Carta al Editor
Consejo genético en la hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa
Prenatal counselling of 21-hydroxylase deficiency
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El análisis molecular del gen <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span> (OMIM +201910) permite confirmar el diagnóstico, identificar portadores y realizar diagnóstico prenatal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Ante un caso índice resulta fundamental proporcionar un consejo genético correcto y adecuado a cada familia.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos el caso clínico de una niña de 6 días de vida, asintomática, referida por ser hija de varón diagnosticado de 21OHD. La niña era producto de una gestación planificada. El padre había sido diagnosticado de 21OHD a los 4 años tras presentar pubarquia y aceleración de la velocidad de crecimiento y en la actualidad seguía tratamiento con dexametasona y fludrocortisona. No se le había realizado estudio genético. La madre aportaba una determinación de 17-hidroxiprogesterona (17OHP) tras estímulo con corticotropina (ACTH) normal, realizada previamente al embarazo. El embarazo y el parto fueron normales, con una somatometría normal al nacimiento. La exploración física fue normal. La determinación de 17OHP en la muestra de sangre capilar procedente del cribado neonatal fue 12 nmol/l (normal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30 nmol/l), pero dados los antecedentes familiares, se realizó una determinación de 17OHP sérica que se encontró levemente por encima del límite normal y estudio genético mediante el análisis directo del gen <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span> a través del estudio de deleciones y conversiones por técnica de Southern y el cribado de las mutaciones puntuales recurrentes mediante PCR e hibridación específica de alelo. Dicho estudio mostró las mutaciones graves c.293-13A/C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G (655G) y p.Gln319Stop (Gln318Stop). Sin embargo, al realizar el estudio de la dosis génica según la técnica previamente descrita por Ezquieta et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> se detectó que la paciente presentaba una duplicación del gen funcional <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span>. La segregación de alelos permitió documentar que el padre era heterocigoto compuesto para las mutaciones graves c.293-13A/C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G y p.Ile173Asn (Ile172Asn) y que la madre presentaba la mutación p.Gln319Stop en heterocigosis. El estudio del ADN de la madre permitió establecer que el alelo materno era el portador de duplicación del gen (p.Gln319Stop Dup) y, por tanto, se trataba de una variante normal no portadora de deficiencia. La niña fue diagnosticada como portadora de la mutación severa c.293-13A/C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se deduce de lo expuesto, todo caso índice de una enfermedad monogénica debe recibir un consejo genético adecuado. El estudio ha de extenderse a su familia y, en el caso de desear descendencia, a la pareja. La alta tasa de portadores para 21OHD en la población general (1:60 para mutaciones graves) hace que un paciente con una forma clásica tenga una probabilidad de tener un descendiente con una forma grave de 1:120 si el genotipo de la pareja es desconocido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La prueba diagnóstica más adecuada para la identificación de portadores es el análisis genético<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,3</span></a>, ya que los portadores pueden presentar valores de 17OHP tras estímulo con ACTH normales y por la imposibilidad para discernir si se trata de un portador de un alelo grave o leve a través de los niveles de 17OHP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro caso demuestra