarrea&#44; hipertransaminemiaEspironolactona&#58; cefalea&#44; hipercaliemia&#44; molestias intestinales&#44; cefalea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ketoconazol &#40;15-20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio descriptivo5 ni&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5-9 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Talla adulta acorde con talla gen&#233;ticaNing&#250;n caso de activaci&#243;n central de la pubertad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hipertransaminasemia transitoria en un paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ketoconazol &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio descriptivo5 ni&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 a 8 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eficacia modesta&#58; menos de un 50&#37; alcanza talla adulta acorde con talla gen&#233;tica&#46;El 40&#37; presenta activaci&#243;n central de la pubertad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No descritos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ciproterona &#40;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio descriptivo5 ni&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 a 8 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eficacia modesta&#58; menos de un 50&#37; alcanza talla adulta acorde con talla gen&#233;ticaEl 40&#37; presenta activaci&#243;n central de la pubertad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No descritos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bicalutamida &#40;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&#43; anastrozol &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio descriptivo2 casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Paciente 1&#58; 44 mesesPaciente 2&#58; 17 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No hay datos de talla adultaReducci&#243;n significativa de VC y madurez &#243;seaNecesidad de an&#225;logos de GnRH en 1 de los casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No descritos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anastrozol &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&#43; ciproterona &#40;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio descriptivo2 ni&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No hay datos de talla adultaReducci&#243;n significativa de VC y de madurez &#243;sea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No descritos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bicalutamida &#40;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&#43; letrozol &#40;2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; o anastrozol &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio descriptivo2 casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No hay datos de talla adultaReducci&#243;n significativa de VC y madurez &#243;seaNecesidad de an&#225;logos de GnRH en los 2 casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No descritos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bicalutamida &#40;12&#44;5&#44; 25&#44; 50 o 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&#43; anastrozol &#40;0&#44;5 o 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio piloto en fase II en 14 pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluaci&#243;n del primer a&#241;o de terapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n muy modesta de VCReducci&#243;n moderada de la maduraci&#243;n &#243;seaEl 43&#37; precisa asociar an&#225;logos de GnRH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ginecomastia en 6 pacientes&#46;Dolor de mamas en 2 pacientes&#46;Elevaci&#243;n transitoria de transaminasas en un paciente&#46;Dolor muscular en un paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo de acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis habituales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Intervalo de dosis &#40;h&#41;&#47;presentaci&#243;n &#40;mg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Coste mensual aproximado &#40;euros&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ketoconazol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibidor enzima p450&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15-20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&#47;200&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">84&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Espironolactona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antiandr&#243;geno d&#233;bil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2-5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&#47;100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">51&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ciproterona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Progest&#225;geno con acci&#243;n antiandrog&#233;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&#47;50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bicalutamida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Potente antiandr&#243;geno no esteroideo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&#47;50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Testolactona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibidor de aromatasa de primera generaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20-40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#47;50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1528&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anastrozol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibidor de aromatasa de tercera generaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&#47;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">282&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Letrozol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibidor de aromatasa de tercera generaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&#47;2&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">293&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tamoxifeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bloqueante del receptor de estr&#243;genos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&#47;20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Triptorelina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">An&#225;logo de GnRH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Artículo especial
Pubertad precoz periférica: fundamentos clínicos y diagnóstico-terapéuticos
Peripheral precocious puberty: clinical, diagnostic and therapeutical principles
L. Soriano Guilléna, J. Argenteb,
Autor para correspondencia
argentefen@terra.es

Autor para correspondencia.
a Unidad de Endocrinología Infantil, Servicio de Pediatría, Laboratorio de Endocrinología, Instituto de Investigación Biomédica-Fundación Jiménez Díaz, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España
b Servicios de Pediatría y Endocrinología, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Departamento de Pediatría, Universidad Autónoma de Madrid, CIBER Fisiopatología de la obesidad y nutrición (CIBERobn), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
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no hay datos epidemiol&#243;gicos generales sobre PPP&#46; Tampoco existen datos de incidencia y prevalencia de algunos trastornos espec&#237;ficos como el s&#237;ndrome de McCune Albright &#40;SMA&#41; y la testotoxicosis&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Etiopatogenia</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mucho m&#225;s infrecuente que la PPC&#44; puede ser de origen gen&#233;tico o adquirido &#40;v&#233;ase <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Gen&#233;tica</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La forma cong&#233;nita m&#225;s frecuente de PPP es la hiperplasia suprarrenal cong&#233;nita en el var&#243;n&#44; ya que produce un exceso de andr&#243;genos y&#44; secundariamente&#44; aparici&#243;n de caracteres sexuales masculinos de manera precoz&#46; En este trabajo&#44; nos centraremos en otros trastornos gen&#233;ticos causantes de PPP&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">S&#237;ndrome de McCune-Albright</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde la descripci&#243;n inicial de McCune y Albright en 1936<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a> hasta el momento actual&#44; el conocimiento de la fisiopatolog&#237;a y las bases moleculares de este s&#237;ndrome se han desarrollado extraordinariamente&#46; De manera que&#44; aunque tradicionalmente se describ&#237;a la tr&#237;ada cl&#225;sica de PPP&#44; manchas caf&#233; con leche y displasia fibrosa &#243;sea &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs&#46; 1 y 2</a>&#41;&#44; en la actualidad&#44; se considera un s&#237;ndrome heterog&#233;neo con un amplio espectro de manifestaciones endocrinas y no endocrinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8-10</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este cuadro cl&#237;nico se produce por una mutaci&#243;n som&#225;tica activante de la subunidad &#945; de la prote&#237;na G &#40;20q13&#46;2&#41;&#44; primordial en la se&#241;alizaci&#243;n intracelular de c&#233;lulas endocrinas y de otros tejidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En la mayor&#237;a de las ocasiones&#44; se trata de una mutaci&#243;n sin sentido ocasionada por una sustituci&#243;n de una arginina en posici&#243;n 201 por una histidina&#46; Con menor frecuencia podemos encontrar una serina&#44; leucina o glicina sustituida por una histidina&#46; Por otra parte&#44; es preciso rese&#241;ar que aquellas mutaciones que aparecen en etapas precoces de la embriog&#233;nesis presentan una distribuci&#243;n muy amplia en distintos tejidos&#44; constituyendo un fenotipo m&#225;s severo&#44; mientras que las mutaciones que ocurren m&#225;s tard&#237;amente en el desarrollo afectan a menor n&#250;mero de tejidos y&#44; por consiguiente&#44; presentan un fenotipo m&#225;s leve o incompleto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Por tanto&#44; la expresividad cl&#237;nica es muy heterog&#233;nea y&#44; en ocasiones&#44; no es f&#225;cil encontrar la triada cl&#225;sica ni descubrir la mutaci&#243;n en sangre perif&#233;rica&#44; lo que puede complicar el diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8-10</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de pubertad precoz es la anomal&#237;a endocrina m&#225;s frecuente asociada a este s&#237;ndrome&#44; apareciendo entre los 2 y 6 a&#241;os&#46; Este cuadro se caracteriza por aparici&#243;n de telarquia fluctuante junto con episodios c&#237;clicos de sangrado vaginal y aceleraci&#243;n de la velocidad de crecimiento&#46; Es preciso rese&#241;ar que en este s&#237;ndrome no es habitual una progresi&#243;n puberal normal&#59; es decir&#44; pueden aparecer episodios repetitivos de sangrado vaginal sin un desarrollo mamario importante&#46; Estos episodios c&#237;clicos son fruto de la alteraci&#243;n de la subunidad &#945; de la prote&#237;na G que resulta en una activaci&#243;n del ovario&#44; formando quistes productores de estr&#243;genos&#46; De esta forma&#44; la resoluci&#243;n espont&#225;nea de estos quistes produce una ca&#237;da de los estr&#243;genos seguida de episodios de sangrado vaginal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evoluci&#243;n natural de esta entidad es muy variable&#44; alternando periodos asintom&#225;ticos con otros de frecuentes sangrados vaginales&#46; As&#237;&#44; en los episodios de sangrado vaginal abundante ser&#225; necesario descartar la presencia de quistes ov&#225;ricos de gran tama&#241;o que puedan producir torsi&#243;n ov&#225;rica&#46; Por otra parte&#44; estas ni&#241;as presentan un mal pron&#243;stico de talla ya que desarrollan una aceleraci&#243;n progresiva del crecimiento con una fusi&#243;n precoz de las ep&#237;fisis&#46; De manera infrecuente pueden desarrollar otros trastornos endocrinos&#44; como hipercortisolismo&#44; hipertiroidismo&#44; acromegalia&#44; hiperplasia adrenal aut&#243;noma y osteomalacia hipofosfat&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8-10</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La manifestaci&#243;n cl&#237;nica no endocrina m&#225;s frecuente del SMA es la displasia &#243;sea&#44; que condiciona una morbimortalidad considerable por la presencia de dolores &#243;seos importantes y por el incremento notable del riesgo de fracturas patol&#243;gicas y de transformaci&#243;n sarcomatosa maligna&#46; No obstante&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se est&#225; mejorando notablemente la calidad de vida de estos pacientes gracias al empleo de bifosfonatos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ni&#241;os afectos de SMA pueden presentar macroorquidismo sin otros signos cl&#237;nicos ni biol&#243;gicos de pubertad precoz&#46; Este hecho es debido a mutaciones de la subunidad &#945; de la prote&#237;na G que se presentan &#250;nicamente en las c&#233;lulas de Sertoli&#44; produciendo una hipertrofia de estas&#46; De forma infrecuente&#44; menos del 15&#37; de las ocasiones&#44; los ni&#241;os con SMA asocian PPP&#46; Esta expresividad cl&#237;nica tan diferente observada en ni&#241;os y ni&#241;as parece que pudiera estar relacionada con un fen&#243;meno de <span class="elsevierStyleItalic">imprinting</span>&#44; de tal forma que si la mutaci&#243;n se expresa en c&#233;lulas de