además la necesidad de realizar el estudio genético para la 21OHD con las técnicas más avanzadas para no facilitar consejos genéticos inadecuados. La existencia de un seudogén con un 98% de homología y su localización en una región muy pleomórfica predisponen a la aparición de recombinaciones asimétricas durante la meiosis, resultando en deleciones, duplicaciones y transferencia de mutaciones desde el seudogén<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Deben tenerse en consideración las variantes que, en estudios incompletos, pueden mostrarse como aparentes alelos graves o leves, especialmente si no son infrecuentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,6</span></a>, como cuando se produce la mutación en un gen <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span> duplicado, lo que ocurrió en nuestra paciente.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de duplicaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span> en la población general oscila entre el 1,6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y el 7%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y tiene especial relevancia en el caso de la mutación p.Gln319Stop (se ha descrito que el 84% de los individuos con la mutación p.Gln319Stop presentan duplicación del gen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>). En nuestro caso se empleó el método basado en PCR semi-cuantitativa, que permite la distinción entre ambas variantes alélicas (la mutación severa p.Gln319Stop y la variante con la duplicación), realizando una estimación semicuantitativa del número de copias del gen (método propuesto por Ezquieta et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>).</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal conclusión a extraer del caso presentado es que el momento óptimo para la determinación del riesgo genético, clarificación del estado de portador y la discusión de la disponibilidad de diagnóstico y tratamiento prenatal es antes de la concepción, basado en el diagnóstico molecular de la 21OHD en un laboratorio de referencia. En nuestro caso, si la madre, en lugar de presentar una mutación asociada a una duplicación del gen, hubiera presentado únicamente la mutación, nuestra paciente hubiera presentado una forma clásica de 21-OHD, lo que implicaría una virilización de los genitales externos y la posible aparición de un síndrome pierde sal grave en el período neonatal. En ese caso nuestra paciente no habría podido beneficiarse del tratamiento prenatal con dexametasona, tratamiento experimental para evitar la virilización de los genitales, pero que debe iniciarse en el momento que se confirma la gestación (antes de la octava semana) para que sea eficaz y, por tanto, debe de plantearse en la consulta preconcepcional.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1111 "Ancho" => 1583 "Tamanyo" => 86896 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Árbol genealógico que muestra la segregación de los alelos.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:9 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "P.W. 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| 2024 Septiembre | 320 | 41 | 361 |
| 2024 Agosto | 285 | 72 | 357 |
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| 2024 Junio | 392 | 36 | 428 |
| 2024 Mayo | 431 | 68 | 499 |
| 2024 Abril | 372 | 66 | 438 |
| 2024 Marzo | 317 | 48 | 365 |
| 2024 Febrero | 367 | 47 | 414 |
| 2024 Enero | 372 | 41 | 413 |
| 2023 Diciembre | 338 | 49 | 387 |
| 2023 Noviembre | 361 | 57 | 418 |
| 2023 Octubre | 365 | 66 | 431 |
| 2023 Septiembre | 303 | 41 | 344 |
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| 2023 Abril | 294 | 35 | 329 |
| 2023 Marzo | 271 | 27 | 298 |
| 2023 Febrero | 243 | 35 | 278 |
| 2023 Enero | 236 | 38 | 274 |
| 2022 Diciembre | 181 | 39 | 220 |
| 2022 Noviembre | 260 | 30 | 290 |