Sertoli conduce a macroorquidismo&#44; mientras que si lo hace en las c&#233;lulas de Leydig se expresar&#237;a como PPP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Testotoxicosis o pubertad precoz familiar del var&#243;n</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es una forma de PPP isosexual e independiente de la activaci&#243;n de LHRH&#44; que acontece &#250;nicamente en varones y es producida por elevaci&#243;n de los niveles de testosterona de forma aut&#243;noma&#44; condicionando la aparici&#243;n de caracteres sexuales secundarios en los varones afectos de forma muy precoz &#40;entre el primer y cuarto a&#241;o de vida&#41;&#44; con incremento de la velocidad de crecimiento y aceleraci&#243;n de la maduraci&#243;n &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta perturbaci&#243;n precoz de la s&#237;ntesis de testosterona es producida por una mutaci&#243;n activante del receptor de LH que se hereda de forma dominante&#44; aunque pueden existir mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; afectando &#250;nicamente a varones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La testotoxicosis puede producir trastornos psicol&#243;gicos en el ni&#241;o afectado&#44; derivados de la activaci&#243;n muy precoz de la pubertad&#44; as&#237; como virilizaci&#243;n r&#225;pida&#44; cierre prematuro epifisario y talla baja adulta&#46; Por otro lado&#44; estos pacientes pertenecen al grupo de PPP&#44; pero a diferencia del resto de entidades causantes de PPP en el var&#243;n&#44; en este caso existe aumento de tama&#241;o testicular bilateral&#44; lo que puede hacer sospechar una PPC&#46; No obstante&#44; la ausencia de elevaci&#243;n de LH tras test de estimulaci&#243;n junto a los antecedentes familiares&#44; deben orientarnos a este cuadro cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hipoplasia suprarrenal cong&#233;nita por mutaci&#243;n del gen DAX1 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">dosage-sensitive sex reversal&#44; adrenal congenital hypoplasia&#44; critical region on X chromosome</span>&#41;</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ni&#241;os con mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">DAX1</span> presentan insuficiencia suprarrenal por hipoplasia de estas gl&#225;ndulas y&#44; t&#237;picamente&#44; en la etapa adulta desarrollan hipogonadismo hipogonadotropo&#46; Sin embargo&#44; hay casos descritos de PPP en la primera infancia&#46; Este hecho parece estar relacionado con los niveles tan elevados de ACTH existentes que pudieran actuar sobre la c&#233;lula de Leydig&#44; estimulando la s&#237;ntesis de testosterona&#46; Por tanto&#44; las mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">DAX1</span> tienen un efecto dual sobre el desarrollo puberal&#58; PPP en la infancia e hipogonadismo en la etapa adulta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; habi&#233;ndose descrito&#44; finalmente&#44; un efecto de mini-pubertad con aumento testicular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Adquirida</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PPP adquirida es secundaria al aumento de esteroides sexuales ex&#243;genos o end&#243;genos&#46; Aunque es infrecuente&#44; se han descrito sujetos que han presentado caracteres sexuales secundarios de forma precoz tras la ingesta de anticonceptivos orales o esteroides anabolizantes&#44; as&#237; como tras el contacto&#44; a trav&#233;s de la piel&#44; con preparados que contienen estr&#243;genos o testosterona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De causa end&#243;gena&#44; en los varones hay que descartar tumores secretores de andr&#243;genos originados en el test&#237;culo &#40;tumores de c&#233;lulas de Leydig&#41; y en la gl&#225;ndula suprarrenal&#46; Por otro lado&#44; en las ni&#241;as con signos de PPP es menester descartar tumores secretores de estr&#243;genos localizados en ovario &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41; o en gl&#225;ndula suprarrenal&#44; sin olvidar la posible presencia de quistes ov&#225;ricos funcionales benignos como causa de hiperestrogenismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;18-20</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tumores germinales productores de gonadotropina cori&#243;nica humana &#40;HCG&#41; son capaces de producir PPP en los varones ya que la HCG tiene un efecto similar a la hormona luteinizante sobre el test&#237;culo&#44; estimulando la s&#237;ntesis de testosterona&#46; Estos tumores se localizan fundamentalmente en h&#237;gado&#44; cerebro&#44; mediastino y g&#243;nadas&#46; Por el contrario&#44; en las ni&#241;as&#44; estos tumores no son causantes de pubertad precoz porque la presencia aislada de LH&#44; sin un aumento concomitante de FSH&#44; es insuficiente para desarrollar cl&#237;nica de este tipo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;18-20</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Evaluaci&#243;n diagn&#243;stica</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Anamnesis</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debe interrogarse sobre la aparici&#243;n cronol&#243;gica de los diferentes caracteres sexuales&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debe valorarse la existencia o no de aceleraci&#243;n de crecimiento en las gr&#225;ficas de talla para edad y sexo&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debe preguntarse sobre la existencia de s&#237;ntomas de hipertensi&#243;n intracraneal &#40;cefalea&#44; v&#243;mitos&#44; disminuci&#243;n de la agudeza visual&#41;&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debe conocerse la posibilidad de haber ingerido f&#225;rmacos que contengan esteroides sexuales&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debe demandarse informaci&#243;n a los padres acerca de su talla &#40;c&#225;lculo de talla diana&#41; y de su desarrollo puberal&#44; incluyendo tambi&#233;n abuelos&#44; t&#237;os y hermanos del caso &#237;ndice<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4&#44;18-20</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Examen f&#237;sico</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante cualquier paciente con sospecha de PPP ser&#225; preciso recoger las siguientes variables <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4&#44;18-20</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Peso&#44; talla&#44; velocidad de crecimiento&#44; &#237;ndice de masa corporal&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presi&#243;n arterial&#44; frecuencia cardiaca&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Acn&#233;&#44; vello corporal&#44; estr&#237;as&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presencia de bocio&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Palpaci&#243;n abdominal &#40;tumor suprarrenal&#44; hep&#225;tico&#44; ov&#225;rico&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estadio puberal de Tanner&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Palpaci&#243;n y medici&#243;n de test&#237;culos para descartar asimetr&#237;a testicular&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Manchas caf&#233; con leche &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pruebas complementarias</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinaci&#243;n de gonadotropinas basales y tras est&#237;mulo con LHRH &#40;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> iv&#41; es primordial para el diagn&#243;stico diferencial entre PPC y PPP&#46; Si bien no existe unanimidad en la comunidad cient&#237;fica internacional sobre el punto de corte de LH para definir PPC y PPP&#44; la mayor&#237;a de autores lo sit&#250;an entre 5 y 8 U&#47;l<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s del estudio de gonadotropinas basales y tras est&#237;mulo&#44; existen otras determinaciones sangu&#237;neas que servir&#225;n de complemento en el diagn&#243;stico diferencial de PPP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4&#44;18-20</span></a>&#59; son las que siguen&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Testosterona&#58; sus niveles s&#233;ricos son de utilidad para el diagn&#243;stico de pubertad precoz en el ni&#241;o&#46; As&#237;&#44; valores por encima de 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml se consideran en rango puberal&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">17-&#946;-estradiol&#58; escasa sensibilidad&#44; ya que valores normales&#44; no descartan pubertad precoz&#59; sin embargo&#44; se encuentra muy elevada en presencia de tumores ov&#225;ricos y suprarrenales productores de estr&#243;genos&#44; as&#237; como ante quistes ov&#225;ricos aislados o asociados a SMA&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">DHEA-S&#44; androstendiona &#40;&#916;4&#41; y 17-OH-progesterona&#58; &#250;tiles en el ni&#241;o con sospecha de pubertad precoz&#46; Si encontramos cifras de DHEA-S por encima de 700<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;dl en un ni&#241;o en edad prepuberal&#44; es altamente sugerente de tumor suprarrenal&#46; Elevaciones moderadas&#44; tras prueba de imagen normal&#44; nos obligan a descartar una hiperplasia suprarrenal de presentaci&#243;n tard&#237;a&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleItalic">&#8211;</span></span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#946;-HCG &#40;fracci&#243;n &#946; de gonadotropina cori&#243;nica humana&#41;&#58; de utilidad como marcador tumoral en casos de pubertad precoz perif&#233;rica con tama&#241;o testicular menor de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml en el que no se encuentra alteraci&#243;n testicular ni suprarrenal &#40;cuando se trata de tumores germinales extragonadales&#58; h&#237;gado&#44; mediastino&#44; cerebro&#41;&#46; Los tumores germinales testiculares productores de &#946;-HCG producen asimetr&#237;a testicular &#40;a veces tama&#241;o testicular<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">T4 libre y TSH&#58; para descartar hipotiroidismo primario&#44; causa excepcional de pubertad precoz&#46;</p></li></ul></p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; disponemos de una serie de pruebas de imagen de enorme utilidad para el diagn&#243;stico diferencial de las distintas formas de pubertad precoz<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4&#44;18-21</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">C&#225;lculo de la edad &#243;sea mediante radiograf&#237;a de mano-mu&#241;eca izquierda&#58; en los casos de pubertad precoz hay paralelamente aceleraci&#243;n de la edad &#243;sea&#44; en comparaci&#243;n con las variantes de la normalidad&#46; No obstante&#44; en casos de reciente diagn&#243;stico de PPP&#44; la edad &#243;sea puede ser similar a la edad cronol&#243;gica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ecograf&#237;a testicular&#58; se realizar&#225; siempre que haya sospecha de pubertad precoz en el var&#243;n que presenta asimetr&#237;a testicular&#46; Asimismo en situaciones de sospecha de pubertad precoz con elevaci&#243;n de testosterona y volumen testicular inferior a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ecograf&#237;a abdominal&#58; de utilidad para valorar &#225;rea suprarrenal&#44; tanto en sospecha de tumores virilizantes en el var&#243;n&#44; como en ni&#241;as con sospecha de pubertad precoz perif&#233;rica por un tumor productor de estr&#243;genos&#46; Asimismo se realizar&#225; cuando haya indicios de tumor hep&#225;tico productor de &#946;-HCG&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ecograf&#237;a p&#233;lvica&#58; se realizar&#225; en todos los casos de pubertad precoz&#46; Por un lado&#44; permite descartar patolog&#237;a causante de PPP &#40;tumores ov&#225;ricos&#44; quistes ov&#225;ricos&#41; y&#44; por otro&#44; valora la existencia de signos de impregnaci&#243;n estrog&#233;nica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">RM craneal&#58; de obligada realizaci&#243;n en todos los casos de PPC&#44; tanto en ni&#241;os como ni&#241;as&#46; Tambi&#233;n se efectuar&#225; en casos de PPP en el ni&#241;o por sospecha de tumor productor de &#946;-HCG extragonadal no hep&#225;tico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Serie &#243;sea&#58; para excluir la presencia de displasia fibrosa asociada a SMA&#46;</p></li></ul>Finalmente&#44; ante una sospecha cl&#237;nica elevada&#44; procederemos al estudio gen&#233;tico&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio del gen del receptor de LH &#40;<span class="elsevierStyleItalic">LHR</span>&#41; en la testotoxicosis&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio del gen <span class="elsevierStyleItalic">DAX1</span> ante la sospecha de una hipoplasia suprarrenal cong&#233;nita&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio gen la subunidad &#945; de la prote&#237;na G&#58; la rentabilidad en sangre perif&#233;rica es modesta&#46; Por lo que es de inter&#233;s efectuar el estudio en tejidos afectos &#40;ovario&#44; hueso&#41;&#46;</p></li></ul></p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diagn&#243;stico diferencial</span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Telarquia prematura aislada</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desarrollo mamario uni o bilateral antes de los 8 a&#241;os de edad&#44; sin evidencia de otros signos de pubertad precoz tales como&#58; aceleraci&#243;n del crecimiento&#44; edad &#243;sea