| 2022 Octubre | 314 | 71 | 385 |
| 2022 Septiembre | 204 | 49 | 253 |
| 2022 Agosto | 219 | 63 | 282 |
| 2022 Julio | 168 | 40 | 208 |
| 2022 Junio | 176 | 49 | 225 |
| 2022 Mayo | 199 | 57 | 256 |
| 2022 Abril | 201 | 51 | 252 |
| 2022 Marzo | 218 | 83 | 301 |
| 2022 Febrero | 164 | 34 | 198 |
| 2022 Enero | 213 | 63 | 276 |
| 2021 Diciembre | 210 | 58 | 268 |
| 2021 Noviembre | 187 | 66 | 253 |
| 2021 Octubre | 230 | 72 | 302 |
| 2021 Septiembre | 192 | 50 | 242 |
| 2021 Agosto | 170 | 51 | 221 |
| 2021 Julio | 219 | 60 | 279 |
| 2021 Junio | 175 | 54 | 229 |
| 2021 Mayo | 212 | 51 | 263 |
| 2021 Abril | 433 | 155 | 588 |
| 2021 Marzo | 277 | 42 | 319 |
| 2021 Febrero | 279 | 34 | 313 |
| 2021 Enero | 187 | 47 | 234 |
| 2020 Diciembre | 211 | 36 | 247 |
| 2020 Noviembre | 232 | 21 | 253 |
| 2020 Octubre | 268 | 31 | 299 |
| 2020 Septiembre | 249 | 22 | 271 |
| 2020 Agosto | 220 | 15 | 235 |
| 2020 Julio | 241 | 19 | 260 |
| 2020 Junio | 216 | 20 | 236 |
| 2020 Mayo | 272 | 27 | 299 |
| 2020 Abril | 228 | 40 | 268 |
| 2020 Marzo | 192 | 20 | 212 |
| 2020 Febrero | 179 | 24 | 203 |
| 2020 Enero | 179 | 20 | 199 |
| 2019 Diciembre | 180 | 23 | 203 |
| 2019 Noviembre | 237 | 28 | 265 |
| 2019 Octubre | 252 | 25 | 277 |
| 2019 Septiembre | 241 | 25 | 266 |
| 2019 Agosto | 178 | 42 | 220 |
| 2019 Julio | 166 | 22 | 188 |
| 2019 Junio | 214 | 33 | 247 |
| 2019 Mayo | 357 | 34 | 391 |
| 2019 Abril | 344 | 64 | 408 |
| 2019 Marzo | 197 | 45 | 242 |
| 2019 Febrero | 190 | 28 | 218 |
| 2019 Enero | 160 | 32 | 192 |
| 2018 Diciembre | 158 | 39 | 197 |
| 2018 Noviembre | 247 | 37 | 284 |
| 2018 Octubre | 256 | 19 | 275 |
| 2018 Septiembre | 108 | 14 | 122 |
| 2018 Agosto | 2 | 0 | 2 |
| 2018 Julio | 10 | 0 | 10 |
| 2018 Junio | 4 | 0 | 4 |
| 2018 Mayo | 34 | 0 | 34 |
| 2018 Abril | 146 | 0 | 146 |
| 2018 Marzo | 163 | 0 | 163 |
| 2018 Febrero | 121 | 1 | 122 |
| 2018 Enero | 100 | 2 | 102 |
| 2017 Diciembre | 86 | 1 | 87 |
| 2017 Noviembre | 95 | 0 | 95 |
| 2017 Octubre | 118 | 0 | 118 |
| 2017 Septiembre | 91 | 0 | 91 |
| 2017 Agosto | 78 | 0 | 78 |
| 2017 Julio | 88 | 1 | 89 |
| 2017 Junio | 84 | 8 | 92 |
| 2017 Mayo | 128 | 7 | 135 |
| 2017 Abril | 167 | 12 | 179 |
| 2017 Marzo | 264 | 6 | 270 |
| 2017 Febrero | 383 | 13 | 396 |
| 2017 Enero | 156 | 2 | 158 |
| 2016 Diciembre | 245 | 19 | 264 |
| 2016 Noviembre | 187 | 16 | 203 |
| 2016 Octubre | 237 | 18 | 255 |
| 2016 Septiembre | 288 | 14 | 302 |
| 2016 Agosto | 207 | 11 | 218 |
| 2016 Julio | 80 | 7 | 87 |
| 2016 Junio | 0 | 14 | 14 |
| 2016 Mayo | 0 | 16 | 16 |
| 2016 Abril | 0 | 7 | 7 |
| 2016 Enero | 0 | 21 | 21 |
| 2015 Diciembre | 2 | 26 | 28 |
| 2015 Noviembre | 0 | 19 | 19 |
| 2015 Octubre | 0 | 24 | 24 |
| 2015 Septiembre | 0 | 23 | 23 |
| 2015 Agosto | 0 | 30 | 30 |
| 2015 Julio | 9 | 18 | 27 |
| 2015 Junio | 10 | 0 | 10 |
| 2015 Mayo | 14 | 17 | 31 |
| 2015 Abril | 8 | 4 | 12 |
| 2015 Marzo | 12 | 7 | 19 |
| 2015 Febrero | 6 | 8 | 14 |
| 2015 Enero | 27 | 1 | 28 |
| 2014 Diciembre | 22 | 5 | 27 |
| 2014 Noviembre | 19 | 2 | 21 |
| 2014 Octubre | 22 | 5 | 27 |
| 2014 Septiembre | 19 | 5 | 24 |
| 2014 Agosto | 32 | 3 | 35 |
| 2014 Julio | 37 | 3 | 40 |
| 2014 Junio | 70 | 4 | 74 |
| 2014 Mayo | 120 | 6 | 126 |
| 2014 Abril | 87 | 3 | 90 |
| 2014 Marzo | 120 | 21 | 141 |
| 2014 Febrero | 93 | 3 | 96 |
| 2014 Enero | 107 | 5 | 112 |
| 2013 Diciembre | 90 | 7 | 97 |
| 2013 Noviembre | 93 | 5 | 98 |
| 2013 Octubre | 98 | 12 | 110 |
| 2013 Septiembre | 91 | 10 | 101 |
| 2013 Agosto | 101 | 19 | 120 |
| 2013 Julio | 87 | 6 | 93 |
| 2013 Junio | 9 | 0 | 9 |
| 2013 Mayo | 27 | 0 | 27 |
| 2013 Abril | 20 | 0 | 20 |
| 2013 Marzo | 7 | 0 | 7 |
| 2013 Febrero | 3 | 0 | 3 |
| 2013 Enero | 5 | 0 | 5 |
| 2012 Diciembre | 2 | 0 | 2 |
| 2012 Noviembre | 3 | 0 | 3 |
| 2012 Octubre | 4 | 0 | 4 |
| 2012 Agosto | 2 | 1 | 3 |
| 2012 Enero | 1701 | 0 | 1701 |
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