incrementada y aparici&#243;n de vello p&#250;bico y&#47;o axilar&#46; Es una entidad relativamente frecuente&#44; con una incidencia de hasta 21&#44;2 casos por 100&#46;000&#47;a&#241;o&#46; En la mayor&#237;a de ocasiones &#40;hasta un 60&#37;&#41; aparece antes de los 2 a&#241;os de edad y tiende a la regresi&#243;n espont&#225;nea &#40;entre 6 meses a 6 a&#241;os&#41;&#46; El otro pico de presentaci&#243;n es entre los 5 y 7 a&#241;os&#44; y es en estas situaciones donde se han descrito mayor porcentaje de telarquias exageradas y mayor prevalencia de pacientes &#40;hasta un 14&#37; seg&#250;n las series&#41; que pueden progresar a un cuadro cl&#237;nico de PPC&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A d&#237;a de hoy&#44; la etiolog&#237;a de este trastorno es desconocida&#44; aunque se barajan varias hip&#243;tesis&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> activaci&#243;n transitoria parcial del eje hipot&#225;lamo-hipofisario-gonadal&#44; con aumento de niveles s&#233;ricos de FSH&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> fallo de la involuci&#243;n folicular con o sin formaci&#243;n ov&#225;rica qu&#237;stica&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> sensibilidad excesiva del tejido mamario a la misma cantidad de estr&#243;genos&#59; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> contaminantes ambientales o productos alimentarios con actividad estrog&#233;nica&#59; <span class="elsevierStyleItalic">e&#41;</span> posibles formas incompletas de SMA &#40;en particular&#44; formas muy floridas de telarquia prematura&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Menarquia prematura aislada</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Proceso de sangrado vaginal peri&#243;dico en ni&#241;as de edades comprendidas entre 1 y 9 a&#241;os&#44; sin acompa&#241;arse de otros signos de desarrollo sexual secundario&#46; De etiolog&#237;a desconocida&#44; aunque se especula con las mismas teor&#237;as que en el caso de la telarquia prematura&#46; Se trata de un diagn&#243;stico de exclusi&#243;n donde previamente deben descartarse otras entidades que cursan con sangrado peri&#243;dico&#58; s&#237;ndrome de McCune-Albright&#44; procesos tumorales vaginales o uterinos&#44; enfermedad inflamatoria p&#233;lvica&#44; cuerpo extra&#241;o en vagina o exposici&#243;n a estr&#243;genos ex&#243;genos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#8211;24</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante procesos adquiridos de PPP&#44; se proceder&#225;&#44; si es posible&#44; a resolver la causa &#40;quistes&#44; tumores&#44; esteroides ex&#243;genos&#41;&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una atenci&#243;n especial merece el tratamiento del SMA y de la Testotoxicosis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0010">tablas 2&#8211;4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">S&#237;ndrome de McCune-Albright</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los objetivos del tratamiento en este tipo de pacientes ser&#225;n evitar trastornos psicol&#243;gicos derivados de un adelanto puberal&#44; frenar los sangrados c&#237;clicos y conseguir un buen pron&#243;stico de talla final&#46; A d&#237;a de hoy&#44; desafortunadamente&#44; no existe ning&#250;n tratamiento que haya demostrado cumplir dichos objetivos en este tipo de pacientes&#44; debido a varias razones&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> inexistencia de ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> estudios piloto&#44; sin grupo control&#44; con un n&#250;mero muy reducido de pacientes&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> ausencia de datos de talla adulta&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> en muchas ocasiones&#44; es necesario asociar an&#225;logos de GnRH al presentar secundariamente una activaci&#243;n central de la pubertad &#40;PP mixta&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4&#44;10&#44;25</span></a>&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el tratamiento de esta entidad&#44; cl&#225;sicamente&#44; se han utilizado dos grupos terap&#233;uticos&#58; inhibidores de la aromatasa e inhibidores del receptor de estr&#243;genos &#40;v&#233;ase la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; As&#237;&#44; a mediados de los a&#241;os ochenta&#44; aparecieron datos prometedores en 5 ni&#241;as tratadas con un inhibidor de aromatasa de primera generaci&#243;n&#44; la testolactona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#59; sin embargo&#44; el seguimiento a largo plazo de este mismo grupo de pacientes mostr&#243; que los sangrados vaginales no se deten&#237;an y persist&#237;a la recurrencia de quistes ov&#225;ricos&#44; con el riesgo de torsi&#243;n que esto supone&#46; Adem&#225;s&#44; el cumplimiento terap&#233;utico no era el adecuado debido a la ingente cantidad de pastillas diarias que deb&#237;an tomar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Con posterioridad&#44; se dise&#241;&#243; un nuevo estudio piloto en 16 pacientes con fadrozol &#40;inhibidor de segunda generaci&#243;n&#41; obteniendo&#44; de igual forma que con testolactona&#44; unos resultados desalentadores junto a un efecto inhibidor dependiente de la dosis de la s&#237;ntesis de cortisol y aldosterona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s recientemente&#44; aparecieron los inhibidores de tercera generaci&#243;n&#58; letrozol y anastrozol&#46; En un estudio de 9 pacientes con SMA tratadas con letrozol durante 12 a 36 meses se mostr&#243; una desaceleraci&#243;n de la velocidad de crecimiento&#44; una disminuci&#243;n de la edad &#243;sea&#44; as&#237; como una reducci&#243;n en el n&#250;mero de sangrados vaginales&#46; No obstante&#44; durante el estudio se objetiv&#243; un aumento del tama&#241;o ov&#225;rico&#44; as&#237; como un incremento de la formaci&#243;n de quistes ov&#225;ricos&#44; con un caso descrito de rotura de un quiste tras 2 a&#241;os de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Teniendo en cuenta estas &#250;ltimas observaciones&#44; habr&#225; que esperar nuevos datos en mayor n&#250;mero de pacientes con un periodo de estudio m&#225;s prolongado&#46; Respecto al anastrozol&#44; recientemente se ha constatado su ineficacia en el tratamiento de la PPP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El otro f&#225;rmaco utilizado en el tratamiento m&#233;dico de estas pacientes ha sido el tamoxifeno&#44; un inhibidor del receptor de estr&#243;genos&#46; Los datos preliminares&#44; tras un a&#241;o de tratamiento&#44; de un estudio piloto con tamoxifeno publicado en 2003<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> parec&#237;an alentadores&#44; a pesar de haber objetivado aumento de tama&#241;o uterino y ov&#225;rico durante el per&#237;odo de estudio&#46; Sin embargo&#44; llama la atenci&#243;n que desde el a&#241;o 2003 no se hayan comunicado nuevos datos&#46;</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; no existe un consenso firme en cuanto a la actitud terap&#233;utica ante la presencia de quistes ov&#225;ricos en estas pacientes&#46; En este sentido&#44; parece que la tendencia actual ante la presencia de un quiste en una ni&#241;a o adolescente es considerar la realizaci&#243;n de punci&#243;n-aspiraci&#243;n del mismo&#44; mediante laparoscopia&#44; cuando supere un volumen de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml &#40;3&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm de di&#225;metro&#41; y&#44; muy especialmente&#44; cuando supere 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml &#40;5&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm de di&#225;metro&#41; dado el enorme riesgo de torsi&#243;n ov&#225;rica existente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Estas consideraciones podr&#237;an ser perfectamente aplicables a ni&#241;as afectas de SMA&#44; donde el riesgo de torsi&#243;n es todav&#237;a mayor&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Testotoxicosis</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los objetivos del tratamiento son similares a los del grupo anterior y&#44; al igual que en el SMA&#44; carecemos de ensayos cl&#237;nicos aleatorizados que hayan evaluado la eficacia real de las distintas opciones terap&#233;uticas utilizadas&#46; Adem&#225;s&#44; disponemos de pocos datos a talla adulta y&#44; en muchas ocasiones&#44; ha sido necesaria la asociaci&#243;n de an&#225;logos de GnRH &#40;v&#233;ase la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta situaci&#243;n&#44; debemos actuar sobre el exceso de andr&#243;genos existente&#44; inhibiendo su s&#237;ntesis o bloqueando su acci&#243;n&#46; De esta forma&#44; tradicionalmente se han planteado dos formas de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> inhibir la s&#237;ntesis de testosterona mediante la utilizaci&#243;n de ketoconazol&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> bloquear el receptor de andr&#243;genos e inhibir la s&#237;ntesis de estr&#243;genos&#44; que son los esteroides sexuales que act&#250;an directamente sobre las ep&#237;fisis y producen un cierre prematuro de estas&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; disponemos de datos de talla adulta en 5 pacientes tratados con ketoconazol&#46; En este grupo de ni&#241;os afectados de testotoxicosis&#44; la talla final media fue de 173<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm &#40;talla diana&#58; 175<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#41;&#44; el tratamiento fue bien tolerado y ninguno de los ni&#241;os incluidos present&#243; una activaci&#243;n central precoz de la pubertad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Por el contrario&#44; no disponemos de datos de talla adulta del tratamiento que combina testolactona y espironolactona&#46; &#218;nicamente aparecieron datos preliminares a los 6 a&#241;os de seguimiento&#44; objetivando desaceleraci&#243;n de la velocidad de crecimiento y del adelanto puberal&#59; sin embargo&#44; todos los pacientes desarrollaron PPC y precisaron la asociaci&#243;n de an&#225;logos de GnRH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Por otra parte&#44; este r&#233;gimen de tratamiento presenta el inconveniente de que su monitorizaci&#243;n se realiza mediante par&#225;metros cl&#237;nicos &#40;velocidad de crecimiento&#44; maduraci&#243;n &#243;sea y estadio puberal&#41;&#44; ya que no hay cambios en los niveles de testosterona&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha utilizado un progest&#225;geno bloqueador del receptor de andr&#243;genos &#40;ciproterona&#41; como &#250;nica terapia de testotoxicosis&#44; siendo bien tolerado&#44; aunque con modestos resultados en cuanto a talla final y con activaci&#243;n central de la pubertad de forma precoz en un 40&#37; de los pacientes&#46; En este mismo trabajo&#44; aparecen datos de talla adulta en ni&#241;os tratados con ketoconazol siendo la eficacia similar a la ciproterona y con el mismo porcentaje de casos de PPC secundaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Esta modesta eficacia de testolactona puede ser debida a que la dosis utilizada ha sido notablemente inferior a la empleada en estudios previos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con posterioridad&#44; han ido surgiendo distintas modalidades terap&#233;uticas que han asociado un inhibidor de aromatasa de tercera generaci&#243;n con bloqueadores del receptor de andr&#243;genos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35-37</span></a>&#46; Estos trabajos tienen en com&#250;n el escaso n&#250;mero de pacientes y la ausencia de datos a talla adulta&#46; En la misma l&#237;nea&#44; el estudio piloto en fase II <span class="elsevierStyleItalic">BATT</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> incluye a 14 pacientes a los que se les pauta tratamiento con un antiandr&#243;geno no esteroideo muy potente &#40;bicalutamida&#41; a dosis progresivas&#44; junto con un inhibidor de aromatasa de tercera generaci&#243;n &#40;anastrozol&#41;&#46; Los resultados preliminares de este estudio&#44; tras un a&#241;o de tratamiento&#44; son muy modestos y no exentos de efectos secundarios &#40;v&#233;ase la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; es preciso rese&#241;ar que tanto en el SMA como en la testotoxicosis deberemos tener en cuenta no s&#243;lo la eficacia y los posibles efectos secundarios de la terapia a instaurar&#44; sino tambi&#233;n la manera de dosificar los f&#225;rmacos &#40;los comprimidos son dif&#237;ciles de ingerir&#44; m&#225;s a&#250;n&#44; si es cada 6 horas&#41; y el coste de los mismos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; un paciente afecto de testotoxicosis&#44; de unos 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg de peso&#44; que reciba terapia con bicalutamida y anastrozol y que&#44; a su vez&#44; necesite terapia con an&#225;logos de GnRH &#40;fen&#243;meno de escape frecuente con esta terapia&#41;&#44; estar&#225; gastando aproximadamente 540 euros mensuales&#46;</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">&#193;reas de controversia y perspectivas futuras</span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diagn&#243;stico del s&#237;ndrome de McCune-Albright</span><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ser&#225; preciso continuar investigando aquellos pacientes con fenotipo no cl&#225;sico &#40;falta de todos los criterios&#41;&#44; en especial&#44; aquellos sujetos con telarquia prematura exagerada y test de LHRH prepuberal&#46; Para ello&#44; ser&#225; primordial el avance en los conocimientos moleculares asociados a este trastorno y&#44; muy en particular&#44; en la b&#250;squeda de m&#233;todos diagn&#243;sticos que puedan evitar la necesidad de estudios en tejidos como hueso y&#47;o ovario&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento del s&#237;ndrome McCune-Albright</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay evidencia cient&#237;fica suficiente para recomendar ninguna terapia en este s&#237;ndrome &#40;grado de recomendaci&#243;n y nivel de evidencia cient&#237;fica AI&#41;&#46; Es preciso continuar con los estudios iniciados y conocer datos a talla adulta&#44; evaluando los posibles efectos secundarios del tratamiento instaurado a m&#225;s largo plazo&#46; A la espera de conocer los resultados de estas investigaciones&#44; ser&#225; preciso individualizar cada paciente y pautar el tratamiento del que se disponga de m&#225;s experiencia&#44; teniendo en cuenta su tolerancia&#44; as&#237; como su coste &#40;grado de recomendaci&#243;n y nivel de evidencia cient&#237;fica CIII&#41;&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento de testotoxicosis</span><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay evidencia cient&#237;fica suficiente para recomendar terapia con ketoconazol en este s&#237;ndrome &#40;grado de recomendaci&#243;n y nivel de evidencia cient&#237;fica AI&#41;&#46; No obstante&#44; a nuestro entender&#44; presenta una serie de ventajas sobre el resto de f&#225;rmacos utilizados hasta el momento&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> datos a talla adulta&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> bien tolerado&#44; ocasionalmente produce hipertransaminasemia transitoria a las dosis utilizadas&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> es muy infrecuente la aparici&#243;n de PPC durante esta terapia&#59; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> control de la eficacia del tratamiento no s&#243;lo mediante el seguimiento de la velocidad de crecimiento y la regresi&#243;n de caracteres sexuales&#44; sino tambi&#233;n con los niveles circulantes de testosterona&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">e&#41;</span> bajo coste &#40;grado de recomendaci&#243;n y nivel de evidencia cient&#237;fica CIII&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tumores productores de &#946;-HCG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Esteroides sexuales ex&#243;genos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ndrome de McCune-Albright &#40;muy raro en ni&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Adquirida</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Quiste ov&#225;rico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tumor ov&#225;rico&#47;suprarrenal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Ni&#241;o&#47;ni&#241;a</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Hipotiroidismo primario &#40;excepcional&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">A&#241;o publicaci&#243;n &#40;referencia bibliogr&#225;fica&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Dise&#241;o&#47;tama&#241;o muestral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Duraci&#243;n estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Eficacia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Efectos secundarios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Testolactona &#40;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1993<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio piloto12 ni&#241;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DudosaFrecuente activaci&#243;n central de la pubertadIncumplimiento terap&#233;utico frecuente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dolor abdominalCefaleaDiarrea Hipertransaminasemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fadrozol &#40;240-480<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2003<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio piloto16 ni&#241;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2-3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IneficazFrecuente activaci&#243;n central de la pubertad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dolor abdominalInhibici&#243;n de la s&#237;ntesis de cortisol y aldosterona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tamoxifeno &#40;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2003<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio piloto28 ni&#241;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n significativa de sangrado vaginal Desaceleraci&#243;n de la velocidad de crecimiento y de la maduraci&#243;n &#243;sea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aumento de tama&#241;o uterino y ov&#225;rico durante el tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Letrozol &#40;1&#44;5-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2007<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio piloto9 ni&#241;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1-3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n significativa de sangrado vaginal Desaceleraci&#243;n de la velocidad de crecimiento y de la maduraci&#243;n &#243;sea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aumento de tama&#241;o ov&#225;ricoIncremento de quistes ov&#225;ricosUna ni&#241;a present&#243; rotura de quiste ov&#225;rico tras 2 a&#241;os de tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anastrozol &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio piloto28 ni&#241;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ineficaz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bien tolerado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">A&#241;o publicaci&#243;n &#40;referencia bibliogr&#225;fica&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Dise&#241;o&#47;tama&#241;o muestral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Duraci&#243;n estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Eficacia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Efectos secundarios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Espironolactona &#40;5&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&#43; testolactona &#40;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1999<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Estudio descriptivo10 ni&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No hay datos sobre talla adultaDesaceleraci&#243;n de la velocidad de crecimientoEstabilizaci&#243;n de la edad &#243;seaEl 100&#37; presenta activaci&#243;n central de la pubertad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Testolactona&#58; dolor abdominal&#44; cefalea&#44; diarrea&#44; hipertransaminemiaEspironolactona&#58; cefalea&#44; hipercaliemia&#44; molestias intestinales&#44; cefalea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ketoconazol &#40;15-20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio descriptivo5 ni&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5-9 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Talla adulta acorde con talla gen&#233;ticaNing&#250;n caso de activaci&#243;n central de la pubertad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hipertransaminasemia transitoria en un paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ketoconazol &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio descriptivo5 ni&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 a 8 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eficacia modesta&#58; menos de un 50&#37; alcanza talla adulta acorde con talla gen&#233;tica&#46;El 40&#37; presenta activaci&#243;n central de la pubertad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No descritos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ciproterona &#40;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio descriptivo5 ni&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 a 8 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eficacia modesta&#58; menos de un 50&#37; alcanza talla adulta acorde con talla gen&#233;ticaEl 40&#37; presenta activaci&#243;n central de la pubertad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No descritos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bicalutamida &#40;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&#43; anastrozol &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio descriptivo2 casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Paciente 1&#58; 44 mesesPaciente 2&#58; 17 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No hay datos de talla adultaReducci&#243;n significativa de VC y madurez &#243;seaNecesidad de an&#225;logos de GnRH en 1 de los casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No descritos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anastrozol &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&#43; ciproterona &#40;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio descriptivo2 ni&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No hay datos de talla adultaReducci&#243;n significativa de VC y de madurez &#243;sea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No descritos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bicalutamida &#40;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&#43; letrozol &#40;2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; o anastrozol &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio descriptivo2 casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No hay datos de talla adultaReducci&#243;n significativa de VC y madurez &#243;seaNecesidad de an&#225;logos de GnRH en los 2 casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No descritos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bicalutamida &#40;12&#44;5&#44; 25&#44; 50 o 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&#43; anastrozol &#40;0&#44;5 o 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio piloto en fase II en 14 pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluaci&#243;n del primer a&#241;o de terapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n muy modesta de VCReducci&#243;n moderada de la maduraci&#243;n &#243;seaEl 43&#37; precisa asociar an&#225;logos de GnRH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ginecomastia en 6 pacientes&#46;Dolor de mamas en 2 pacientes&#46;Elevaci&#243;n transitoria de transaminasas en un paciente&#46;Dolor muscular en un paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo de acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis habituales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Intervalo de dosis &#40;h&#41;&#47;presentaci&#243;n &#40;mg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Coste mensual aproximado &#40;euros&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ketoconazol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inhibidor enzima p450&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">15-20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&#47;200&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">84&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Espironolactona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Antiandr&#243;geno d&#233;bil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2-5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&#47;100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">51&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ciproterona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Progest&#225;geno con acci&#243;n antiandrog&#233;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&#47;50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bicalutamida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Potente antiandr&#243;geno no esteroideo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&#47;50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Testolactona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibidor de aromatasa de primera generaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20-40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&#47;50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1528&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anastrozol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibidor de aromatasa de tercera generaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&#47;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">282&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Letrozol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inhibidor de aromatasa de tercera generaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">24&#47;2&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">293&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tamoxifeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bloqueante del receptor de estr&#243;genos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Triptorelina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">An&#225;logo de GnRH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">80-120 &#40;g&#47;kg&#47;mes&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mensual&#47;presentaci&#243;n&#58; 3&#44;75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">162&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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